Xpert Mtb/RIF對(duì)兒童結(jié)核病診斷價(jià)值的Meta分析

魯潔 董方 初平 許宏 韓書婧 宋文琪

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·論著·

Xpert Mtb/RIF對(duì)兒童結(jié)核病診斷價(jià)值的Meta分析

魯潔 董方 初平 許宏 韓書婧 宋文琪

目的 評(píng)估利福平耐藥實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測(cè)技術(shù)(Xpert Mtb/RIF)對(duì)兒童結(jié)核病的診斷價(jià)值。方法 在數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索建庫(kù)至2015年3月正式發(fā)表的文獻(xiàn)，在英文數(shù)據(jù)庫(kù)(PubMed、Cochrane、web of scien-ce)中檢索詞為“Xpert”、 “tuberculosis”、“child”或“children”或“pediatric”；在中文數(shù)據(jù)庫(kù)(中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù))中檢索詞為“Xpert”、“結(jié)核”、“兒童”。納入標(biāo)準(zhǔn)：公開發(fā)表的針對(duì)Xpert Mtb/RIF的診斷試驗(yàn)研究；研究對(duì)象包含疑似結(jié)核病患兒；金標(biāo)準(zhǔn)為固體或液體細(xì)菌培養(yǎng)；能獲得完整的四格表數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：非診斷試驗(yàn)研究；研究對(duì)象不包含疑似結(jié)核病患兒；金標(biāo)準(zhǔn)非細(xì)菌培養(yǎng)；無(wú)法提取兒童的數(shù)據(jù)。2名研究者獨(dú)立進(jìn)行資料提取。分別采用Revman 5.3和Meta-Disc 1.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和Meta分析。結(jié)果 初次檢索得到209篇文獻(xiàn)。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)最后共納入來(lái)自7個(gè)國(guó)家的13篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)中共有4661例臨床樣本。數(shù)據(jù)分析表明，Xpert Mtb/RIF用于診斷兒童結(jié)核病的匯總敏感度為75%(95%CI：72%～79%)；匯總特異度為97%(95%CI：96%～97%)，SROC曲線下面積為88%。對(duì)于采用痰、胃液和鼻咽抽提物三種樣本的研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明Xpert Mtb/RIF試驗(yàn)檢測(cè)痰的敏感度最優(yōu)(76%)，鼻咽抽取物最差(50%)；痰和鼻咽抽取物的特異度(99%)優(yōu)于胃液(93%)。對(duì)采用了二次取樣方法的三項(xiàng)研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果表明二次取樣可顯著提高試驗(yàn)的敏感度(由54%提高至71%)，且不明顯影響試驗(yàn)的特異度(均為99%)。結(jié)論 Xpert Mtb/RIF對(duì)兒童結(jié)核病具有較高的診斷應(yīng)用價(jià)值。

結(jié)核/診斷； 利福平； 核酸擴(kuò)增技術(shù)； 抗藥性, 細(xì)菌； 兒童； Meta分析

結(jié)核病(tuberculosis, TB)是一種主要通過(guò)空氣傳播的烈性傳染病，在全球引起死亡的原因中排名第七，其致病病原物為結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, Mtb)復(fù)合群，如感染的結(jié)核分枝桿菌數(shù)量多毒力強(qiáng)，同時(shí)人體抵抗力較低，就有可能發(fā)展成為重癥結(jié)核病[1]。兒童結(jié)核病約占全部結(jié)核病的10%，其中重癥結(jié)核病占有較大比重，病情嚴(yán)重，兒童結(jié)核病整體情況較為嚴(yán)重[2]。結(jié)核分枝桿菌的病原學(xué)檢測(cè)是結(jié)核病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，常規(guī)病原學(xué)檢測(cè)方法是結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和抗酸染色[3]。但在臨床應(yīng)用中，抗酸染色的敏感度差，結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)周期長(zhǎng)，將這兩種方法用于排菌量少的兒童結(jié)核病患者，可能延誤診斷及治療[2]。隨著TB分子診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，新型檢測(cè)方法利福平耐藥實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增技術(shù)檢測(cè)(Xpert Mtb/RIF)受到廣泛關(guān)注。Xpert Mtb/RIF以全自動(dòng)半巢式實(shí)時(shí)PCR技術(shù)為基礎(chǔ)，以rpoB基因?yàn)榘谢?，可? h內(nèi)同時(shí)檢測(cè)Mtb和利福平耐藥[4]。世界衛(wèi)生組織(WHO)于2011年推薦Xpert Mtb/RIF用于MDR-TB或HIV/Mtb感染高風(fēng)險(xiǎn)人群的早期檢測(cè)，2013年進(jìn)一步推薦Xpert Mtb/RIF用于兒童結(jié)核病和肺外結(jié)核的早期快速診斷[5-6]。近年來(lái)，關(guān)于Xpert Mtb/RIF對(duì)TB診斷價(jià)值的研究不斷涌現(xiàn)。本研究收集相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析評(píng)估Xpert Mtb/RIF檢測(cè)技術(shù)對(duì)兒童結(jié)核病的診斷價(jià)值，以期為兒童結(jié)核病的早期快速診斷提供參考。

資料和方法

一、文獻(xiàn)檢索

本研究在多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索起止時(shí)間為建庫(kù)至2015年3月所有正式發(fā)表的科研文獻(xiàn)，檢索語(yǔ)言限定為中、英文。英文檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為PubMed、Cochrane、web of science，檢索詞包括“Xpert”、 “tuberculosis”、“child”或“children”或“pediatric”。中文檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞包括“Xpert”、“結(jié)核”、“兒童”。

二、文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究設(shè)計(jì)類型：公開發(fā)表的針對(duì)Xpert Mtb/RIF檢測(cè)的診斷試驗(yàn)研究。(2)研究對(duì)象：研究對(duì)象包含疑似結(jié)核病的兒童。(3) 確診的金標(biāo)準(zhǔn)：固體或液體細(xì)菌培養(yǎng)。(4)數(shù)據(jù)要求：能從全文或摘要中獲得完整的四格表數(shù)據(jù)以計(jì)算敏感度和特異度。

2.文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述、摘要和會(huì)議論文等非診斷試驗(yàn)研究的文獻(xiàn)；(2)研究對(duì)象不包含疑似結(jié)核病兒童；(3)研究中未采用細(xì)菌培養(yǎng)的方法作為確診的金標(biāo)準(zhǔn)；(4)無(wú)法提取兒童的數(shù)據(jù)。

三、質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取

本研究采用基于質(zhì)量評(píng)價(jià)工具QUADAS-2的Revman 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。由2名研究者以統(tǒng)一制定的資料獨(dú)立提取表格進(jìn)行資料提取和錄入，交叉核對(duì)。提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、國(guó)家、研究對(duì)象年齡、研究期限、參考標(biāo)準(zhǔn)、樣本類型、樣本量、真陽(yáng)性、假陽(yáng)性、假陰性、真陰性。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Meta-Disc 1.4軟件進(jìn)行Meta分析。錄入各獨(dú)立研究的診斷試驗(yàn)四格表數(shù)據(jù)(真陽(yáng)性、假陽(yáng)性、假陰性、真陰性)，繪制敏感度、特異度的森林圖，并采用P值和I2值評(píng)估異質(zhì)性。P>0.05，無(wú)異質(zhì)性；P≤0.05，存在異質(zhì)性。I2<25%異質(zhì)性較小，25%≤I2≤50%異質(zhì)性中等，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；I2>50%異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。繪制匯總受試者工作特征(summary receiver operating characteristic, SROC)曲線并計(jì)算曲線下面積(area under curve, AUC)，估計(jì)診斷方法的診斷價(jià)值。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

此次研究共檢索到建庫(kù)至2015年3月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)209篇，其中英文文獻(xiàn)130篇，中文文獻(xiàn)79篇。經(jīng)閱讀標(biāo)題和摘要，剔除重復(fù)文獻(xiàn)52篇(英文47篇、中文5篇)，綜述、評(píng)論等非診斷性試驗(yàn)文獻(xiàn)127篇(英文57篇、中文70篇)。最后對(duì)其他30篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，排除無(wú)法提取兒童數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)10篇(英文7篇、中文3篇)，未使用固體或液體培養(yǎng)作為金標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)7篇(英文文獻(xiàn))。最終篩選得到13篇符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)入Meta分析。

圖1 文獻(xiàn)納入及排除流程圖

二、納入文獻(xiàn)的基本特征

13篇納入文獻(xiàn)基本特征如表1所示。文獻(xiàn)中的研究對(duì)象來(lái)自7個(gè)國(guó)家：其中南非6篇，中國(guó)2篇，贊比亞、馬拉維、烏干達(dá)和意大利各1篇，

來(lái)自坦桑尼亞和烏干達(dá)兩個(gè)國(guó)家的1篇。共納入4661例臨床樣本，樣本類型包括痰、胃液、細(xì)針穿刺物、活檢組織、胸腔積液、胃液、膿液、腦脊液、尿、支氣管灌洗液和鼻咽抽取物。

三、納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Revman 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)13篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果如圖2所示。在偏倚風(fēng)險(xiǎn)方面，有1篇(7.9%)文獻(xiàn)未明確提及是否納入連續(xù)病例，有4篇(30.8%)文獻(xiàn)未明確提出采用盲法，3篇(23.1%)文獻(xiàn)未明確Xpert與金標(biāo)準(zhǔn)的診斷間隔。在臨床適用性方面，有2篇(15.4%)文獻(xiàn)納入的病例非疑似結(jié)核病的兒童，其在患者選擇方面的臨床適用性不明確。

四、Xpert Mtb/RIF檢測(cè)對(duì)兒童結(jié)核病診斷價(jià)值的分析

從納入文獻(xiàn)中提取診斷實(shí)驗(yàn)四格表數(shù)據(jù)(表2)，用Meta-Disc 1.4軟件進(jìn)行Meta分析。各個(gè)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)I2>50%(敏感度I2=68.7%，特異度I2=96.0%，P<0.05)，提示研究間存在異質(zhì)性，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。通過(guò)分析得到，Xpert Mtb/RIF用于診斷兒童結(jié)核病的匯總敏感度為75%(95%CI：72%～79%)(圖3)，匯總特異度為97%(95%CI：96%～97%)(圖4)，SROC曲線下面積(AUC)為88%(圖5)，Xpert Mtb/RIF對(duì)兒童結(jié)核病診斷價(jià)值較高。

表1 納入13篇文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入13篇文獻(xiàn)的診斷試驗(yàn)四格表數(shù)據(jù)

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

圖5 Xpert Mtb/RIF用于診斷兒童結(jié)核病的SROC曲線

五、不同類型樣本的診斷效能比較

納入研究的樣本涉及痰、胃液、鼻咽抽取物、支氣管灌洗液等多種類型，只有痰、胃液和鼻咽抽取物能夠從2個(gè)或2個(gè)以上研究中提取完整的四格表數(shù)據(jù)。用Meta-Disc 1.4軟件分別對(duì)這三種類型樣本的診斷效能進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2>50%(P<0.05)，提示研究間存在異質(zhì)性，均采用隨機(jī)效

應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，Xpert Mtb/RIF對(duì)痰、胃液和鼻咽抽取物的匯總檢測(cè)敏感度分別為76%(95%CI：71%～81%)、68%(95%CI：55%～79%)和50%(95%CI：40%～59%)，匯總特異度分別為99%(95%CI：98%～99%)、93%(95%CI：91%～95%)、99%(95%CI：97%～99%)(圖6)。結(jié)果表明，Xpert Mtb/RIF檢測(cè)痰的敏感度最優(yōu)，胃液次之，鼻咽抽取物最差；痰和鼻咽抽取物的特異度優(yōu)于胃液。

六、兩次取樣結(jié)果與一次取樣結(jié)果的診斷效能比較

在納入的研究中，有三項(xiàng)采用了二次取樣的方法，將這三項(xiàng)提取診斷實(shí)驗(yàn)四格表數(shù)據(jù)，用Meta-Disc 1.4軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，各個(gè)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05，提示研究間不存在異質(zhì)性，通過(guò)敏感度和特異度可直接判斷方法的效能。結(jié)果表明，一次取樣檢測(cè)的匯總敏感度為54%(95%CI：47%～62%)，匯總特異度為99%(95%CI：99%～100%)(圖6)；二次取樣檢測(cè)的匯總敏感度為71%(95%CI：64%～77%)，匯總特異度為99%(95%CI：98%～99%)(圖7)。二次取樣可顯著提高試驗(yàn)的敏感度，且不明顯影響試驗(yàn)的特異度，二次取樣可顯著提高Xpert Mtb/RIF試驗(yàn)的診斷效能。

圖6 Xpert Mtb/RIF對(duì)痰(A)、胃液(B)、鼻咽抽取物(C)的檢測(cè)敏感度和特異度

圖7 一次取樣(A)和兩次取樣(B)的敏感度和特異度

討 論

1. 兒童結(jié)核病早期快速診斷的重要性：兒童結(jié)核病不僅反映了結(jié)核病的近期傳播，還可預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期疫情，而目前兒童結(jié)核病整體情況較為嚴(yán)重[20-21]。2000年，中國(guó)第四次全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示，中國(guó)近1/2人口感染結(jié)核分枝桿菌，其中兒童約占1/5[22]。此外，兒童結(jié)核病的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，據(jù)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心統(tǒng)計(jì)，全國(guó)登記的0～14歲新涂陽(yáng)肺結(jié)核患者為31 358例，且1996至2004年較1992至1995年明顯增多[23]。但是在結(jié)核病疫情日常監(jiān)測(cè)中，調(diào)查和監(jiān)測(cè)的對(duì)象都為15歲及以上人口，這其中最主要的原因就是兒童結(jié)核病快速診斷存在著很大的困難[24]。兒童結(jié)核病快速診斷的困難不僅對(duì)結(jié)核病疫情日常監(jiān)測(cè)造成影響，也是兒科臨床工作中的一大挑戰(zhàn)，其主要原因在于現(xiàn)有的病原學(xué)檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)敏感度和時(shí)效性差。

2. Xpert Mtb/RIF試驗(yàn)在結(jié)核病診斷中的優(yōu)越性：Xpert Mtb/RIF試驗(yàn)是結(jié)核病的新型分子診斷技術(shù)，以全自動(dòng)半巢式實(shí)時(shí)定量PCR技術(shù)為基礎(chǔ)，可在2 h之內(nèi)獲得檢測(cè)結(jié)果[4]。Xpert Mtb/RIF試驗(yàn)的手工操作非常簡(jiǎn)單，只需對(duì)臨床樣本進(jìn)行簡(jiǎn)單處理，之后可由GeneXpert儀器自動(dòng)提取核酸并進(jìn)行PCR擴(kuò)增[25]。目前，Xpert Mtb/RIF試驗(yàn)已在成人結(jié)核病的臨床診斷中廣泛使用。Meta分析研究證實(shí)，Xpert Mtb/RIF對(duì)肺結(jié)核診斷的敏感度和特異度分別為90%(95%CI：89%～91%)和98%(95%CI： 98%～99%)[26]，對(duì)肺外結(jié)核診斷的敏感度和特異度分別為78%(95%CI： 75%～81%)和99%(95%CI：99%～100%)[27]。

3. Xpert Mtb/RIF試驗(yàn)對(duì)兒童結(jié)核病的診斷價(jià)值：本研究用Meta 分析方法來(lái)研究Xpert Mtb/RIF試驗(yàn)對(duì)兒童結(jié)核病的診斷價(jià)值，以期為其應(yīng)用于臨床提供循證醫(yī)學(xué)方面的證據(jù)。本研究通過(guò)系統(tǒng)檢索，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入了已發(fā)表的13篇文章，共計(jì)4661例臨床樣本，采用SROC法對(duì)納入研究進(jìn)行了綜合分析。SROC法是目前診斷性試驗(yàn)綜合評(píng)價(jià)的常用Meta分析方法，該方法通過(guò)擬合SROC曲線綜合評(píng)價(jià)診斷性試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，考慮了納入評(píng)價(jià)的異質(zhì)性對(duì)診斷性試驗(yàn)效能評(píng)價(jià)的影響[28]。SROC曲線橫軸表示假陽(yáng)性率(1-特異度)，縱軸表示真陽(yáng)性率(敏感度)，它是評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)方法的一種全面、準(zhǔn)確、有效的方法，曲線下面積反應(yīng)診斷試驗(yàn)價(jià)值的大小，面積越大，越接近100%，診斷真實(shí)度越高；越接近50%，診斷真實(shí)度越低；當(dāng)?shù)扔?0%時(shí)，則無(wú)診斷價(jià)值。本研究Xpert Mtb/RIF診斷兒童結(jié)核病的SROC AUC為88%，說(shuō)明其診斷價(jià)值較高。

4. 不同樣本類型和取樣方法對(duì)Xpert Mtb/RIF試驗(yàn)診斷效能的影響：臨床樣本的類型可能會(huì)對(duì)檢測(cè)效能產(chǎn)生影響，因此本研究對(duì)痰、胃液和鼻咽抽取物三種樣本的診斷效能進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果表明，Xpert Mtb/RIF試驗(yàn)檢測(cè)痰的敏感度最優(yōu)，胃液次之，鼻咽抽取物最差；痰和鼻咽抽取物的特異度優(yōu)于胃液。但由于納入的研究數(shù)量較少，且研究間存在異質(zhì)性，這一結(jié)果尚待進(jìn)一步研究予以明確。此外，本研究對(duì)采用了二次取樣方法的三項(xiàng)研究進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果表明，二次取樣可顯著提高試驗(yàn)的敏感度，且不明顯影響試驗(yàn)的特異度。由于納入此項(xiàng)Meta分析的研究?jī)H有三項(xiàng)，這一結(jié)果尚待進(jìn)一步研究予以明確。本研究的不足之處在于：①文獻(xiàn)異質(zhì)性較強(qiáng)，可能的影響因素包括不同類型樣本、不同人群的樣本、固體培養(yǎng)和液體培養(yǎng)之間存在一定差異等；②僅納入中英文發(fā)表的文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，本研究肯定了Xpert Mtb/RIF試驗(yàn)對(duì)兒童結(jié)核病的診斷價(jià)值，臨床上還需要開展更多的診斷試驗(yàn)研究來(lái)驗(yàn)證Xpert Mtb/RIF試驗(yàn)對(duì)兒童結(jié)核病的診斷價(jià)值。

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(本文編輯：范永德)

Diagnosis value of Xpert Mtb/RIF assay for tuberculosis in children: a meta-analysis

LUJie,DONGFang,CHUPing,XUHong,HANShun-jing,SONGWen-qi.

BeijingKeyLaboratoryforPediatricDiseasesofOtolaryngology,HeadandNeckSurgery,BeijingPediatricResearchInstitute,BeijingChildren’sHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100045,China

SONGWen-qi,E-mail:songwenqi1218@163.com

Objective To evaluate the diagnosis value of Xpert Mtb/RIF assay for childhood tuberculosis. Methods We searched literatures in 6 databases (3 in English and 3 in Chinese) from establishment till now, using Xpert, tuberculosis, child or children or pediatric as search terms. Inclusion criteria were: published diagnostic test study on Xpert Mtb/RIF, participants including children with suspected tuberculosis, using solid culture and/or liquid culture as reference standard, complete diagnostic data available. Exclusion criteria were: not diagnostic test study, participants not including children with suspected tuberculosis, not using solid culture or liquid culture as reference standard, complete diagnostic data of children unavailable. Two researchers extracted the data independently. Quality evaluation and meta-analysis were performed using Revman 5.3 and Meta-Disc 1.4 software, respectively. Results Thirteen studies and 4661 clinical samples from seven countries were included in this study. Data analysis showed that the pooled sensitivity and specificity for Xpert Mtb/RIF for the diagnosis of childhood tuberculosis were 75% (95%CI: 72%-79%) and 97% (95%CI: 96%-97%), respectively, and the AUC of SROC was 88%. Meta-analysis on Xpert Mtb/RIF for the diagnosis of childhood tuberculosis in sputum, gastric lavage aspirate (GLA) and nasopharyngeal specimen (NPS) revealed that, the sensitivity in sputum was the best (76%) and that in NPS was the worst (50%), and the specificities in sputum and NPS (99%) were better than that in GLA (93%). Meta-analysis on Xpert Mtb/RIF for the diagnosis of childhood tuberculosis using two paired samples revealed that, using two sample can increase the sensitivity of the assay without influencing the specificity. Conclusion Xpert Mtb/RIF assay plays a valuable role in the diagnosis of childhood tuberculosis．

Tuberculosis/diagnosis； Rifampin； Nucleic acid amplification techniques； Drug resistance, bacterial； Child； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.06.004

國(guó)家自然科學(xué)基金(81401739)；北京市優(yōu)秀人才青年骨干個(gè)人項(xiàng)目(2014000021469G242)

100045首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 北京市兒科研究所兒童耳鼻喉頭頸外科疾病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(魯潔、初平、韓書婧)，檢驗(yàn)中心(董方、許宏、宋文琪)

宋文琪，Email: songwenqi1218@163.com

2015-04-22)