甲磺酸倍他司汀聯(lián)合坦度螺酮治療心因性頭暈

張春燕　田玉玲　趙婭蓉

[摘要] 目的 探討坦度螺酮聯(lián)合甲磺酸倍他司汀治療心因性頭暈的臨床療效。方法 將90例心因性頭暈患者隨機(jī)分為A、B、C 三組，分別采取坦度螺酮聯(lián)合甲磺酸倍他司汀、坦度螺酮、甲磺酸倍他司汀治療。結(jié)果 坦度螺酮聯(lián)合甲磺酸倍他司汀療效明顯好于單用坦度螺酮或甲磺酸倍他司汀。結(jié)論 坦度螺酮聯(lián)合甲磺酸倍他司汀效果顯著，副作用小。

[關(guān)鍵詞] 甲磺酸倍他司汀；坦度螺酮；心因性頭暈

[中圖分類號] R741 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號] 2095-0616（2015）04-41-04

頭暈是一種常見的臨床癥狀，好發(fā)于任何年齡段，性別無明顯差異，而頭暈是由多種原因?qū)е碌?，不易治療，易反?fù)，呈慢性病程。頭暈是神經(jīng)內(nèi)科門診中的最常見主訴之一，隨著現(xiàn)代工作生活節(jié)奏的明顯加快，頭暈患者有進(jìn)一步增多的趨勢，它與多種疾病有關(guān)，包括中樞性頭暈和周圍頭暈兩種類型，其中病因包括腦血管病、耳源性疾病、內(nèi)科疾病等。據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，心理因素引起的頭暈患者呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢，而這類頭暈我們稱之為心因性頭暈，由于心因性頭暈缺乏客觀的陽性檢查手段，很容易造成神經(jīng)內(nèi)科和耳鼻喉科之間不必要的糾紛， 影響患者的及時(shí)治療，這引起了眾多精神科、耳科和神經(jīng)科專家學(xué)者的重視，認(rèn)為焦慮是心因性頭暈增多的主要原因[1]；而在神經(jīng)科門診中頭暈患者1/3～1/2被考慮為心因性頭暈。也有人稱這種頭暈為神經(jīng)官能癥性頭暈、機(jī)能性頭暈。本文重點(diǎn)關(guān)注坦度螺酮聯(lián)合甲磺酸倍他司汀治療心因性頭暈的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院于2013年2月21日～2013年9月15日期間門診就醫(yī)，主訴為頭暈患者，經(jīng)過一系列檢查確診為心因性頭暈的患者，共計(jì)90例。入選標(biāo)準(zhǔn)為：年齡18～80歲，性別不限；本次眩暈發(fā)作后未經(jīng)治療；無嚴(yán)重伴隨疾??；無支氣管哮喘病史；非孕婦和哺乳婦女。均進(jìn)行肝功能、腎功能、血脂、血糖、血細(xì)胞分析、尿液檢查、便常規(guī)等相關(guān)化驗(yàn)，還進(jìn)行常規(guī)心電圖檢查、頸椎X線片、胸部X線片、腹部B超、心臟彩超、TCD檢查，年齡>40歲及有腦血管病危險(xiǎn)因素患者均進(jìn)行頭顱CT或MRI檢查，以排除其他疾病，并同時(shí)于眼科、耳鼻喉科會(huì)診。經(jīng)《眩暈殘障程度評定量表》評定為重度的患者。入選90例中，男38例，女52例，入選患者年齡19～75歲，平均45歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

入選診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)文獻(xiàn)[2]主訴為頭暈、頭昏、情緒不穩(wěn)及植物神經(jīng)紊亂等癥狀；病前常有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)過度緊張的因素；一般查體、神經(jīng)系統(tǒng)檢查及相應(yīng)的輔助檢查未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性損害的證據(jù)；排除全身相關(guān)性器質(zhì)性疾病引起的頭暈及各種前庭系統(tǒng)性眩暈疾病。

1.3 檢查方法

眩暈殘障程度評定量表，治療前后均復(fù)查此量表。

1.4 病例分組與給藥方法

將入選的90例患者平均分為3組，各30例，進(jìn)行互相對照。服藥治療1個(gè)月。組一：口服甲磺酸倍他司汀[衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司 H20040130]12mg，3次/d，坦度螺酮（住友制藥株式會(huì)社 J20100148）10mg，3次/d。組二：口服坦度螺酮10mg，3次/d。組三：口服甲磺酸倍他司汀12mg，3次/d。各組患者均未再服用其他藥物，療程為1個(gè)月。

1.5 結(jié)果評價(jià)

眩暈殘障程度評定量表評分（dizziness handicap inventory，DHI）[3]標(biāo)準(zhǔn)：肯定4分，否定0分，有時(shí)2分。內(nèi)容包括，功能：眩暈影響參加社會(huì)活動(dòng)；身體：快速動(dòng)頭時(shí)癥狀加重與否；情感：由于疾病的原因，感到心情壓抑。DHI共有25個(gè)項(xiàng)目，最后得分0～100分。0～30分為輕度；31～60分為中度；61～100分為重度。得分越高，功能障礙越高。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所得全部研究數(shù)據(jù)均用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件包分析處理，計(jì)量資料用（）形式表示，并進(jìn)行t檢驗(yàn)，對計(jì)數(shù)資料使用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前后臨床療效比較見表1。治療1個(gè)月后多數(shù)患者頭暈癥狀及椎基底動(dòng)脈血液流速均有改善，兩藥合用組中有效23例，總有效率達(dá)76.7%。坦度螺酮組中有效10例，總有效率達(dá)33.3%。倍他司汀組有效13例，總有效率達(dá)43.3%。兩藥合用治療組與坦度螺酮治療組、倍他司汀治療組的有效率均有差別；而不能認(rèn)為倍他司汀治療組與坦度螺酮治療組的有效率有差別。

3 討論

本研究結(jié)果表明，對于心因性頭暈，甲磺酸倍他司汀片和坦度螺酮聯(lián)合治療結(jié)束后能明顯改善患者的癥狀，DHI得分也有很大的提高。兩種藥物聯(lián)合使用的療效要優(yōu)于單用任何一種藥物。

頭暈常常由自前庭神經(jīng)到顳葉皮層之間的障礙引起，另外前庭系統(tǒng)以外的參與維持平衡的器官和皮層中樞障礙也可引起頭暈。負(fù)責(zé)該區(qū)域血液供應(yīng)的血管為基底動(dòng)脈，而基地動(dòng)脈分出的分支較小，因此此處血管腔突然微小的改變或血壓下降均可影響前庭系統(tǒng)的變化。其他與平衡有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)因分布較廣，也較易受損。所以在發(fā)熱、貧血、動(dòng)脈硬化、房室傳導(dǎo)阻滯等疾病及一些神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)，常會(huì)出現(xiàn)頭暈。另外，從神經(jīng)生理角度，當(dāng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)的張力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過交感神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)也會(huì)出現(xiàn)頭暈發(fā)作。

近20年來，我們知道組胺不僅是前庭系統(tǒng)的中介物質(zhì)，更了解到組胺受體也是更重要的中介物質(zhì)，所以選擇組胺受體激動(dòng)劑及拮抗劑改善眩暈癥狀 [4]。甲磺酸倍他司汀片是H3受體的強(qiáng)拮抗劑，組胺H1受體的弱激動(dòng)劑，而對H2受體幾乎沒有作用[5]。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，同時(shí)作為局部激素和神經(jīng)遞質(zhì)的組胺有很多生理作用，與激素的分泌、能量的產(chǎn)生，腦血流量的調(diào)節(jié)、睡眠及覺醒有很大的作用。H3受體的分布主要集中在中樞，在外周也有分布，可調(diào)節(jié)外周循環(huán)系統(tǒng)和胃腸道的功能。H3受體是存在于突觸前膜的自受體，對神經(jīng)末梢組胺的合成和分泌起著負(fù)反饋調(diào)節(jié)的作用。有研究表明組胺能引起前庭中核神經(jīng)元去極化，并可以使這些神經(jīng)元自發(fā)放電。H3受體通過此原理發(fā)揮作用，可能是通過抑制突觸末梢組胺的釋放，對前庭神經(jīng)元的放電起下調(diào)作用。組胺H1受體與磷酸肌醇通路相耦聯(lián)，通過第二信使使鈣離子動(dòng)員，可以舒張外周及中樞的微血管，組胺H1受體還有一個(gè)很重要的生理作用，對保持清醒狀態(tài)有很大的貢獻(xiàn)。而H2受體與腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)相關(guān)，第二信使為環(huán)腺苷單磷酸，而其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用還有待進(jìn)一步的研究。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)H1、H2受體同時(shí)存在于突觸后膜。

目前認(rèn)為倍他司汀片對周圍血管均有擴(kuò)張作用，而這一作用同時(shí)適用于大腦后循環(huán)，可明顯的增加心臟、頭顱及周圍循環(huán)的血流量、改善血液循環(huán)，作用較組胺持久，在擴(kuò)張血管的同時(shí)并不改變毛細(xì)血管的通透性。并且倍他司汀片還有一個(gè)很重要的藥理機(jī)理，即可以抑制組胺的釋放，產(chǎn)生抗過敏作用，而且還有輕微利尿功效，同時(shí)有輕微的降壓作用 [6]。甲磺酸倍他司汀片先通過抑制突觸后膜H3受體，而H3受體再通過抑制組胺的自身負(fù)反饋機(jī)制，從而延長已分泌組胺的作用時(shí)間。甲磺酸倍他司汀片可通過以下途徑改善或消除眩暈及眩暈感：（1）倍他司汀片可通過影響前庭神經(jīng)元核，抑制神經(jīng)沖動(dòng)向前庭外側(cè)多突觸神經(jīng)原傳導(dǎo)，而倍他司汀片呈劑量依賴性；（2）降低血液黏度：倍他司汀片通過抗凝作用，干擾ADP誘導(dǎo)的血小板的聚集，這一作用機(jī)理與低分子右旋糖苷的抗凝作用類似，從而發(fā)揮降低血液黏度的功效[7]。（3）改善末梢循環(huán)：倍他司汀片通過擴(kuò)張毛細(xì)血管前括約肌，從而增加毛細(xì)血管的血流量，改善局部血液循環(huán)。（4）改善內(nèi)耳循環(huán)：通過舒張內(nèi)耳毛細(xì)血管前括約肌，從而增加內(nèi)耳血流量，改善內(nèi)耳循環(huán)；同時(shí)還可以增加內(nèi)耳毛細(xì)淋巴管的通透性，促進(jìn)內(nèi)耳淋巴液的內(nèi)流，從而消除內(nèi)耳淋巴水腫。（5）增加腦血流量：倍他司汀片可以將神經(jīng)電生理的非特異作用直接作用于腦血管平滑肌，大幅增加顱內(nèi)動(dòng)脈的血流量，明顯改善大腦后循環(huán)不足的癥狀，從而增加腦血流量[8]。本研究中，對于心因性頭暈患者來說，單用倍他司汀片只是能暫時(shí)的緩解頭暈的癥狀，而沒有從根本上解決患者頭暈的原因，所以單用止暈藥物，這部分患者是不能完全改善癥狀的。

焦慮是最常見的心理障礙，也是精神科、神經(jīng)科多種疾病的核心癥狀，常?？砂殡S著抑郁的存在。隨著經(jīng)濟(jì)水平的飛速發(fā)展，生活節(jié)奏的加快，使得人們在精神層面上壓力逐漸增加，不能適度的自我調(diào)節(jié)便會(huì)出現(xiàn)心理障礙，所以使得人們不得不使用抗焦慮抑郁藥物。而坦度螺酮是一種新型抗焦慮、抑郁藥物，屬于氮雜螺酮類。不同于單胺氧化酶抑制劑或三環(huán)類，具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理毒理作用，主要通過激動(dòng)5羥色胺1A受體，作用部位主要集中在情感中樞的海馬、杏仁核等大腦邊緣系統(tǒng)，還可以投射到5羥色胺能神經(jīng)的中縫核，從而調(diào)節(jié)從中縫核到海馬5羥色胺的投射，抑制系統(tǒng)的5羥色胺效應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮抗焦慮作用[9] 。相比于傳統(tǒng)的安定類藥物，其有這些明顯的優(yōu)點(diǎn)，包括無成癮性、無耐受性、無戒斷反應(yīng)和對認(rèn)知功能損害較輕。已從多方面臨床研究等證實(shí)坦度螺酮具有明確的抗焦慮作用的同時(shí)，還具有一定的抗抑郁作用，其作用機(jī)制為可明顯的下調(diào)5羥色胺1A受體和抑制多巴胺能神經(jīng)興奮[10]。并且沒有發(fā)現(xiàn)有肌肉松弛、抗痙攣及抑制自發(fā)運(yùn)動(dòng)作用等不良反應(yīng)。所以我們說坦度螺酮具有抗焦慮抑郁的雙重作用，起效一般在用藥后1 ～ 2周[11]。相比BDZ類藥物更具有選擇性，減少BDZ類藥物常見的不良反應(yīng)，為焦慮抑郁的治療提供了更好的方案。

焦慮狀態(tài)可導(dǎo)致心因性頭暈患者的腦血流調(diào)節(jié)異常，而這種異常的血流調(diào)節(jié)可導(dǎo)致患者頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)。心因性頭暈的病因多數(shù)認(rèn)為與焦慮、抑郁有關(guān)。心因性頭暈患者與其他類型的頭暈患者相比，存在體位性低血壓，大腦的血流自動(dòng)調(diào)節(jié)能力及自主神經(jīng)調(diào)節(jié)能力明顯下降，而這種能力下降可能與焦慮狀態(tài)有關(guān)，從而導(dǎo)致患者頭暈癥狀的發(fā)生，但本結(jié)論尚需大樣本量的研究支持[12]。心因性頭暈的心理障礙病因?qū)W說認(rèn)為，患者的心理異常導(dǎo)致心理坐標(biāo)的紊亂，進(jìn)而引起大腦額葉皮質(zhì)發(fā)生錯(cuò)覺，對來自顳葉皮質(zhì)三維空間坐標(biāo)綜合感覺區(qū)的傳入沖動(dòng)產(chǎn)生異常，因而使患者感受到類似空間坐標(biāo)紊亂。其最充分的證據(jù)是“高所恐懼”，即我們每個(gè)人都會(huì)由于占據(jù)高處而出現(xiàn)頭暈[13]。之所以患者會(huì)出現(xiàn)頭暈的體驗(yàn)可以用以下兩點(diǎn)來解釋，第一，高所恐懼反射性引起頭暈，從而起到保護(hù)作用；第二，人體平衡功能系統(tǒng)對自身重心自動(dòng)調(diào)節(jié)作用的相互矛盾?；谶@些理論，我們采用藥物或心理治療等早期干預(yù)，可以對伴有焦慮抑郁的頭暈患者有幫助，有利于提高心因性頭暈治療療效。

焦慮抑郁與頭暈的關(guān)系因果呼應(yīng)，焦慮抑郁不僅是心因性頭暈的病因，也是其后果。平衡的神經(jīng)調(diào)節(jié)依賴于平衡三聯(lián)和皮質(zhì)—皮質(zhì)下的整合作用，而平衡三聯(lián)包括迷路前庭系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)、本體覺系統(tǒng)。從病理生理學(xué)的角度看，機(jī)體的平衡功能和情感在神經(jīng)系統(tǒng)中有共同通路，平衡障礙時(shí)可以誘發(fā)恐懼，反之亦然，恐懼也使空間及運(yùn)動(dòng)感覺出現(xiàn)問題。而前庭和本體感覺的視覺傳入效果受焦慮的影響。焦慮可以影響前后軸向的姿勢穩(wěn)定性，干擾前庭系統(tǒng)視覺傳入，干擾本體感覺傳入的相互作用， 從而導(dǎo)致患者頭暈及站立不穩(wěn)的產(chǎn)生。所以本研究中使用抗焦慮藥物對于改善患者的頭暈癥狀有明顯的作用，焦慮一旦解除，頭暈癥狀隨之就會(huì)減輕。

本研究的結(jié)果表明，坦度螺酮聯(lián)合甲磺酸倍他司汀治療心因性頭暈的療效要優(yōu)于單用其中的任何一種藥物，而單用倍他司汀片或者是坦度螺酮時(shí)，患者的癥狀改善無明顯區(qū)別。由此我們可以分析出心因性頭暈患者，不僅僅需要簡單的止暈藥物的對癥治療，更需要從發(fā)病機(jī)制上著手治療，抗焦慮抑郁對于心因性頭暈患者來說顯得尤為重要。而長期的頭暈嚴(yán)重的影響了患者的生活質(zhì)量，加重了患者的焦慮抑郁情緒，而焦慮抑郁情緒又影響加重頭暈癥狀和發(fā)作頻率。因此，我們可以采取積極有效的措施來幫助患者解除病痛。包括心理疏導(dǎo)、行為干預(yù)、前庭康復(fù)訓(xùn)練和藥物治療。對于藥物治療心因性頭暈患者，本研究結(jié)果表明坦度螺酮具有抗焦慮、抗抑郁雙重作用，而倍他司汀具有改善后循環(huán)缺血、穩(wěn)定前庭的作用，兩藥合用起效快，效果理想，所以坦度螺酮聯(lián)合甲磺酸倍他司汀是治療心因性頭暈患者的良好藥物。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Eekhardt A，Tettenborn B，Krauthauser H，et al. Dizziness and anxiety disorders-result of inter diseip linary evaluation[J].Laryng or Hinotologie，1996，75：517-522.

[2] 徐軍，徐長水，陳獻(xiàn)亮，等.心因性頭暈患者的平衡功能和定量腦電圖[J].臨床薈萃，1999，14（18）：821-823.

[3] Jacobson GP，Newman CW. The development of the dizziness handicap inventory[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg，1990，116：424-427.

[4] Van Cauw enberge PB，De Moor SEG.Physiopathology of H3-receptors and pharmacology of Bet ahistine[J].Acta Otolaryngol（Stockh），1997，526（Suppl）∶S43.

[5] Timmerman H .Histamine agonist s and ant agonists [J].Acta Otolaryngol（S tockh），1991，479（Suppl）∶S5.

[6] 王希明.培他啶的藥理與臨床[J].中級醫(yī)刊，1991，15（2）：46-47.

[7] 吳建文，范志文，劉杰. 培他啶注射液治療63 例梅尼埃氏病臨床觀察[J].臨床急診雜志，2001，2（2）：83.

[8] 謝瑞滿，姚景莉.尼莫地平與抗眩啶治療SAH 后腦血管痙攣的療觀察[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，1994，7（1）：48-49.

[9] Shimizuh，Karia IN，Hirose A，et al. Interaction of SM23997 with serotonin receptors in rat brain [J]. Jpn J Pharmaco，1988，46（3）：311-314.

[10] Masuda Y，Akaogwa Y，Hshikawa Y. Effect of serotonin 1A agonist tandos pirone on depression symptoms in senile paitents with dementia[J].Hum Psychopharmaco，2002，17（4）：191-193.

[11] 趙義林，楊翔.坦度螺酮對抗抑郁藥的增效作用對照觀察[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2008（1）：40.

[12] 郭珍妮，楊樂，焦慮癥伴頭暈患者腦血流調(diào)節(jié)能力的研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2011，28（2）：120-122.

[13] Eckhardt A，Hoffmann SO，Temenborn B，et al. “Phobic postural dizziness”. A further differentiation of psychogenic dizziness conditions seems necessary[J].Nervenarzt，1997，68：806-812.

（收稿日期：2014-11-24）