結(jié)核分枝桿菌對抗結(jié)核藥物耐受機(jī)制的研究進(jìn)展

張俊仙 吳雪瓊

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·綜述·

結(jié)核分枝桿菌對抗結(jié)核藥物耐受機(jī)制的研究進(jìn)展

張俊仙 吳雪瓊

結(jié)核分枝桿菌(Mtb)耐藥是目前結(jié)核病治療中亟待解決的難題之一。近20年來已部分闡明了Mtb的耐藥分子機(jī)制，并建立了一些常見抗結(jié)核藥物的分子藥物敏感性試驗方法并在臨床應(yīng)用，以指導(dǎo)化療。筆者簡要地概述了Mtb對抗結(jié)核藥物耐受的4種分子機(jī)制及其新進(jìn)展：(1)Mtb耐藥相關(guān)基因突變；(2)Mtb外排泵基因過表達(dá)；(3)Mtb細(xì)胞壁滲透性的改變；(4)Mtb雙組分系統(tǒng)表達(dá)顯著升高。作者并指出了存在的問題及未來研究的方向，為耐藥檢測新方法的建立及抗結(jié)核新藥的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

結(jié)核分枝桿菌； 抗結(jié)核藥； 抗藥性, 細(xì)菌

我國結(jié)核病的耐藥情況嚴(yán)重，是目前結(jié)核病治療中亟待解決的難題之一。由于傳統(tǒng)的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)方法是建立在培養(yǎng)基礎(chǔ)上的，繁瑣、費時，不能滿足臨床開展早期、有效治療的需求。近20年來結(jié)核分枝桿菌(Mtb)耐藥分子機(jī)制的部分闡明，耐藥相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)，建立了一些常見抗結(jié)核藥物的分子藥敏試驗方法，并開發(fā)了試劑盒在臨床推廣應(yīng)用，可敏感、特異、簡便、快速地檢測部分常見耐藥基因型，指導(dǎo)臨床化療；但對其臨床意義尚未達(dá)成共識。筆者簡要地概述Mtb對抗結(jié)核藥物耐受機(jī)制的研究進(jìn)展，并指出其存在的問題及未來研究的方向，為耐藥檢測新方法的建立及抗結(jié)核新藥的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

Mtb耐藥的分子機(jī)制

一、Mtb耐藥相關(guān)基因及常見突變

見表1。

二、利福平耐受的分子機(jī)制

RFP耐藥相關(guān)基因RNA聚合酶β亞單位編碼基因(rpoB)突變是目前所有耐藥基因中與傳統(tǒng)藥敏試驗結(jié)果一致性最好的，Mtb RFP耐藥菌株95%出現(xiàn)rpoB507～533位密碼子(81 bp)突變，90%的點突變發(fā)生在該區(qū)域11個密碼子，最常見的是531位和526位密碼子突變，不僅導(dǎo)致高水平耐藥，而且出現(xiàn)RFP與利福布汀交叉耐藥的比例也高[1]。極少數(shù)菌株RFP耐藥與RNA聚合酶α、β′亞單位的編碼基因rpoA、rpoC突變相關(guān)[2]。

三、異煙肼耐受的分子機(jī)制

Mtb耐INH的發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，與下列一個或多個基因突變有關(guān)：如過氧化氫酶-過氧化物酶編碼基因(katG)；烯?；\載蛋白還原酶編碼基因(inhA)和酮?；；\載蛋白還原酶編碼基因(fabG1)組成的操縱子；烷基過氧化氫酶還原酶編碼基因(ahpC)；β-酮?；；\載蛋白合成酶編碼基因(kasA)。其中隨機(jī)分布的katG突變是主要的耐藥機(jī)制，70%～80%突變發(fā)生于315位密碼子[3]，目前已成為INH耐藥基因型檢測的主要位點。但應(yīng)清楚地認(rèn)識到該突變只是導(dǎo)致酶活性降低，INH轉(zhuǎn)換為異煙酸的效率降低，Mtb對INH只是低度或中度耐受，臨床加大劑量繼續(xù)用藥是有效的；10%左右的菌株發(fā)生katG完全缺失，主要出現(xiàn)于高水平耐INH分離株。約12%耐INH分離株由inhA調(diào)節(jié)基因突變所致，-15位的突變已成為耐藥基因檢測的主要位點之一；inhA編碼基因突變(如S94A)發(fā)生率高低不一(0%～65%)，由于只導(dǎo)致低水平耐INH，一般不列入臨床檢測位點。13%～18%耐INH分離株存在ahpC啟動子突變，如-6、-9、-10、-12、-30和-42位突變導(dǎo)致ahpC表達(dá)增強(qiáng)，ahpC啟動子是否突變可能是依據(jù)殘留的katG蛋白活性，當(dāng)殘留的過氧化氫酶活性不足以維持細(xì)菌存活時，ahpC啟動子突變以代償性增加ahpC蛋白；低度耐INH株尚未見ahpC啟動子突變。因此，ahpC表達(dá)增加是否直接參與某些Mtb分離株耐INH的產(chǎn)生尚有爭論。ahpC編碼基因極少突變，似乎與耐藥無關(guān)。約10%的耐INH分離株存在kasA基因突變導(dǎo)致氨基酸密碼子改變，如R121K、G269S、G312S和G387D，但18.8%的INH敏感株也發(fā)現(xiàn)有kasA312位密碼子突變，該位點可能存在基因多態(tài)性[4]。最近發(fā)現(xiàn)無上述耐藥相關(guān)基因突變的INH耐受的Mtb分離株存在mabAG609A沉默突變，已證實該突變導(dǎo)致inhA表達(dá)上調(diào)而引起INH耐受[5]。

表1 Mtb對抗結(jié)核藥物耐藥的相關(guān)基因及常見突變

注 利福平(rifampicin,RFP)；異煙肼(isonicotiny hydrazide，INH)；乙胺丁醇(ethambutol，EMB)；鏈霉素(streptomycin，Sm)；吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)；乙硫異煙胺(ethionamide，Eto)；丁胺卡那霉素(amikacin, AK)；卡那霉素(kanamycin,Km)；卷曲霉素(capreomycin，Cm)；紫霉素(viomycin, Vm)；硝基咪唑吡喃類化合物的一個先導(dǎo)化合物(pretonamid,PA-824)；氯法齊明(Clofazimine，Cfz)；貝達(dá)喹啉(bedaquiline，Bdq)；環(huán)絲氨酸(cycloserine，Cs)

四、乙胺丁醇耐受的分子機(jī)制

Mtb耐EMB與阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶的編碼基因embABC操縱子表達(dá)增高或突變有關(guān)。98%的Mtb耐EMB分離株有embB、embC和embA基因突變，36%～70.6%耐EMB菌株為embB基因突變，47%～89%發(fā)生在306位密碼子，已成為臨床檢測的主要位點。embB306、embB406、embA(-16)和embB497是常見的突變位點，Cheng等[6]對34個研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示通過PCR-DNA測序embB306的敏感度和特異度分別為57%和93%；測序embB306、embB406和embB497位密碼子的敏感度和特異度分別為76%和89%。有研究認(rèn)為embB306、embB406基因多態(tài)性是其生物學(xué)活性的一種變化，常出現(xiàn)于耐藥菌株是因為傳播所致，與EMB耐受并無直接的關(guān)系。最近發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄激活劑embR基因突變也可能與EMB耐受有關(guān)，但需進(jìn)一步研究證實[7]。

五、鏈霉素耐受的分子機(jī)制

70%～95%的Mtb耐Sm是由于其核糖體蛋白S12編碼基因(rpsL)和(或)16SrRNA編碼基因(rrs)突變所致，因此已成為臨床檢測的主要耐藥基因。rpsL的突變率顯著高于rrs突變，rpsLK43R突變的發(fā)生率最高，少數(shù)分離株發(fā)生K88R突變；rrs突變常發(fā)生于905和513位核苷酸。一項研究顯示7-甲基鳥苷酸[m(7)G]甲基轉(zhuǎn)移酶編碼基因(gidB)突變導(dǎo)致16SrRNA中的m(7)G修飾丟失而引起Sm耐藥[8]，如gidBF12L和A80P突變常出現(xiàn)于無rpsL和rrs基因突變的耐Sm分離株中。但gidB基因的自然突變率較高，如L16R和S100F突變屬于基因多態(tài)性，與耐Sm無關(guān)；A80P也可能出現(xiàn)于Sm敏感的MDR菌株中，但不會出現(xiàn)于全敏感菌株中，這可能與gidB突變導(dǎo)致低水平Sm耐受有關(guān)。

六、吡嗪酰胺耐受的分子機(jī)制

Mtb耐PZA是由于其吡嗪酰胺酶編碼基因(pncA)突變所致，突變廣泛分布于編碼基因(約占79%)和啟動子(約占3%)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)120多種突變，絕大多數(shù)為單個點突變，相對熱點區(qū)域位于3～17、61～85和132～142位密碼子[9]。但應(yīng)注意的是，約9%的pncA突變也出現(xiàn)在PZA敏感株中，有些突變只存在于PZA敏感株中，有些突變(如I31S或T、D33A、A146C突變)在PZA敏感株和耐藥株中均可見，一些PZA耐藥菌株含有野生型的pncA和正常的吡嗪酰胺酶活性[10]。最近發(fā)現(xiàn)，一些PZA耐藥株無pncA突變卻存在核糖體蛋白S1(rpsA)基因突變，從而影響吡嗪酸與rpsA結(jié)合，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生[11]。最近發(fā)現(xiàn)少數(shù)無pncA和rpsA基因突變的PZA耐藥菌株是由于天冬氨酸脫羧酶基因(panD)突變所致,如G351A、A62G、A145G、G382T、T413C、A389G和T400C[12]。

七、氟喹諾酮類藥物耐受的分子機(jī)制

DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞單位編碼基因(gyrA)67～106位密碼子是Mtb氟喹諾酮類藥物耐藥決定區(qū)(QRDR)，是大多數(shù)菌株耐氟喹諾酮類藥物的主要原因。對56個文獻(xiàn)報道的3846株耐氟喹諾酮類藥物的菌株進(jìn)行綜合分析[13]，gyrA突變21%～32%位于D94G、13%～20%位于A90V，存在于87%的耐莫西沙星(moxifloxacin,Mfx)菌株和83%的耐氧氟沙星(ofloxacin,Ofx)菌株。耐環(huán)丙沙星(ciprofloxacin, CIP)菌株中，gyrA突變率為75%～94%，常見D94N或H或G或Y或A、A90V、G88C、W91P和A83V突變；耐Ofx分離株中發(fā)現(xiàn)gyrAR87H。A90V、D94A和D94Y置換導(dǎo)致Mfx低水平耐受，而其他突變導(dǎo)致較高水平的耐受[14-15]。但gyrAT80A、T80A+A90G、A90G、G247S和A384V突變株對所有氟喹諾酮類藥物均敏感；A74S突變株對Mfx低水平耐受，但對Mfx、左氧氟沙星(levofloxacin,Lfx)和Ofx敏感；A74S+D94G雙重突變對所有氟喹諾酮類藥物均產(chǎn)生交叉耐藥性[16]。

少數(shù)(5%～15%)耐氟喹諾酮類藥物的菌株可見DNA旋轉(zhuǎn)酶β亞單位編碼基因(gyrB)突變，如T511N、P592S；N538D、E540V 和R485C+T539N均可導(dǎo)致Mfx、CIP、Lfx和Ofx耐藥；D500H和D500N只產(chǎn)生Lfx和Ofx耐藥；N538K和E540D只導(dǎo)致Mfx耐藥；T539N、T539P或N538T+T546M導(dǎo)致Mfx低水平耐受[16]。

四是為調(diào)解協(xié)議的全面履行提供了法律保障。人民調(diào)解協(xié)議一經(jīng)司法確認(rèn)，就具備了與民事判決書、調(diào)解書、裁定書同等的法律效力。如果一方當(dāng)事人不履行協(xié)議，另一方即可向人民法院申請強(qiáng)制執(zhí)行。由于“一站式”司法確認(rèn)機(jī)制方便、快捷、及時和高效，為人民調(diào)解協(xié)議的全面履行，提供了更為堅實的法律保障。

八、乙硫異煙胺耐受的分子機(jī)制

Mtb耐Eto是由于其作用靶分子inhA編碼基因和啟動子區(qū)域突變所致。最近發(fā)現(xiàn)其激活劑單氧酶編碼基因rv3854c(etaA或ethA)突變可使Eto的最低抑菌濃度(MIC)升高(>50 μg/ml)[17]；ethA與inhA結(jié)構(gòu)基因同時突變引起相對高水平的Eto耐受(約76%分離株MIC>50 μg/ml)[18]。ethA基因突變也會導(dǎo)致對Eto、氨硫脲、硫卡利特(tiocarlide)之間產(chǎn)生交叉耐藥性。約4%的Mtb分離株是由于ethA轉(zhuǎn)錄抑制因子ethR(Rv3855)突變而導(dǎo)致對Eto耐受[17]。

九、其他抗結(jié)核藥物耐受的分子機(jī)制

1. AK和Km、Cm和Vm：rrs基因突變會導(dǎo)致Mtb對這些二線抗結(jié)核藥物耐受；rrs基因突變率為50%～84%，最常見的突變是A1401G置換(60.5%)[19]，極少數(shù)分離株發(fā)生C1402T置換[20]。Mtb對Cm與Vm是完全交叉耐受。rrsA1401G突變出現(xiàn)于60%～84%耐Km菌株、50%～80%耐AK或Cm菌株和7% Cm敏感株，這些菌株對Vm敏感，rrs1401位基因突變可能是高水平的AK-Km-Cm交叉耐藥的重要標(biāo)志物。rRNA轉(zhuǎn)甲基酶編碼基因tlyA(rv1694)突變也會導(dǎo)致Cm和Vm耐藥，tlyA和rrsA1401G同時突變時，Km和AK MIC與rrsA1401G突變株相似，但Cm和Vm MIC高于tlyA突變株或rrsA1401G突變株；Km低水平耐藥株一般對Cm敏感，無rrs突變；Km高水平耐藥株一般對Cm也耐藥，有rrsA1401G或G1484T突變。Mtb 特異的增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)存活(enhanced invracellular survival，eis)基因或啟動子區(qū)域突變也可能與氨基糖苷類藥物耐受有關(guān)，如-10、-35位及V163I、A207T、V396I氨基酸改變。

2.PA-824：最近發(fā)現(xiàn)83%的Mtb耐 PA-824菌株有下列5個基因之一突變[21]：與PA-824前體活化相關(guān)的硝基還原酶基因ddn(rv3547，29%)和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶基因fgd1(7%)；與輔酶F420脫氮黃素生物合成途徑間接相關(guān)的2-磷酸-L-乳酸轉(zhuǎn)移酶基因fbiA(19%)、fbiB(rv3262，2%)和7,8-二脫甲基-8-羥基-5′脫氮核黃素-5′-磷酸鹽合成酶基因fbiC(26%)，這些突變位于蛋白質(zhì)的催化結(jié)構(gòu)域內(nèi)，抑制了PA-824前體活化所需酶的活性從而導(dǎo)致耐藥。

3. Cfz和Bdq：Mtb對Cfz和Bdq有交叉耐受性，外排泵MmpS5-MmpL5 編碼基因轉(zhuǎn)錄抑制因子rv0678基因突變導(dǎo)致外排泵過表達(dá)而產(chǎn)生Cfz和Bdq耐受[22-23]。約97%的Cfz耐受菌株存在rv0678基因突變，193位(43.8%)和466位(11.5%)堿基是常見的突變位點，少數(shù)菌株出現(xiàn)A202G突變。在沒有rv0678基因突變的菌株中也發(fā)現(xiàn)rv1979c和rv2535c突變，但其與Cfz耐受的關(guān)系尚需進(jìn)一步證實[24]。

5. Cs：Mtb耐受Cs可能與谷氨酸脫羧酶編碼基因(gadA)和D-丙氨酸消旋酶編碼基因(alrA)突變有關(guān)，已證明其作用靶標(biāo)alrA啟動子突變(G>T)而導(dǎo)致Cs耐受；輔酶Q和甲基萘醌類代謝相關(guān)的基因也可能參與了Cs耐受[26]。

十、耐藥基因的表達(dá)調(diào)控

抗結(jié)核藥物耐受不僅與耐藥相關(guān)基因突變有關(guān)，還與耐藥基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)。分枝桿菌氟喹諾酮類藥物耐受蛋白A(MfpA)是新鑒定的DNA旋轉(zhuǎn)酶抑制劑，可以模擬DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，與DNA旋轉(zhuǎn)酶相互作用，從而阻斷氟喹諾酮的結(jié)合；MfpA突變會降低Mtb對氟喹諾酮類藥物的抗性。分枝桿菌喹諾酮耐受蛋白B(MfpB)是一個小GTP酶，以GTP結(jié)合的形式與MfpA直接相互作用，通過抑制MfpA的活性來調(diào)控DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性和保護(hù)DNA旋轉(zhuǎn)酶免受氟喹諾酮類藥物的影響；MfpB突變GTP酶活性降低，對DNA旋轉(zhuǎn)酶的保護(hù)減弱而增加對藥物的易感性。MfpA和MfpB過表達(dá)均會提高耐多藥Mtb對氟喹諾酮的抗性[27]。這為進(jìn)一步了解對氟喹諾酮類藥物抗性形成的機(jī)制和開發(fā)新的氟喹諾酮類藥物和藥物靶標(biāo)提供了理論基礎(chǔ)。

sigI是Mtb調(diào)節(jié)基因之一，它可直接作用于katG啟動子區(qū)從而調(diào)控katG的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。已證實sigI基因缺失或改變會導(dǎo)致Mtb對INH耐受。

藥物外排泵機(jī)制

藥物外排泵(EPs)系統(tǒng)也是Mtb耐藥的一種機(jī)制，EPs由蛋白質(zhì)組成，主要為膜蛋白，也被稱為轉(zhuǎn)運蛋白，Mtb可將進(jìn)入菌體的抗結(jié)核藥物從細(xì)胞漿泵出細(xì)胞外，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低不能達(dá)到抑菌、殺菌的作用。這種泵是需要能量的，目前在分枝桿菌發(fā)現(xiàn)的EPs屬于下列4個家族：ATP結(jié)合盒超家族(ABC)(如Rv0194、Rv1218c-Rv1217c、Rv1273c-Rv1272c、Rv1348-Rv1349、Rv1456c-Rv1457c-Rv1458c、Rv1473、Rv1667c-Rv1668c、Rv1686c-Rv1687c、Rv1819、Rv2477、Rv2688c-Rv2687c-Rv2686c和drrA-drrB-drrC)；主要促進(jìn)劑超家族(MFS)[如Rv0037c、Rv0191、Rv0783c、Rv0849、Rv1250、Rv1258c、Rv1410c(P55)、Rv1634、Rv1877、Rv2333c、Rv2456c、Rv2459、Rv2846c (efpA)、Rv28994、 Rv3239c和Rv3728]；耐受小結(jié)分裂家族(RND)(如mmpL7、mmpS5-mmpL5)和小的耐多藥家族(SMR)[如mmr(Rv3065)]。

增高EPs活性可能是細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的第一步。Gupta等[28]發(fā)現(xiàn)Mtb暴露于不同抗結(jié)核藥物后，應(yīng)用DNA微陣列分析25個藥物EPs，下列10個基因過表達(dá)：Rv3065、Rv2938、Rv1819、Rv2209、Rv2459、Rv2477c、Rv2688、Rv2846、Rv2994和Rv3728。目前的研究已證明EPs抑制劑(如氯丙嗪、甲硫噠嗪、維拉帕米、利血平或奧美拉唑洛賽克)與抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用可減少耐藥的產(chǎn)生，但仍需進(jìn)一步臨床試驗證明EPs抑制劑聯(lián)合用于治療結(jié)核病確實安全、有效。目前已發(fā)現(xiàn)的與Mtb耐藥相關(guān)的外排泵蛋白見表2。

EP基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子也可能參與了Mtb對抗結(jié)核藥物的耐藥機(jī)制[29]。Mtbrv1258c和rv1473調(diào)節(jié)子表達(dá)激活，使耐多藥系統(tǒng)中的whiB7基因在細(xì)菌生長晚期和平臺早期轉(zhuǎn)錄表達(dá)增高5倍，導(dǎo)致對藥物耐受。另一轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子marA主要正調(diào)節(jié)RND家族的EP，在Mtb和恥垢分枝桿菌中過表達(dá)時，可導(dǎo)致對RFP、INH、EMB、四環(huán)素和氯霉素的耐受增加。此外，Mtbrv1931c、rv3736和rv3833基因與marA基因有30%的同源性，也可能調(diào)節(jié)EP基因的過表達(dá)。但EP轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制與Mtb臨床耐藥的相關(guān)性仍需進(jìn)一步的研究。

表2 Mtb對抗結(jié)核藥物耐藥相關(guān)的外排泵蛋白對藥物的耐受情況

細(xì)胞壁滲透性改變機(jī)制

Mtb細(xì)胞壁滲透性的改變導(dǎo)致藥物攝入量的減少也可能是耐藥產(chǎn)生的原因之一。目前研究發(fā)現(xiàn)，在抗結(jié)核藥物存在下鳥胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)會改變，形成細(xì)胞壁滲透屏障而降低了RFP攝入導(dǎo)致耐藥。Mtb細(xì)胞壁缺陷如L型也是形成耐藥的一個重要機(jī)制[30]。

雙組分系統(tǒng)與耐藥的相關(guān)性

Mtb雙組分系統(tǒng)(two-component systems，TCS)由一個組氨酸激酶和一個反應(yīng)調(diào)節(jié)子組成，是細(xì)菌感應(yīng)體內(nèi)外環(huán)境變化做出相應(yīng)反應(yīng)以適應(yīng)微環(huán)境并得以生存的重要的調(diào)控系統(tǒng)。目前，發(fā)現(xiàn)了11對完全的Mtb TCS、2個單獨的反應(yīng)調(diào)節(jié)子和4個單獨的組氨酸激酶，它們也可能通過調(diào)控藥物EPs或細(xì)胞壁滲透性而與耐藥相關(guān)，在抗結(jié)核藥物中表達(dá)顯著升高的TCS如Rv0491、Rv3133c、Rv3246c和Rv3143可能是Mtb耐藥的重要機(jī)制之一[31]。但TCS與耐藥的關(guān)系尚需進(jìn)一步的深入研究。

存在的問題及展望

Mtb的耐藥機(jī)制尚未完全研究清楚，目前的研究表明大多數(shù)Mtb菌株對一線、二線抗結(jié)核藥物耐受主要是因為其作用靶標(biāo)或其調(diào)控系統(tǒng)的改變，少數(shù)菌株是由于外排泵機(jī)理所致，但菌體細(xì)胞壁通透性改變和TCS等也參與了少數(shù)菌株耐藥的發(fā)生。因此，Mtb臨床耐藥性產(chǎn)生可能是在化療過程中原始感染的敏感株通過多種耐藥機(jī)制協(xié)同作用而逐步演變成耐藥株。但仍有許多問題值得進(jìn)一步研究，如仍有部分耐藥分離株不能用現(xiàn)有的耐藥機(jī)制解釋，說明可能存在其他的耐藥機(jī)理，有待研究；耐藥菌株播散的地區(qū)差異導(dǎo)致不同性質(zhì)突變的發(fā)生率不完全一樣，深入了解不同區(qū)域耐藥基因突變的分布，有助于Mtb耐藥分子流行病學(xué)調(diào)查；某些耐藥基因位點突變與耐藥表型之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究，以確定其臨床意義；Mtb對許多二線抗結(jié)核藥物的耐藥機(jī)制尚不清楚，可借鑒原核生物的研究成果進(jìn)行這方面的研究；不同藥物之間的交叉耐藥性尚需進(jìn)一步研究。耐藥機(jī)制的闡明不僅有利于建立快速的耐藥檢測方法、開發(fā)新的抗結(jié)核藥物，而且有助于發(fā)明新的化療方法，如采用耐受通路的抑制劑，可使Mtb耐受的藥物復(fù)活或增效，而使耐藥的細(xì)菌恢復(fù)對抗生素的敏感性。

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(本文編輯：王然 薛愛華)

Research progress in the mechanism of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis

ZHANG Jun-xian, WU Xue-qiong.

Institute for Tuberculosis Research,Army Tuberculosis Prevention and Control Key Laboratory, Beijng Key Laboratory of New Techniques of Tuberculosis Diagnosis and Treatment,the 309th Hospital of Chinese People’s Liberation Army,Beijing 100091, China

WU Xue-qiong，Email: xueqiongwu@139.com

Mycobacteriumtuberculosis(Mtb) resistance to drugs is one of the difficult problems to be solved in the treatment of tuberculosis (TB). In the last 20 years, some molecular mechanisms of drug resistance in Mtb have been clarified, and some molecular drug susceptibility test methods for the common anti-TB drugs have been established and used to direct the chemotherapy in the clinic. This paper briefly overviews four molecular mechanisms of drug resistance in Mtb and its new progress: (1) The mutations of Mtb drug-resistance associated genes；(2) The over-expression of Mtb efflux pump genes; (3) The change of Mtb cell wall permeability; (4) The high expression of Mtb two component system. We also point out the existing problems and future research direction, which will lay the foundation for developing new detection methods of Mtb drug resistance and studying new anti-TB drugs.

Mycobacteriumtuberculosis； Antitubercular agents； Drug resistance, bacterial

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.014

100091 北京，解放軍第三〇九醫(yī)院全軍結(jié)核病研究所 全軍結(jié)核病防治重點實驗室 結(jié)核病診療新技術(shù)北京市重點實驗室

吳雪瓊，Email: xueqiongwu@139.com

2015-07-30)