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    抗結(jié)核藥物的應(yīng)用與研發(fā)

    2015-05-22 10:05:25石文卉初乃惠
    中國防癆雜志 2015年11期
    關(guān)鍵詞:本品新藥抗結(jié)核

    石文卉 初乃惠

    ?

    ·綜述·

    抗結(jié)核藥物的應(yīng)用與研發(fā)

    石文卉 初乃惠

    隨著耐藥結(jié)核病的出現(xiàn),抗結(jié)核新藥的研發(fā)進(jìn)入了一個(gè)新的階段,既有一些抗生素如氟喹諾酮類和噁唑烷酮類藥物、又有老藥新用如環(huán)絲氨酸和氯法齊明;還有一些處于不同臨床試驗(yàn)階段的一類新藥,如硝基咪唑類、二芳基喹啉類、吡咯類、噁唑烷酮類、乙二胺類等藥物,其中較有開發(fā)前景的抗結(jié)核候選藥物有貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、PA-824(硝基咪唑類化合物)和SQ-109(乙二胺類化合物)等。這些藥物的研發(fā)為提高耐藥結(jié)核病的治愈率提供了重要保證。

    抗結(jié)核藥; 抗生素類, 抗結(jié)核; 藥物設(shè)計(jì)

    結(jié)核病(tuberculosis,TB)是一個(gè)古老的疾病,幾千年來由于缺乏有效的抗結(jié)核治療藥物,在20世紀(jì)40年代以前是人類死亡的主要疾病。自從1943年鏈霉素發(fā)現(xiàn)以來,結(jié)核病治療進(jìn)入了化療時(shí)代,結(jié)核病疫情得到有效控制。如今耐藥問題逐漸成為結(jié)核病控制的主要問題,使全球結(jié)核病疫情變得十分嚴(yán)峻。目前,抗結(jié)核藥物的研發(fā)多集中在開發(fā)新作用機(jī)制的抗結(jié)核藥物、原有藥物的修飾、已知具有抗結(jié)核作用的抗生素的探索、原有藥物新用途的開發(fā)等。

    中國防癆協(xié)會(huì)根據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年出版的《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》[1]和我國的實(shí)際情況,在2015年由中國防癆協(xié)會(huì)發(fā)布了我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[2],藥物分類見表1。

    第一組、第二組和第三組藥物研究較多,因此,本綜述重點(diǎn)介紹第四組和第五組的藥物,如老藥新用抗結(jié)核藥物、新型抗結(jié)核藥物、已知具有抗結(jié)核作用的抗生素在耐藥結(jié)核病治療中的應(yīng)用和部分處于不同臨床試驗(yàn)階段的抗結(jié)核藥物等。

    老藥新用抗結(jié)核藥物

    一、環(huán)絲氨酸(cycloserine,Cs)

    Cs是D-丙氨酸的擬似物,是一種結(jié)核分枝桿菌的抑菌劑,其作用機(jī)制為抑制丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸連接酶,從而影響肽聚糖合成及隨后的結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁生物合成??诜﨏s后,生物利用度可達(dá)70%~90%[2],可透過血腦屏障。Cs在人體內(nèi)的半衰期為10 h,主要通過腎臟排泄[2]。

    自1999年以來,Cs用于MDR-TB的治療。在2001年土耳其的MDR-TB研究中,含有Cs的方案治療MDR-TB治愈率達(dá)77%[3],取得了較好的臨床效果,近40年我國沒有Cs在臨床上應(yīng)用,耐藥的發(fā)生率較低,故推薦用于耐藥結(jié)核病治療。但由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了臨床應(yīng)用,我國也報(bào)道采用Cs出現(xiàn)精神癥狀的患者[3]。因此,在應(yīng)用Cs之前應(yīng)做篩查,有條件的地方做血藥濃度監(jiān)測(cè),以保證安全;最常見的不良反應(yīng)是嗜睡、頭暈、精神病、癲癇等。

    二、氯法齊明(clofazimine,Cfz)

    Cfz是麻風(fēng)病治療中使用的脂溶性染料。在人體的半衰期約70 d。Cfz的生物利用度有較高的體內(nèi)和個(gè)體差異,脂肪餐的時(shí)候濃度較高[4]。由于本藥在脂肪組織中濃度較高,幾乎100%患者可出現(xiàn)皮膚橘色至棕色的色素沉著[5]。

    在孟加拉國的隊(duì)列研究中,對(duì)515例MDR-TB患者應(yīng)用包含Cfz和Gfx的9個(gè)月的治療方案獲得了成功。治愈率達(dá)到84.5%[6]。目前,世界上多國在孟加拉國研究的基礎(chǔ)上,開展治療方案中含有Cfz的研究,如國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(huì)(The International Union Against Tuberculosis and Lung Disease)在南非和越南等國家開展的大規(guī)模臨床研究,這些研究均表明Cfz可作為聯(lián)合化療方案的重要藥物。

    表1 抗結(jié)核藥物分類

    注 第1組為一線抗結(jié)核藥物,本次修訂增加了Rpt,Rpt主要用于潛伏感染的治療(不作為初治結(jié)核病的治療藥物);第2組藥物S,雖然放在第一組,但不作為耐藥結(jié)核病的治療藥物;第3組的氧氟沙星因生物活性低,不再作為第3組藥物,加替沙星可引起較嚴(yán)重的糖尿病或血糖代謝紊亂,在某些國家已禁止使用和銷售,應(yīng)用時(shí)需要注意;第4組藥物WHO版本中增加了PASNa,我國增加了對(duì)氨基水楊酸異煙肼(Pa),建議用于①對(duì)異煙肼敏感的耐藥結(jié)核??;②經(jīng)藥敏試驗(yàn)證實(shí)對(duì)氨基水楊酸異煙肼敏感的耐異煙肼結(jié)核病患者。特立齊酮研究資料較少,且與環(huán)絲氨酸具有相同的抗結(jié)核活性;第5組藥物包括了新型抗結(jié)核藥物,也包括沒有大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)的藥物

    新型抗結(jié)核藥物

    一、貝達(dá)喹啉(bedaquiline,Bdq)

    Bdq,商品名斯耐瑞(Sirturo),曾稱TMC207、R207910。Bdq是一種二芳基喹啉類化合物,能夠抑制結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶,主要作用于細(xì)菌細(xì)胞壁中的ATP合成酶F0亞單元C亞基,導(dǎo)致菌體內(nèi)ATP耗竭和pH失調(diào)而發(fā)揮殺菌作用,該藥于2012年12月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)在美國上市,與其他藥物聯(lián)合治療耐多藥肺結(jié)核(MDR-TB)[7]。這是自20世紀(jì)70年代以來,全球首個(gè)全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗結(jié)核上市的新藥,也是首個(gè)被批準(zhǔn)用于MDR-TB治療的新藥。

    Bdq口服吸收良好,單劑給藥后達(dá)到峰濃度的時(shí)間為5 h,半衰期達(dá)24 h,耐受性良好,未見與藥物本身有關(guān)的不良反應(yīng)[8]。研究表明,本品對(duì)敏感及耐藥結(jié)核分枝桿菌均表現(xiàn)出殺菌作用,對(duì)休眠菌也具有良好的滅菌作用,與傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物之間無交叉耐藥性。其最小抑菌濃度(MIC)值≤INH和RFP的MIC值。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示,對(duì)人體的安全性和耐受性良好。Bdq的Ⅱa期多中心、分層、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示,試驗(yàn)組和對(duì)照組的痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的平均時(shí)間為83 d和125 d。在治療24周時(shí),試驗(yàn)組的痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為78.8%,高于安慰劑組的57.6%(P=0.008)。最常見的不良反應(yīng)為惡心、關(guān)節(jié)痛、頭痛、高尿酸血癥和嘔吐,其他常見不良反應(yīng)包括:頭暈、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌痛、腹瀉和心電圖QT間期延長[9]。

    為規(guī)范Bdq的使用,WHO在2013年制定了應(yīng)用指南,建議治療耐藥結(jié)核病的適應(yīng)證為:(1)耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)不能組成有效的化療方案時(shí),如對(duì)第2組、第3組和第4組二線藥物中的某種藥物或Z體外耐藥或出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)、耐受性差或禁忌證。(2)廣泛耐藥結(jié)核病前期(Pre-XDR-TB),即對(duì)氟喹諾酮類或二線注射藥物(Km、Am、Cm)耐藥的MDR-TB患者。(3)廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)[1]。

    二、硝基咪唑類

    本類藥物被認(rèn)為對(duì)Mtb等分枝桿菌有很好的體內(nèi)外活性。實(shí)驗(yàn)證實(shí),5-位硝基咪唑類CGI-17341對(duì)MDR-TB具有較好的活性,雖然曾因較高的基因突變性阻礙其開發(fā)進(jìn)程,但仍具有抗結(jié)核新藥的開發(fā)前景。目前對(duì)CGI-17341結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾以得到不良反應(yīng)少的抗結(jié)核活性衍生物,包括候選藥物PA-824、Dlm及TBA-354。

    1. PA-824:PA-824是對(duì)鳥型結(jié)核分枝桿菌和耐多藥結(jié)核分枝桿菌有高度活性的化合物,在低氧非復(fù)制狀態(tài)下,作為氧化亞氮供體而發(fā)揮殺菌作用,這一過程伴隨一氧化氮的釋放及細(xì)胞色素C氧化酶的抑制[10]。此外,PA-824還能降低細(xì)菌ATP水平而導(dǎo)致細(xì)菌無法獲得足夠的能量而致死。PA-824具有良好的體外抗Mtb活性,其對(duì)敏感菌和耐多藥菌株同等有效,且對(duì)生長旺盛的菌群和不復(fù)制的菌群都有殺滅作用。這些特性表明其作用機(jī)制獨(dú)特,且與其他抗結(jié)核藥物之間不存在交叉耐藥性。

    本品有良好的組織穿透能力,達(dá)峰時(shí)間為4~5 h,半衰期為18 h。人體耐受性良好[11]。近期的一項(xiàng)研究顯示,用本品替代聯(lián)合療法中的INH時(shí)細(xì)菌陰轉(zhuǎn)更為迅速,但2個(gè)治療組在治療結(jié)束后的復(fù)發(fā)率方面沒有明顯差異[12]。而替代利福平或吡嗪酰胺其殺菌活性會(huì)降低[13]。PA-824雖然相對(duì)其母體CGI-17341的突變性大大減小,但還是呈現(xiàn)出相當(dāng)高的突變性,這可能將成為其作為抗結(jié)核新藥的一個(gè)主要障礙[14]。

    該藥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入207例初治敏感肺結(jié)核患者,觀察2個(gè)月的治療效果,試驗(yàn)組采用莫西沙星、PA-824(100 mg,200 mg)、吡嗪酰胺,對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)治療方案(HRZE)。含PA-824 200 mg組的殺菌活性明顯強(qiáng)于HRZE組。表明含PA-824 200 mg的化療方案優(yōu)于目前的標(biāo)準(zhǔn)方案。常見的不良反應(yīng)有惡心嘔吐。治療期間沒有發(fā)生任何藥物的表型耐藥[15]。表明PA-824是一種效果較好的新型抗結(jié)核藥物。目前該藥仍在進(jìn)行耐藥結(jié)核病治療的研究。

    2.德拉馬尼(delamanid,Dlm):Dlm由日本Otsuka公司研制,其作用機(jī)制是通過抑制分枝菌酸的合成而抑制細(xì)胞壁的生物合成[16],是經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造后的硝基咪唑類衍生物,作用機(jī)制與PA-824非常類似,兩者有交叉耐藥性。與PA-824不同,Dlm對(duì)堪薩斯分枝桿菌有活性,也具高度體外抗Mtb(包括MDR-TB)活性(MIC:0.006~0.024 μg/ml),而且,本品與目前一線抗結(jié)核藥物無交叉耐藥[12],暗示其可能具有新的作用機(jī)制,可縮短療程[16]。

    本品用藥后血藥濃度很低(0.297 mg/L),其半衰期7.6 h,可用于治療Mtb與HIV雙重感染的TB。臨床Ⅱb階段的208試驗(yàn)結(jié)果顯示100 mg和200 mg兩種不同劑量的Dlm組的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率(45.4%、41.9%)均高于安慰劑組(29.6%)(P=0.008)。不良反應(yīng)有QT間期延長[17]。該臨床試驗(yàn)表明Dlm能提高痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率。

    3. TBA-354:TBA-354是第二代硝基咪唑類化合物,其體外對(duì)復(fù)制和非復(fù)制結(jié)核分枝桿菌有抗菌活性。在急性和慢性結(jié)核感染小鼠模型顯示,TBA-354在體內(nèi)呈時(shí)間和劑量依賴的殺菌活性,均與Dlm相當(dāng),顯著優(yōu)于PA-824;本品與Dlm、PA-824的最大優(yōu)點(diǎn)是生物利用度高,半衰期長,這表明其將來可能用于每日1次給藥[18]。

    已知具有抗結(jié)核作用的抗生素治療耐藥結(jié)核病

    在結(jié)核病藥物的研發(fā)中,有些藥物主要用于抗感染領(lǐng)域,但在對(duì)結(jié)核分枝桿菌的篩查中,發(fā)現(xiàn)對(duì)結(jié)核分枝桿菌有效,特別是氟喹諾酮類藥物和噁唑烷酮類藥物。這些藥物沒有治療結(jié)核病的適應(yīng)證,但部分藥物已經(jīng)作為耐藥結(jié)核病治療的核心藥物,氟喹諾酮類藥物臨床醫(yī)生比較熟悉,這里重點(diǎn)介紹噁唑烷酮類藥物。

    噁唑烷酮是繼氟喹諾酮類藥物之后又一類全合成的新型抗生素,與其他抗生素比較,其作用機(jī)制獨(dú)特,通過與細(xì)菌50S核糖體亞基中的23S rRNA結(jié)合而抑制細(xì)菌核糖體蛋白質(zhì)的合成[19]。

    一、利奈唑胺(linezolid,Lzd)

    Lzd是第一代噁唑烷酮類藥物,并且是目前唯一上市的噁唑烷酮類抗生素。近期體外實(shí)驗(yàn)報(bào)道,Lzd對(duì)敏感和耐藥的結(jié)核分枝桿菌具有同樣良好的抗菌活性[20]。Lzd生物利用度可達(dá)100%,口服給藥后的達(dá)峰時(shí)間為1~2 h,血漿蛋白結(jié)合率低,主要以游離原藥的形式廣泛分布于人體各組織。

    韓國的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入了41例痰培養(yǎng)陽性的XDR-TB患者,大部分患者[87% (34/39)])在原方案中加入Lzd后6個(gè)月出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)。39例接受Lzd治療的患者中,31例(80%)出現(xiàn)較嚴(yán)重不良反應(yīng)。降低劑量為300 mg/d后,藥物不良反應(yīng)少于服用600 mg/d的患者,但4例患者發(fā)生了耐藥[21]。提示Lzd治療XDR-TB較為有效,但會(huì)引起明顯的不良反應(yīng),降低用藥劑量可以減輕不良反應(yīng),但需注意耐藥的產(chǎn)生。

    由于Lzd用于抗結(jié)核治療的劑量和療程尚無統(tǒng)一定論,因此,據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,建議以600 mg/次,1次/d進(jìn)行治療,總療程暫推薦為3~6個(gè)月[22]。

    二、PNU-100480

    PNU-100480是Lzd的結(jié)構(gòu)類似物,體外對(duì)結(jié)核分枝桿菌的MIC值為0.03~0.5 μg/ml,比Lzd和依哌唑胺活性更高。Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。給健康受試者每天2次PNU-100480,每次600 mg,共服用28 d,未見明顯不良反應(yīng)。研究人員還發(fā)現(xiàn)本品與PZA的協(xié)同作用[23]。目前該藥正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

    其他正在研發(fā)的抗結(jié)核藥物

    一、乙二胺類SQ109

    SQ109為乙二胺類最具代表性的候選物,本品能阻斷細(xì)胞壁生物合成,其準(zhǔn)確的作用機(jī)制尚未闡明。SQ109對(duì)耐乙胺丁醇的結(jié)核分枝桿菌菌株有效,故其可能存在與乙胺丁醇不同的作用機(jī)制[24]。由于SQ109作用于不同的細(xì)胞靶點(diǎn),故也可將其視為一類新的抗結(jié)核藥物,而非僅是乙胺丁醇的類似物。SQ109半衰期長達(dá)61 h,藥效持久。劑量增至300 mg時(shí)人體仍具良好的耐受性,用藥安全[23]。SQ109在體內(nèi)外與RFP、INH或PZA聯(lián)用均表現(xiàn)出抗Mtb的協(xié)同作用,抗菌活性更好,呈現(xiàn)出低濃度高效性[25-26]。

    二、其他藥物

    吡咯類(pyrrole group)BM212及LL-3858,最近研究發(fā)現(xiàn)基于某些唑類化合物具有明顯的體內(nèi)、外抗結(jié)核活性。Deidda等設(shè)計(jì)合成了一系列吡咯衍生物,其中代表化合物BM212對(duì)分枝桿菌表現(xiàn)出高度的選擇性抗菌活性,對(duì)耐藥株顯示出良好的活性。另一個(gè)有代表性的吡咯類化合物是LL-3858,目前正處在Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。研究顯示對(duì)敏感及耐藥的結(jié)核分枝桿菌均有活性。

    結(jié) 語

    抗結(jié)核藥物的研發(fā)雖然有了一定的進(jìn)展,但面對(duì)耐藥結(jié)核病的疫情,我們?nèi)匀恍枰嗟男滤?,以便縮短治療時(shí)間并增加對(duì)耐藥結(jié)核病的有效性。最新研究的新藥或許可以應(yīng)對(duì)該挑戰(zhàn),但在這些藥物應(yīng)用之前,還有很多問題存在。包括劑量優(yōu)化及開發(fā)新方案,在新藥加入到方案中需要增加療效、降低不良事件及藥物間的相互作用。

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    (本文編輯:范永德)

    Application of anti-tuberculosis drugs, research and development

    SHI Wen-hui, CHU Nai-hui.

    Department of Tuberculosis, Beijing Chest Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 101149,China

    CHU Nai-hui, Email: dongchu1994@sina.com

    With the emergence of drug-resistant TB, the research and the development of new drugs have entered a new phase, there are not only some antibiotics such as fluoroquinolone and oxazolidinone drugs but also older drugs which be used for drug-resistant TB such as cycloserine and clofazimine.Meanwhile, some new drugs are in the different stages of clinical trials, such as nitroimidazoles, diarylquinoline, pyrrole,oxazolidinone, ethylenediamine and so on, among these drugs, beta quinoline, PA-824, Delamani and SQ-109 have better prospects. The research and development of these anti-tb drugs will improve the cure rate of drug-resistant TB.

    Antitubercular agents; Antibiotics, antitubercular; Drug design

    10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.015

    “十二五”國家科技重大專項(xiàng)(2012ZX09303002)

    101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核科

    初乃惠,Email: dongchu1994@sina.com

    2015-08-11)

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