• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    抗結(jié)核藥物的應(yīng)用與研發(fā)

    2015-05-22 10:05:25石文卉初乃惠
    中國防癆雜志 2015年11期
    關(guān)鍵詞:本品新藥抗結(jié)核

    石文卉 初乃惠

    ?

    ·綜述·

    抗結(jié)核藥物的應(yīng)用與研發(fā)

    石文卉 初乃惠

    隨著耐藥結(jié)核病的出現(xiàn),抗結(jié)核新藥的研發(fā)進(jìn)入了一個(gè)新的階段,既有一些抗生素如氟喹諾酮類和噁唑烷酮類藥物、又有老藥新用如環(huán)絲氨酸和氯法齊明;還有一些處于不同臨床試驗(yàn)階段的一類新藥,如硝基咪唑類、二芳基喹啉類、吡咯類、噁唑烷酮類、乙二胺類等藥物,其中較有開發(fā)前景的抗結(jié)核候選藥物有貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、PA-824(硝基咪唑類化合物)和SQ-109(乙二胺類化合物)等。這些藥物的研發(fā)為提高耐藥結(jié)核病的治愈率提供了重要保證。

    抗結(jié)核藥; 抗生素類, 抗結(jié)核; 藥物設(shè)計(jì)

    結(jié)核病(tuberculosis,TB)是一個(gè)古老的疾病,幾千年來由于缺乏有效的抗結(jié)核治療藥物,在20世紀(jì)40年代以前是人類死亡的主要疾病。自從1943年鏈霉素發(fā)現(xiàn)以來,結(jié)核病治療進(jìn)入了化療時(shí)代,結(jié)核病疫情得到有效控制。如今耐藥問題逐漸成為結(jié)核病控制的主要問題,使全球結(jié)核病疫情變得十分嚴(yán)峻。目前,抗結(jié)核藥物的研發(fā)多集中在開發(fā)新作用機(jī)制的抗結(jié)核藥物、原有藥物的修飾、已知具有抗結(jié)核作用的抗生素的探索、原有藥物新用途的開發(fā)等。

    中國防癆協(xié)會(huì)根據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年出版的《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》[1]和我國的實(shí)際情況,在2015年由中國防癆協(xié)會(huì)發(fā)布了我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[2],藥物分類見表1。

    第一組、第二組和第三組藥物研究較多,因此,本綜述重點(diǎn)介紹第四組和第五組的藥物,如老藥新用抗結(jié)核藥物、新型抗結(jié)核藥物、已知具有抗結(jié)核作用的抗生素在耐藥結(jié)核病治療中的應(yīng)用和部分處于不同臨床試驗(yàn)階段的抗結(jié)核藥物等。

    老藥新用抗結(jié)核藥物

    一、環(huán)絲氨酸(cycloserine,Cs)

    Cs是D-丙氨酸的擬似物,是一種結(jié)核分枝桿菌的抑菌劑,其作用機(jī)制為抑制丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸連接酶,從而影響肽聚糖合成及隨后的結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁生物合成??诜﨏s后,生物利用度可達(dá)70%~90%[2],可透過血腦屏障。Cs在人體內(nèi)的半衰期為10 h,主要通過腎臟排泄[2]。

    自1999年以來,Cs用于MDR-TB的治療。在2001年土耳其的MDR-TB研究中,含有Cs的方案治療MDR-TB治愈率達(dá)77%[3],取得了較好的臨床效果,近40年我國沒有Cs在臨床上應(yīng)用,耐藥的發(fā)生率較低,故推薦用于耐藥結(jié)核病治療。但由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了臨床應(yīng)用,我國也報(bào)道采用Cs出現(xiàn)精神癥狀的患者[3]。因此,在應(yīng)用Cs之前應(yīng)做篩查,有條件的地方做血藥濃度監(jiān)測(cè),以保證安全;最常見的不良反應(yīng)是嗜睡、頭暈、精神病、癲癇等。

    二、氯法齊明(clofazimine,Cfz)

    Cfz是麻風(fēng)病治療中使用的脂溶性染料。在人體的半衰期約70 d。Cfz的生物利用度有較高的體內(nèi)和個(gè)體差異,脂肪餐的時(shí)候濃度較高[4]。由于本藥在脂肪組織中濃度較高,幾乎100%患者可出現(xiàn)皮膚橘色至棕色的色素沉著[5]。

    在孟加拉國的隊(duì)列研究中,對(duì)515例MDR-TB患者應(yīng)用包含Cfz和Gfx的9個(gè)月的治療方案獲得了成功。治愈率達(dá)到84.5%[6]。目前,世界上多國在孟加拉國研究的基礎(chǔ)上,開展治療方案中含有Cfz的研究,如國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(huì)(The International Union Against Tuberculosis and Lung Disease)在南非和越南等國家開展的大規(guī)模臨床研究,這些研究均表明Cfz可作為聯(lián)合化療方案的重要藥物。

    表1 抗結(jié)核藥物分類

    注 第1組為一線抗結(jié)核藥物,本次修訂增加了Rpt,Rpt主要用于潛伏感染的治療(不作為初治結(jié)核病的治療藥物);第2組藥物S,雖然放在第一組,但不作為耐藥結(jié)核病的治療藥物;第3組的氧氟沙星因生物活性低,不再作為第3組藥物,加替沙星可引起較嚴(yán)重的糖尿病或血糖代謝紊亂,在某些國家已禁止使用和銷售,應(yīng)用時(shí)需要注意;第4組藥物WHO版本中增加了PASNa,我國增加了對(duì)氨基水楊酸異煙肼(Pa),建議用于①對(duì)異煙肼敏感的耐藥結(jié)核??;②經(jīng)藥敏試驗(yàn)證實(shí)對(duì)氨基水楊酸異煙肼敏感的耐異煙肼結(jié)核病患者。特立齊酮研究資料較少,且與環(huán)絲氨酸具有相同的抗結(jié)核活性;第5組藥物包括了新型抗結(jié)核藥物,也包括沒有大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)的藥物

    新型抗結(jié)核藥物

    一、貝達(dá)喹啉(bedaquiline,Bdq)

    Bdq,商品名斯耐瑞(Sirturo),曾稱TMC207、R207910。Bdq是一種二芳基喹啉類化合物,能夠抑制結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶,主要作用于細(xì)菌細(xì)胞壁中的ATP合成酶F0亞單元C亞基,導(dǎo)致菌體內(nèi)ATP耗竭和pH失調(diào)而發(fā)揮殺菌作用,該藥于2012年12月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)在美國上市,與其他藥物聯(lián)合治療耐多藥肺結(jié)核(MDR-TB)[7]。這是自20世紀(jì)70年代以來,全球首個(gè)全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗結(jié)核上市的新藥,也是首個(gè)被批準(zhǔn)用于MDR-TB治療的新藥。

    Bdq口服吸收良好,單劑給藥后達(dá)到峰濃度的時(shí)間為5 h,半衰期達(dá)24 h,耐受性良好,未見與藥物本身有關(guān)的不良反應(yīng)[8]。研究表明,本品對(duì)敏感及耐藥結(jié)核分枝桿菌均表現(xiàn)出殺菌作用,對(duì)休眠菌也具有良好的滅菌作用,與傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物之間無交叉耐藥性。其最小抑菌濃度(MIC)值≤INH和RFP的MIC值。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示,對(duì)人體的安全性和耐受性良好。Bdq的Ⅱa期多中心、分層、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示,試驗(yàn)組和對(duì)照組的痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的平均時(shí)間為83 d和125 d。在治療24周時(shí),試驗(yàn)組的痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為78.8%,高于安慰劑組的57.6%(P=0.008)。最常見的不良反應(yīng)為惡心、關(guān)節(jié)痛、頭痛、高尿酸血癥和嘔吐,其他常見不良反應(yīng)包括:頭暈、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌痛、腹瀉和心電圖QT間期延長[9]。

    為規(guī)范Bdq的使用,WHO在2013年制定了應(yīng)用指南,建議治療耐藥結(jié)核病的適應(yīng)證為:(1)耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)不能組成有效的化療方案時(shí),如對(duì)第2組、第3組和第4組二線藥物中的某種藥物或Z體外耐藥或出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)、耐受性差或禁忌證。(2)廣泛耐藥結(jié)核病前期(Pre-XDR-TB),即對(duì)氟喹諾酮類或二線注射藥物(Km、Am、Cm)耐藥的MDR-TB患者。(3)廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)[1]。

    二、硝基咪唑類

    本類藥物被認(rèn)為對(duì)Mtb等分枝桿菌有很好的體內(nèi)外活性。實(shí)驗(yàn)證實(shí),5-位硝基咪唑類CGI-17341對(duì)MDR-TB具有較好的活性,雖然曾因較高的基因突變性阻礙其開發(fā)進(jìn)程,但仍具有抗結(jié)核新藥的開發(fā)前景。目前對(duì)CGI-17341結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾以得到不良反應(yīng)少的抗結(jié)核活性衍生物,包括候選藥物PA-824、Dlm及TBA-354。

    1. PA-824:PA-824是對(duì)鳥型結(jié)核分枝桿菌和耐多藥結(jié)核分枝桿菌有高度活性的化合物,在低氧非復(fù)制狀態(tài)下,作為氧化亞氮供體而發(fā)揮殺菌作用,這一過程伴隨一氧化氮的釋放及細(xì)胞色素C氧化酶的抑制[10]。此外,PA-824還能降低細(xì)菌ATP水平而導(dǎo)致細(xì)菌無法獲得足夠的能量而致死。PA-824具有良好的體外抗Mtb活性,其對(duì)敏感菌和耐多藥菌株同等有效,且對(duì)生長旺盛的菌群和不復(fù)制的菌群都有殺滅作用。這些特性表明其作用機(jī)制獨(dú)特,且與其他抗結(jié)核藥物之間不存在交叉耐藥性。

    本品有良好的組織穿透能力,達(dá)峰時(shí)間為4~5 h,半衰期為18 h。人體耐受性良好[11]。近期的一項(xiàng)研究顯示,用本品替代聯(lián)合療法中的INH時(shí)細(xì)菌陰轉(zhuǎn)更為迅速,但2個(gè)治療組在治療結(jié)束后的復(fù)發(fā)率方面沒有明顯差異[12]。而替代利福平或吡嗪酰胺其殺菌活性會(huì)降低[13]。PA-824雖然相對(duì)其母體CGI-17341的突變性大大減小,但還是呈現(xiàn)出相當(dāng)高的突變性,這可能將成為其作為抗結(jié)核新藥的一個(gè)主要障礙[14]。

    該藥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入207例初治敏感肺結(jié)核患者,觀察2個(gè)月的治療效果,試驗(yàn)組采用莫西沙星、PA-824(100 mg,200 mg)、吡嗪酰胺,對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)治療方案(HRZE)。含PA-824 200 mg組的殺菌活性明顯強(qiáng)于HRZE組。表明含PA-824 200 mg的化療方案優(yōu)于目前的標(biāo)準(zhǔn)方案。常見的不良反應(yīng)有惡心嘔吐。治療期間沒有發(fā)生任何藥物的表型耐藥[15]。表明PA-824是一種效果較好的新型抗結(jié)核藥物。目前該藥仍在進(jìn)行耐藥結(jié)核病治療的研究。

    2.德拉馬尼(delamanid,Dlm):Dlm由日本Otsuka公司研制,其作用機(jī)制是通過抑制分枝菌酸的合成而抑制細(xì)胞壁的生物合成[16],是經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造后的硝基咪唑類衍生物,作用機(jī)制與PA-824非常類似,兩者有交叉耐藥性。與PA-824不同,Dlm對(duì)堪薩斯分枝桿菌有活性,也具高度體外抗Mtb(包括MDR-TB)活性(MIC:0.006~0.024 μg/ml),而且,本品與目前一線抗結(jié)核藥物無交叉耐藥[12],暗示其可能具有新的作用機(jī)制,可縮短療程[16]。

    本品用藥后血藥濃度很低(0.297 mg/L),其半衰期7.6 h,可用于治療Mtb與HIV雙重感染的TB。臨床Ⅱb階段的208試驗(yàn)結(jié)果顯示100 mg和200 mg兩種不同劑量的Dlm組的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率(45.4%、41.9%)均高于安慰劑組(29.6%)(P=0.008)。不良反應(yīng)有QT間期延長[17]。該臨床試驗(yàn)表明Dlm能提高痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率。

    3. TBA-354:TBA-354是第二代硝基咪唑類化合物,其體外對(duì)復(fù)制和非復(fù)制結(jié)核分枝桿菌有抗菌活性。在急性和慢性結(jié)核感染小鼠模型顯示,TBA-354在體內(nèi)呈時(shí)間和劑量依賴的殺菌活性,均與Dlm相當(dāng),顯著優(yōu)于PA-824;本品與Dlm、PA-824的最大優(yōu)點(diǎn)是生物利用度高,半衰期長,這表明其將來可能用于每日1次給藥[18]。

    已知具有抗結(jié)核作用的抗生素治療耐藥結(jié)核病

    在結(jié)核病藥物的研發(fā)中,有些藥物主要用于抗感染領(lǐng)域,但在對(duì)結(jié)核分枝桿菌的篩查中,發(fā)現(xiàn)對(duì)結(jié)核分枝桿菌有效,特別是氟喹諾酮類藥物和噁唑烷酮類藥物。這些藥物沒有治療結(jié)核病的適應(yīng)證,但部分藥物已經(jīng)作為耐藥結(jié)核病治療的核心藥物,氟喹諾酮類藥物臨床醫(yī)生比較熟悉,這里重點(diǎn)介紹噁唑烷酮類藥物。

    噁唑烷酮是繼氟喹諾酮類藥物之后又一類全合成的新型抗生素,與其他抗生素比較,其作用機(jī)制獨(dú)特,通過與細(xì)菌50S核糖體亞基中的23S rRNA結(jié)合而抑制細(xì)菌核糖體蛋白質(zhì)的合成[19]。

    一、利奈唑胺(linezolid,Lzd)

    Lzd是第一代噁唑烷酮類藥物,并且是目前唯一上市的噁唑烷酮類抗生素。近期體外實(shí)驗(yàn)報(bào)道,Lzd對(duì)敏感和耐藥的結(jié)核分枝桿菌具有同樣良好的抗菌活性[20]。Lzd生物利用度可達(dá)100%,口服給藥后的達(dá)峰時(shí)間為1~2 h,血漿蛋白結(jié)合率低,主要以游離原藥的形式廣泛分布于人體各組織。

    韓國的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入了41例痰培養(yǎng)陽性的XDR-TB患者,大部分患者[87% (34/39)])在原方案中加入Lzd后6個(gè)月出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)。39例接受Lzd治療的患者中,31例(80%)出現(xiàn)較嚴(yán)重不良反應(yīng)。降低劑量為300 mg/d后,藥物不良反應(yīng)少于服用600 mg/d的患者,但4例患者發(fā)生了耐藥[21]。提示Lzd治療XDR-TB較為有效,但會(huì)引起明顯的不良反應(yīng),降低用藥劑量可以減輕不良反應(yīng),但需注意耐藥的產(chǎn)生。

    由于Lzd用于抗結(jié)核治療的劑量和療程尚無統(tǒng)一定論,因此,據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,建議以600 mg/次,1次/d進(jìn)行治療,總療程暫推薦為3~6個(gè)月[22]。

    二、PNU-100480

    PNU-100480是Lzd的結(jié)構(gòu)類似物,體外對(duì)結(jié)核分枝桿菌的MIC值為0.03~0.5 μg/ml,比Lzd和依哌唑胺活性更高。Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。給健康受試者每天2次PNU-100480,每次600 mg,共服用28 d,未見明顯不良反應(yīng)。研究人員還發(fā)現(xiàn)本品與PZA的協(xié)同作用[23]。目前該藥正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

    其他正在研發(fā)的抗結(jié)核藥物

    一、乙二胺類SQ109

    SQ109為乙二胺類最具代表性的候選物,本品能阻斷細(xì)胞壁生物合成,其準(zhǔn)確的作用機(jī)制尚未闡明。SQ109對(duì)耐乙胺丁醇的結(jié)核分枝桿菌菌株有效,故其可能存在與乙胺丁醇不同的作用機(jī)制[24]。由于SQ109作用于不同的細(xì)胞靶點(diǎn),故也可將其視為一類新的抗結(jié)核藥物,而非僅是乙胺丁醇的類似物。SQ109半衰期長達(dá)61 h,藥效持久。劑量增至300 mg時(shí)人體仍具良好的耐受性,用藥安全[23]。SQ109在體內(nèi)外與RFP、INH或PZA聯(lián)用均表現(xiàn)出抗Mtb的協(xié)同作用,抗菌活性更好,呈現(xiàn)出低濃度高效性[25-26]。

    二、其他藥物

    吡咯類(pyrrole group)BM212及LL-3858,最近研究發(fā)現(xiàn)基于某些唑類化合物具有明顯的體內(nèi)、外抗結(jié)核活性。Deidda等設(shè)計(jì)合成了一系列吡咯衍生物,其中代表化合物BM212對(duì)分枝桿菌表現(xiàn)出高度的選擇性抗菌活性,對(duì)耐藥株顯示出良好的活性。另一個(gè)有代表性的吡咯類化合物是LL-3858,目前正處在Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。研究顯示對(duì)敏感及耐藥的結(jié)核分枝桿菌均有活性。

    結(jié) 語

    抗結(jié)核藥物的研發(fā)雖然有了一定的進(jìn)展,但面對(duì)耐藥結(jié)核病的疫情,我們?nèi)匀恍枰嗟男滤?,以便縮短治療時(shí)間并增加對(duì)耐藥結(jié)核病的有效性。最新研究的新藥或許可以應(yīng)對(duì)該挑戰(zhàn),但在這些藥物應(yīng)用之前,還有很多問題存在。包括劑量優(yōu)化及開發(fā)新方案,在新藥加入到方案中需要增加療效、降低不良事件及藥物間的相互作用。

    [1] World Health Organization.Companion handbook to the WHO guidelines for theprogrammatic management of drug- resistant tuberculosis.Geneva: World Health Organization,2014.

    [2] 中國防癆協(xié)會(huì).耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015).中國防癆雜志,2015,37(5):421-469.

    [3] 繆昌東,姜繼軍. 環(huán)絲氨酸致精神異常一例. 中國防癆雜志,2013,35(6): 480.

    [4] Nix DE, Adam RD, Auclair B, et al. Pharmacokinetics and relative bioavailability of clofazimine in relation to food, orange juice and antacid. Tuberculosis, 2004, 84(6): 365-373.

    [5] Moore VJ. A review of side-effects experienced by patients taking clofazimine. Lepr Rev, 1983, 54(4): 327-335.

    [6] Dey T, Brigden G, Cox H, et al.Outcomes of clofazimine for the treatment of drug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother, 2013,68(2): 284-293.

    [7] Diacon AH, Pym A, Grobusch M, et al. The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med, 2009, 360(23): 2397-2405.

    [8] Andries K,Verhasselt P,Guillement J,et al.Adiarylquinoline drug active on the ATP synthase ofMycobacteriumtuberculosis.Science,2005,307(5707):223-227.

    [9] WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Commmittee.The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis——Interim policy guidance. Geneva:World Health Organization,2013.

    [10] Singh R, Manjunatha U, Boshoff HI, et al. PA-824 kills nonreplicatingMycobacteriumtuberculosisby intracellular NO release. Science, 2008, 322(5906): 1392-1395.

    [11] Stover CK, Warrener P, VanDevanter DR, et al.A small-molecule nitroimidazopyran drug candidate for the treatment of tuberculosis. Nature, 2000, 405(6789): 962-966.

    [12] 李艷萍,劉明亮.抗結(jié)核藥物研究進(jìn)展.國外醫(yī)藥抗生素分冊(cè), 2009, 30(6): 241-247.

    [13] Tasneen R, Tyagi S, Williams K, et al. Enhanced bactericidal activity of rifampin and/or pyrazinamide when combined with PA-824 in a murine model of tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52(10): 3664-3668.

    [14] Barry CE 3rd, Boshoff Hl, Dowd CS. Prospects for clinical introduction of nitroimidazole antibiotics for the treatment of tuberculosis. Curr Pharm Des, 2004, 10(26): 3239-3262.

    [15] Dawson R, Diacon AH,Everitt D,et al. Efficiency and safety of the combination of moxifloxacin, pretomanid (PA-824), and pyrazinamide during the first 8 weeks of antituberculosis treatment: a phase 2b, open-label, partly randomised trial in patients with drug-susceptible or drug-resistant pulmonary tuberculosis. Lancet, 385(9979): 1738-1747.

    [16] Matsumoto M, Hashizume H, Tomishige T, et al. OPC-67683, a nitro-dihydro-imidazooxazole derivative with promi-sing action against tuberculosis in vitro and in mice. PLoS Med, 2006, 3(11): e466.

    [17] Lewis JM,Sloan DJ.The role of delamanid in the treatment of drug-resistant tuberculosis.Ther Clin Risk Manag, 2015,11(5):779-791.

    [18] Upton AM,Cho S,Yang TJ, et al.In vitro and in vivo activities of the nitroimidazole TBA-354 againstMycobacteriumtuberculosis. Antimicrob Agents Chemother, 2015,59(1): 136-144.

    [19] Falagas ME,Vardakas KZ. Benefit-risk assessment of linezolid for serious gram-posotove bacterial infections.Drug Saf, 2008,31(11):753-768.

    [20] Yang C,Lei H,Wang D,et al.In vitro activity of linezolid againstMycobavteriumtuberculosis,including multidrug-resistant and extensively drug-resistant strains from Beijing,China. Jpn J Infect Dis,2012,65(3):240-242.

    [21] Lee, M, Lee J,Carroll MW,et al. Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis.N Engl J Med, 2012, 367(16): 1508-1518.

    [22] 唐神結(jié),肖和平.利奈唑胺抗結(jié)核作用的研究及其最新進(jìn)展.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2010,4(1):63-66.

    [23] 盧曦,楊信怡,游雪甫. 抗結(jié)核藥物最新研究進(jìn)展. 藥學(xué)研究,2013,32(1):36-41.

    [24] Protopopova M, Hanrahan C, Nikonenko B, et al. Identification of a new antitubercular drug candidate, SQ109, from a combinatorial library of 1, 2-ethylenediamines. J Antimicrob Chemother, 2005, 56(5): 968-974.

    [25] Chen P, Gearhart J, Protopopova M, et al. Synergistic interac-tions of SQ109, a new ethylene diamine, with front-line antitubercular drugs in vitro. J Antimicrob Chemother, 2006, 58(2): 332-337.

    [26] Nikonenko BV, Protopopova M, Samala R, et al. Drug therapy of experimental tuberculosis (TB): improved outcome by combining SQ109, a new diamine antibiotic, with existing TB drugs. Antimicrob Agents Chemother, 2007, 51(4): 1563-1565.

    (本文編輯:范永德)

    Application of anti-tuberculosis drugs, research and development

    SHI Wen-hui, CHU Nai-hui.

    Department of Tuberculosis, Beijing Chest Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 101149,China

    CHU Nai-hui, Email: dongchu1994@sina.com

    With the emergence of drug-resistant TB, the research and the development of new drugs have entered a new phase, there are not only some antibiotics such as fluoroquinolone and oxazolidinone drugs but also older drugs which be used for drug-resistant TB such as cycloserine and clofazimine.Meanwhile, some new drugs are in the different stages of clinical trials, such as nitroimidazoles, diarylquinoline, pyrrole,oxazolidinone, ethylenediamine and so on, among these drugs, beta quinoline, PA-824, Delamani and SQ-109 have better prospects. The research and development of these anti-tb drugs will improve the cure rate of drug-resistant TB.

    Antitubercular agents; Antibiotics, antitubercular; Drug design

    10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.015

    “十二五”國家科技重大專項(xiàng)(2012ZX09303002)

    101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核科

    初乃惠,Email: dongchu1994@sina.com

    2015-08-11)

    猜你喜歡
    本品新藥抗結(jié)核
    叮!這有一份“頸椎使用說明書”,請(qǐng)查收
    人人健康(2021年14期)2021-08-06 08:58:16
    抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)376例分析
    產(chǎn)品說明書里的無用忠告
    產(chǎn)品說明書里的無用忠告
    貴州夏枯草的抗結(jié)核化學(xué)成分研究
    丙型肝炎治療新藥 Simeprevir
    鏈霉菌CPCC 203702中抗結(jié)核分枝桿菌活性次級(jí)代謝產(chǎn)物的分離與鑒定
    主要高危人群抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生情況分析
    魯先平:一個(gè)新藥的14年
    新藥來自何方
    亚洲第一青青草原| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲天堂av无毛| 大香蕉久久网| 人妻 亚洲 视频| 男人舔女人的私密视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 亚洲国产中文字幕在线视频| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 婷婷色麻豆天堂久久| 国产在线免费精品| 精品人妻在线不人妻| 97精品久久久久久久久久精品| 黄色a级毛片大全视频| 亚洲成国产人片在线观看| 成年美女黄网站色视频大全免费| 美女午夜性视频免费| 亚洲国产精品国产精品| 国产在线一区二区三区精| 亚洲成人国产一区在线观看 | 男人爽女人下面视频在线观看| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲欧洲国产日韩| 国产色视频综合| 蜜桃在线观看..| 91精品三级在线观看| 欧美激情 高清一区二区三区| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲视频免费观看视频| 午夜福利视频在线观看免费| 国产高清视频在线播放一区 | 亚洲中文日韩欧美视频| 一级毛片电影观看| 七月丁香在线播放| 成人黄色视频免费在线看| 日本a在线网址| 午夜福利免费观看在线| 亚洲国产看品久久| 无遮挡黄片免费观看| 久久精品国产a三级三级三级| 午夜两性在线视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 欧美乱码精品一区二区三区| 91老司机精品| 久久 成人 亚洲| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 一级毛片女人18水好多 | 三上悠亚av全集在线观看| 97精品久久久久久久久久精品| 国产黄色免费在线视频| 999精品在线视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 丝袜在线中文字幕| 波多野结衣av一区二区av| 另类亚洲欧美激情| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲国产日韩一区二区| 欧美日韩综合久久久久久| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲九九香蕉| 日本a在线网址| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲五月婷婷丁香| 观看av在线不卡| 国产成人免费观看mmmm| 国产成人啪精品午夜网站| 制服人妻中文乱码| 大码成人一级视频| 国产人伦9x9x在线观看| svipshipincom国产片| 国产极品粉嫩免费观看在线| 91国产中文字幕| 免费在线观看黄色视频的| 视频在线观看一区二区三区| 丝袜人妻中文字幕| 欧美成狂野欧美在线观看| 99精品久久久久人妻精品| 后天国语完整版免费观看| 亚洲av成人精品一二三区| 少妇人妻久久综合中文| 色婷婷av一区二区三区视频| 777米奇影视久久| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 色播在线永久视频| 欧美乱码精品一区二区三区| 一区二区三区四区激情视频| 国产高清videossex| 首页视频小说图片口味搜索 | 久久精品久久精品一区二区三区| 天堂8中文在线网| 丰满少妇做爰视频| 水蜜桃什么品种好| 日韩一区二区三区影片| 亚洲熟女毛片儿| 中文字幕精品免费在线观看视频| 午夜91福利影院| 国产av国产精品国产| 9191精品国产免费久久| av一本久久久久| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲国产最新在线播放| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产高清视频在线播放一区 | 久久久久国产精品人妻一区二区| 纯流量卡能插随身wifi吗| 18禁观看日本| 亚洲av在线观看美女高潮| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 欧美97在线视频| 久久av网站| 大话2 男鬼变身卡| 天堂中文最新版在线下载| 天天影视国产精品| 99精国产麻豆久久婷婷| 99热网站在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产精品免费视频内射| av天堂在线播放| 久久精品国产亚洲av涩爱| 久久中文字幕一级| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 欧美精品av麻豆av| 亚洲欧美一区二区三区久久| 悠悠久久av| 波多野结衣av一区二区av| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 久久亚洲国产成人精品v| 午夜影院在线不卡| 亚洲第一av免费看| 亚洲中文av在线| 18在线观看网站| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产一区二区三区av在线| 午夜老司机福利片| 亚洲国产av新网站| 操美女的视频在线观看| 国产精品欧美亚洲77777| 国产黄频视频在线观看| 亚洲人成电影免费在线| 国产精品三级大全| 美国免费a级毛片| 秋霞在线观看毛片| 好男人电影高清在线观看| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产xxxxx性猛交| www.av在线官网国产| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲九九香蕉| 国产免费福利视频在线观看| 又大又黄又爽视频免费| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产精品av久久久久免费| 成年人黄色毛片网站| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 欧美人与性动交α欧美软件| 纯流量卡能插随身wifi吗| 久久av网站| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 搡老岳熟女国产| 亚洲成色77777| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲欧洲国产日韩| 丰满迷人的少妇在线观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 国产国语露脸激情在线看| 最黄视频免费看| 欧美人与善性xxx| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产精品成人在线| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产高清videossex| 欧美精品一区二区大全| 欧美日韩综合久久久久久| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲综合色网址| 99久久综合免费| 亚洲国产成人一精品久久久| www.999成人在线观看| 久久久久久久久久久久大奶| 两人在一起打扑克的视频| svipshipincom国产片| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产又爽黄色视频| 久久免费观看电影| 国产成人欧美在线观看 | 各种免费的搞黄视频| 午夜91福利影院| 国产野战对白在线观看| 看免费成人av毛片| 欧美成狂野欧美在线观看| 欧美中文综合在线视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 波多野结衣av一区二区av| 叶爱在线成人免费视频播放| 色婷婷av一区二区三区视频| 一本综合久久免费| 波多野结衣av一区二区av| 十八禁网站网址无遮挡| 国产精品偷伦视频观看了| 色综合欧美亚洲国产小说| 一级毛片我不卡| 丝袜在线中文字幕| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 69精品国产乱码久久久| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 九草在线视频观看| 亚洲黑人精品在线| 欧美中文综合在线视频| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 日本欧美视频一区| 亚洲国产欧美一区二区综合| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 老司机午夜十八禁免费视频| 最近手机中文字幕大全| 国产真人三级小视频在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 在线观看国产h片| 欧美亚洲日本最大视频资源| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 两人在一起打扑克的视频| 免费日韩欧美在线观看| 一区福利在线观看| 国产福利在线免费观看视频| 精品欧美一区二区三区在线| 精品福利观看| 亚洲专区国产一区二区| 久久久久国产一级毛片高清牌| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲精品第二区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 水蜜桃什么品种好| 黄色怎么调成土黄色| 日本91视频免费播放| 国产精品一二三区在线看| 老司机亚洲免费影院| 久久久久久久久免费视频了| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 成人黄色视频免费在线看| 少妇人妻 视频| 视频区图区小说| 女人精品久久久久毛片| 亚洲av成人精品一二三区| 日本色播在线视频| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 久久精品久久久久久噜噜老黄| 一二三四社区在线视频社区8| 久久天堂一区二区三区四区| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲av欧美aⅴ国产| 新久久久久国产一级毛片| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲专区国产一区二区| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 美女国产高潮福利片在线看| 国产视频一区二区在线看| 亚洲国产最新在线播放| 国产成人a∨麻豆精品| 国产黄色视频一区二区在线观看| 久久精品久久久久久久性| 18禁观看日本| 久久久国产欧美日韩av| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 久久人人爽人人片av| 老汉色∧v一级毛片| 国产在线观看jvid| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 成人亚洲精品一区在线观看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产免费福利视频在线观看| 国产一区二区三区av在线| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 欧美中文综合在线视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 91老司机精品| 国产一区二区 视频在线| 欧美中文综合在线视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 日本欧美国产在线视频| 午夜视频精品福利| 午夜福利视频在线观看免费| 免费在线观看影片大全网站 | 中文字幕亚洲精品专区| 成年动漫av网址| 久久毛片免费看一区二区三区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 新久久久久国产一级毛片| 久久综合国产亚洲精品| 成年av动漫网址| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 男人舔女人的私密视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 99re6热这里在线精品视频| 人成视频在线观看免费观看| 国产熟女午夜一区二区三区| xxx大片免费视频| 国产不卡av网站在线观看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产精品免费视频内射| 美女视频免费永久观看网站| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲国产精品成人久久小说| 免费在线观看影片大全网站 | 国产xxxxx性猛交| 亚洲欧美色中文字幕在线| 成人影院久久| 国产亚洲一区二区精品| 国产精品一区二区在线观看99| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产一区二区激情短视频 | 午夜激情久久久久久久| 欧美+亚洲+日韩+国产| 精品亚洲成a人片在线观看| 国产高清视频在线播放一区 | 99国产精品一区二区蜜桃av | av天堂在线播放| 亚洲第一av免费看| 久热这里只有精品99| 十八禁网站网址无遮挡| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 两性夫妻黄色片| 99久久精品国产亚洲精品| 人人澡人人妻人| av国产久精品久网站免费入址| 在线 av 中文字幕| 美女视频免费永久观看网站| 国产精品国产av在线观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 电影成人av| 少妇人妻久久综合中文| www.精华液| 91精品国产国语对白视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 久热爱精品视频在线9| 秋霞在线观看毛片| 波多野结衣av一区二区av| 最近中文字幕2019免费版| 日韩av不卡免费在线播放| 国产色视频综合| 视频区图区小说| www.熟女人妻精品国产| 国产av国产精品国产| 少妇 在线观看| av线在线观看网站| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 中文字幕人妻丝袜制服| 久久精品成人免费网站| 婷婷丁香在线五月| 脱女人内裤的视频| 日本欧美国产在线视频| 亚洲 国产 在线| 久久久精品免费免费高清| 五月开心婷婷网| 久久精品亚洲av国产电影网| 一级毛片电影观看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲精品在线美女| 宅男免费午夜| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 又大又黄又爽视频免费| 亚洲精品国产一区二区精华液| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲av片天天在线观看| 男女国产视频网站| 国产97色在线日韩免费| 最新的欧美精品一区二区| 成人免费观看视频高清| 国产又色又爽无遮挡免| 国产在线一区二区三区精| 超碰成人久久| 欧美久久黑人一区二区| 一级片'在线观看视频| 亚洲天堂av无毛| 天天添夜夜摸| 精品亚洲成国产av| 亚洲精品在线美女| 国产黄色视频一区二区在线观看| 午夜日韩欧美国产| 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲精品av麻豆狂野| 久久久久久久久免费视频了| 成人影院久久| 黑人猛操日本美女一级片| 欧美黄色淫秽网站| 国产男人的电影天堂91| e午夜精品久久久久久久| 首页视频小说图片口味搜索 | 国产精品九九99| 亚洲国产中文字幕在线视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 欧美大码av| 老熟女久久久| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲成人手机| 亚洲第一青青草原| 色婷婷av一区二区三区视频| 啦啦啦啦在线视频资源| 男女下面插进去视频免费观看| 精品第一国产精品| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 久久毛片免费看一区二区三区| 一级毛片 在线播放| 超碰97精品在线观看| 大型av网站在线播放| 国产av国产精品国产| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 老司机午夜十八禁免费视频| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 免费看十八禁软件| 搡老乐熟女国产| 欧美在线黄色| 国产成人91sexporn| 久久精品久久久久久久性| 久久久亚洲精品成人影院| 最近手机中文字幕大全| 视频区欧美日本亚洲| 天堂8中文在线网| h视频一区二区三区| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲av综合色区一区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产真人三级小视频在线观看| 视频区图区小说| 国产精品久久久久久精品古装| 国产福利在线免费观看视频| 国产免费视频播放在线视频| 99国产精品免费福利视频| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产爽快片一区二区三区| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 午夜日韩欧美国产| 超碰成人久久| 久久女婷五月综合色啪小说| 免费av中文字幕在线| 日韩电影二区| 性少妇av在线| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产成人一区二区在线| 精品国产乱码久久久久久小说| 国精品久久久久久国模美| 一个人免费看片子| 老鸭窝网址在线观看| 久久久久久久久免费视频了| 自线自在国产av| 精品国产乱码久久久久久男人| 久久久久精品国产欧美久久久 | 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o | 男人添女人高潮全过程视频| 超色免费av| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲欧洲日产国产| 国产高清视频在线播放一区 | 波多野结衣一区麻豆| 久久精品久久久久久久性| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 下体分泌物呈黄色| 国产伦理片在线播放av一区| 久久免费观看电影| 国产成人啪精品午夜网站| 91九色精品人成在线观看| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 国产在线观看jvid| 国产av精品麻豆| 亚洲一码二码三码区别大吗| 欧美精品一区二区免费开放| 成人国语在线视频| 亚洲欧美一区二区三区久久| 捣出白浆h1v1| 国产精品欧美亚洲77777| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 乱人伦中国视频| 欧美日韩一级在线毛片| 五月天丁香电影| 精品免费久久久久久久清纯 | 午夜免费成人在线视频| 99热国产这里只有精品6| 99热全是精品| 超色免费av| 欧美亚洲日本最大视频资源| 波多野结衣一区麻豆| 亚洲中文字幕日韩| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 电影成人av| 下体分泌物呈黄色| 大型av网站在线播放| 女性被躁到高潮视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲国产欧美一区二区综合| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲成人国产一区在线观看 | 高清视频免费观看一区二区| 国产高清国产精品国产三级| 国产精品国产av在线观看| 国产人伦9x9x在线观看| 日本欧美视频一区| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 亚洲精品国产av蜜桃| 人人妻人人澡人人看| 亚洲国产精品国产精品| 国产成人免费观看mmmm| 韩国精品一区二区三区| 日本wwww免费看| 妹子高潮喷水视频| 国产一区二区三区av在线| 热re99久久精品国产66热6| 国产精品成人在线| 久久国产精品影院| 久久九九热精品免费| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产精品一区二区精品视频观看| 这个男人来自地球电影免费观看| 韩国高清视频一区二区三区| 久久99精品国语久久久| 晚上一个人看的免费电影| 又大又黄又爽视频免费| 午夜免费成人在线视频| 久久久久视频综合| 男人添女人高潮全过程视频| 波野结衣二区三区在线| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产一区二区三区综合在线观看| 丁香六月欧美| 久久女婷五月综合色啪小说| 亚洲欧美清纯卡通| 大话2 男鬼变身卡| 在线 av 中文字幕| 免费观看av网站的网址| 超碰成人久久| 天天操日日干夜夜撸| 午夜福利影视在线免费观看| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 免费观看人在逋| 国产av国产精品国产| 色网站视频免费| 亚洲欧美一区二区三区久久| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产高清不卡午夜福利| 免费日韩欧美在线观看| 视频在线观看一区二区三区| 老司机深夜福利视频在线观看 | 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 婷婷色综合www| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 一区二区三区乱码不卡18| 久久人妻福利社区极品人妻图片 | 纵有疾风起免费观看全集完整版| 一级黄色大片毛片| 一区在线观看完整版| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 少妇人妻久久综合中文| 一个人免费看片子| 国产精品 欧美亚洲| 午夜福利一区二区在线看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 国产欧美日韩精品亚洲av| 午夜福利视频精品| 久久人妻福利社区极品人妻图片 | 国产成人精品久久久久久| 一级黄色大片毛片| 欧美日韩一级在线毛片| 91成人精品电影| svipshipincom国产片| 高清视频免费观看一区二区| 99久久综合免费| 久久久久久久久久久久大奶| 国产精品一二三区在线看| 午夜老司机福利片| 国产在线观看jvid| 国产视频首页在线观看| 岛国毛片在线播放| 国产精品久久久久成人av| 国产成人精品无人区| 曰老女人黄片| 男女边摸边吃奶| 丝袜在线中文字幕| 国产97色在线日韩免费| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产99久久九九免费精品| 亚洲成色77777| 大片免费播放器 马上看| 男女免费视频国产| 免费日韩欧美在线观看| 成人手机av|