妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥應(yīng)用L-T 4治療探討

邱惠明 劉曉玲 劉 玲 陳映婷

廣東省珠海市婦幼保健院成人內(nèi)科，廣東珠海 519000

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）是指血清促甲狀腺激素（TSH）增高，游離甲狀腺素（FT4）在正常水平[1]。文獻(xiàn)報(bào)道妊娠婦女SCH患病率為4%～10%[2]，且有增加的趨勢(shì)，現(xiàn)已成為妊娠婦女的常見(jiàn)合并癥。本次研究探討妊娠期SCH應(yīng)用L-T4的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2014年6月本院收治的150例妊娠合并SCH孕婦為研究對(duì)象，根據(jù)甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）檢查及是否給予L-T4治療分為A、B、C三組，A組50例為SCH/TPOAb陽(yáng)性給予L-T4治療，B組50例為SCH/TPOAb陰性，給予L-T4治療，C組為SCH/TPOAb陰性，未給予L-T4治療，選取同期正常妊娠孕婦50例作為D組。A組患者年齡20～35 歲，平均（27.5±2.2）歲，孕周 8～12 周，平均（10.2±0.5）周；B 組患者年齡 20～34 歲，平均（27.4±2.1）歲，孕周 8～12 周，平均（10.3±0.6）周；C 組患者年齡 21～35 歲，平均（27.4±2.2）歲，孕周 8～12 周，平均（10.4±0.6）周；D 組年齡 20～36 歲，平均（27.7±2.6）歲，孕周8～12 周，平均（10.7±0.8）周。 四組的年齡、孕周等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)，并自愿參加本次研究。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①年齡＜18周歲或＞40周歲、體重指數(shù)（BMI）＞30、無(wú)功能性甲狀腺殘留組織的婦女（131I治療后，甲狀腺全切除術(shù)后，先天性甲狀腺闕如等）、精神病史及人格障礙、不良社會(huì)因素影響、慢性肝腎疾病、2型糖尿病、原發(fā)性高血壓病、腦部疾病、雙胎以上妊娠等；②正常孕婦組每4周定期產(chǎn)前檢查并監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，甲狀腺功能異?；騎POAb（+），剔除。

1.3 方法

1.3.1 檢測(cè)方法 采用電化學(xué)免疫分析測(cè)定法（COBAS E601全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀）檢測(cè)甲狀腺功能和 TPOAb，測(cè)定血清 TSH、FT3、FT4、TPOAb。 150 例患者均符合 SCH標(biāo)準(zhǔn)：TSH水平增高，F(xiàn)T3、FT4正常。TSH參照美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)推薦妊娠期TSH參考范圍（標(biāo)準(zhǔn) 2）：妊娠早期（1～3 月）：0.1～2.5 mIU/L；妊娠中期（4～6 月）：0.2～3.0 mIU/L；妊娠晚期（7～9 月）：0.3～3.0 mIU/L。甲狀腺激素的正常范圍參照為FT3：3.5～6.59 pmol/L；FT4：11.5～22.7 pmol/L。 TPOAb≥34 IU/ml為陽(yáng)性[3]。

1.3.2 治療方法 A組、B組：按照發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常時(shí)的TSH值估算，若血清TSH值＞妊娠特異參考值上限且≤8.0 mIU/L，L-T4的起始劑量為 50μg/d；若8.0 mIU/L＜血清 TSH 值≤10.0 mIU/L，L-T4的起始劑量為 75μg/d，若血清 TSH 值＞10 mIU/L，L-T4的起始劑量為100μg/d[15]，每4周復(fù)查甲狀腺功能和TPOAb，治療目標(biāo) TSH：孕早期 0.1～2.5 mIU/L，孕中期 0.2～3.0 mIU/L，孕晚期0.3～3.0 mIU/L。C組孕婦經(jīng)知情同意，未給予L-T4治療。D組為正常對(duì)照組，不需L-T4治療。

1.4 觀察指標(biāo)

①統(tǒng)計(jì)四組研究孕婦早產(chǎn)、流產(chǎn)、羊水過(guò)少、產(chǎn)后出血、合并妊娠疾病等妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況；②采用貝利嬰幼兒發(fā)育量表（BSID）評(píng)定四組新生兒智能情況，包括智能發(fā)育指數(shù)（MDI）和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI），MDI包括語(yǔ)言、適應(yīng)和探索活動(dòng)等 163條；PDI包括運(yùn)動(dòng)量表（爬、坐、胎頭、站、走等）及精細(xì)運(yùn)動(dòng)（對(duì)指、抓捏等），2個(gè)量表平均數(shù)為100，標(biāo)準(zhǔn)差為16，根據(jù)得分規(guī)定，非常優(yōu)秀：≥130分；優(yōu)秀：120～129分；中上：110～119 分；中等：90～109 分；中下：80～89 分；臨界狀態(tài)：70～79 分；發(fā)育遲滯：≤69 分[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠并發(fā)癥發(fā)生率的比較

C組妊娠并發(fā)癥發(fā)生率為16.00%，明顯高于A、B、D 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 1）。

2.2 新生兒MDI和PDI評(píng)分的比較

C組新生兒MDI和PDI評(píng)分均低于A、B、D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 2）。

表2 新生兒MDI和PDI評(píng)分的比較（分，

表2 新生兒MDI和PDI評(píng)分的比較（分，

與 A、B、D 組同指標(biāo)相比，*P＜0.05

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3 討論

研究報(bào)道，SCH臨床癥狀可表現(xiàn)為頭暈、頭痛、失眠、情緒波動(dòng)、惡心、疲勞、便秘、下肢水腫和體重增加等，與妊娠反應(yīng)較為相似，易被臨床誤診[5-6]。隨著臨床診斷水平的提高，國(guó)家對(duì)優(yōu)生優(yōu)育問(wèn)題及產(chǎn)前檢查的重視，孕婦存在甲狀腺功能減退癥的概率降低，而妊娠期SCH，缺少明顯的臨床癥狀和體征，常被忽視[7-8]。因此，甲狀腺功能的實(shí)驗(yàn)室檢查是發(fā)現(xiàn)SCH的唯一途徑[9]。2007年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)在“妊娠和產(chǎn)后期甲狀腺疾病的診治指南”中指出，應(yīng)對(duì)甲減高危人群進(jìn)行篩查，一旦確診為妊娠期甲狀腺功能減退或妊娠合并SCH，應(yīng)立即啟動(dòng)L-T4干預(yù)治療[10]。目前，隨著食鹽加碘的普及，碘攝入不足性甲狀腺功能減退癥等疾病逐漸減少，自身免疫紊亂成為甲狀腺功能減退的首要病因。部分孕婦在妊娠前可能已存在未發(fā)覺(jué)的自身免疫性甲狀腺功能減退，部分可能是妊娠誘發(fā)[11-12]，人們對(duì)甲狀腺抗體（TPOAb、甲狀腺球蛋白抗體TGAb、甲狀腺微粒體抗體TMAb等）的檢查和甲狀腺炎（慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎和亞急性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎等）的認(rèn)識(shí)逐漸深入，在妊娠期間合理開(kāi)展甲狀腺功能檢查和治療，對(duì)產(chǎn)后甲狀腺炎和自身免疫性甲狀腺炎的診斷有一定提示作用。

胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)在妊娠的第9～12周已基本形成，大腦外側(cè)溝可見(jiàn)，胎兒出現(xiàn)吮吸反射，說(shuō)明神經(jīng)系統(tǒng)已能對(duì)胎體內(nèi)外的刺激發(fā)生反應(yīng)。妊娠10～13周在胎兒的甲狀腺內(nèi)可見(jiàn)到膠體和濾泡，胎兒的甲狀腺開(kāi)始有濃集碘的功能[13]，故妊娠第一階段（孕14周前），胎兒完全依賴母體的甲狀腺素，胎兒的多數(shù)器官（如腦）發(fā)育過(guò)程高度依賴甲狀腺素，因此，懷孕初期要確保母體的甲狀腺功能完全正常。在妊娠各個(gè)階段都存在影響甲狀腺激素水平因素，如孕激素和雌激素增加可導(dǎo)致血清中碘濃度降低，母體對(duì)含碘食物攝入量的減少，血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）增加，血清絨毛膜促性腺激素（HCG）增加，胎盤(pán)Ⅱ、Ⅲ型脫碘酶活性增加等[14]。

L-T4為美國(guó)FDA分類(lèi)A級(jí)藥物，是安全的藥物，孕婦使用藥物劑量應(yīng)根據(jù)具體情況選擇。2012年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南推薦，TSH>10.0 mIU/L的孕婦，不管FT4或甲狀腺相關(guān)抗體（如TPOAb等）水平如何，應(yīng)該用L-T4治療[15]。本次研究將妊娠期SCH且TPOAb陰性作為對(duì)照組，與妊娠期SCH且TPOAb陽(yáng)性及正常孕婦進(jìn)行比較，得出給予L-T4治療妊娠期SCH且TPOAb陽(yáng)性或陰性者，較SCH且TPOAb陰性者未采用藥物治療可明顯降低妊娠并發(fā)癥發(fā)生率，說(shuō)明妊娠SCH不論TPOAb為陽(yáng)性還是陰性均應(yīng)采用L-T4治療。國(guó)外學(xué)者Abalovich等[13]回顧性分析了62例合并SCH的孕婦，發(fā)現(xiàn)治療不足的SHC孕婦中71.4%發(fā)生流產(chǎn)、7.2%發(fā)生早產(chǎn)；L-T4治療足夠組中，90.5%的SCH孕婦足月產(chǎn)，均無(wú)流產(chǎn)出現(xiàn)，提示SCH對(duì)妊娠有重要的影響，其根本解決的方法在于能否得到及時(shí)、足夠的治療[16-17]。本次研究得出妊娠期SCH且TPOAb陰性孕婦未采用L-T4治療所產(chǎn)新生兒MDI和PDI評(píng)分均低于其余組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。證實(shí)妊娠期SCH且TPOAb陰性同樣可對(duì)新生兒智能造成影響。繼往國(guó)內(nèi)學(xué)者研究顯示妊娠早期經(jīng)L-T4干預(yù)的SCH孕婦的后代的智力評(píng)分和運(yùn)動(dòng)評(píng)分均略高于正常妊娠婦女的后代，SCH自然觀察組孕婦的后代的智力和運(yùn)動(dòng)評(píng)分均略低于正常妊娠婦女的后代[18]。

綜上所述，妊娠期SCH采用L-T4治療可減少妊娠并發(fā)癥發(fā)生，提高新生兒智能發(fā)育，SCH合并甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陰性者同樣需要治療。

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