阿立哌唑口腔崩解片與氟哌啶醇治療抽動(dòng)障礙的對(duì)比研究

鄭慶梅，李耀東，鄧良華，譚助英 (廣東省佛山市順德區(qū)伍仲佩紀(jì)念醫(yī)院心理門(mén)診，廣東 佛山 528300)

抽動(dòng)障礙(TD)是以某種形式的不隨意、快速、重復(fù)的非節(jié)律運(yùn)動(dòng)或(和)無(wú)明顯目的、突發(fā)性發(fā)聲抽動(dòng)為特點(diǎn)的一種復(fù)雜的、慢性神經(jīng)精神障礙。主要發(fā)生在兒童和青少年時(shí)期，根據(jù)ICD－10 和美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM－Ⅳ)，抽動(dòng)障礙主要分為3 類(lèi):一過(guò)性抽動(dòng)障礙(TT);慢性運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)(CMVT);發(fā)聲與多種運(yùn)動(dòng)聯(lián)合抽動(dòng)障礙(TS)［1］。兒童抽動(dòng)障礙雖不是危重疾患，但病情容易反復(fù)，不易控制，部分患兒的病情可延續(xù)至成年，嚴(yán)重影響其就業(yè)、社交等社會(huì)活動(dòng)。

目前對(duì)抽動(dòng)障礙的藥物治療仍以氟哌啶醇為首選，盡管療效可靠，但仍有部分患者的癥狀控制不滿意，而且該類(lèi)藥物有難以忍受的不良反應(yīng)，僅有20%～30%的患者能堅(jiān)持長(zhǎng)期治療［2］，目前新型抗精神病藥，利培酮、奧氮平都有較多的研究用于抽動(dòng)障礙［3－4］，國(guó)外有報(bào)道［5］對(duì)抽動(dòng)障礙常規(guī)治療不敏感患者試用阿立哌唑，取得較好療效。

阿立哌唑?yàn)猷苌?，是一種多巴胺D2 受體部分激動(dòng)劑，同時(shí)對(duì)5－羥色胺1A(5－HT1A)受體具有部分激動(dòng)活性和對(duì)5－羥色胺2A(5－HT2A)受體具有拮抗活性［6］，屬第三代非典型抗精神病藥物。為了進(jìn)一步探討其療效和安全性，我們進(jìn)行阿立哌唑和氟哌啶醇的對(duì)照研究，以期為抽動(dòng)障礙的臨床使用提供更多選擇。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象:為2012 年9 月～2014 年3 月就診于我院心理門(mén)診的抽動(dòng)障礙患兒。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合美國(guó)《精神疾病診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版修訂本(Diagnostic and Statistical Manual of Metal Disorders－Ⅵ－Text Revision)關(guān)于兒童抽動(dòng)障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］;②耶魯抽動(dòng)癥嚴(yán)重程度量表(yale global tic severityscale，YGTSS)得分≥25 分;③性別不限，年齡≤14 歲。排除標(biāo)準(zhǔn):患有腦器質(zhì)性疾病、代謝性疾病、藥源性不自主運(yùn)動(dòng)及其他錐體外系病變，其他嚴(yán)重軀體疾病者及對(duì)研究藥物過(guò)敏者，以及患兒或家長(zhǎng)不同意入組者。

1.2 研究方法:本研究采用隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，所有患兒均在門(mén)診治療，按門(mén)診就診卡號(hào)隨機(jī)分配，奇數(shù)者進(jìn)入阿立哌唑藥組，共30 例，其中男20 例，女10 例，平均年齡(9.4±2.3)歲，病程1 ～25 個(gè)月，平均(11.3±3.6)個(gè)月;偶數(shù)者進(jìn)入氟哌啶醇組，共31 例，其中男22 例，女9 例，平均年齡(9.2±2.0)歲，病程1 ～25 個(gè)月，平均(12.5±3.2)月。兩組在年齡、性別等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均＞0.05)。

1.2.1 給藥方法:給予試驗(yàn)組的患者口服阿立哌唑口腔崩解片(成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)治療，阿立哌唑的起始劑量2.5 mg，1 次/d，每周加量2.5 mg，最大劑量不超過(guò)15 mg。對(duì)照組氟哌啶醇從口服1 mg 起始治療，根據(jù)患者情況3 ～5 天加量一次，逐漸遞增，最大劑量不超過(guò)10 mg，2 次/d 給藥。

1.2.2 療效及不良反應(yīng)評(píng)定方法:采用YGTSS、不良反應(yīng)量表(TESS)，進(jìn)行為期8 周的療效及安全性評(píng)估。以基線、第2 周、第4 周、第8 周末做為療效及不良反應(yīng)測(cè)評(píng)時(shí)點(diǎn)。

1.2.2.1 YGTSS 評(píng)分值及減分率評(píng)定療效:YGTSS 量表［8］的組成YGTSS 由3 個(gè)部分組成。其一為關(guān)于運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)的問(wèn)診條目(check list)，它包括了運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)的主要累及部位和發(fā)作方式，便于醫(yī)生以此為線索系統(tǒng)詢(xún)問(wèn)和記錄抽動(dòng)的形式和種類(lèi);其二為在數(shù)量、頻度、強(qiáng)度、復(fù)雜性和干擾這5 個(gè)嚴(yán)重度維度上的抽動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度的評(píng)定計(jì)分表，制定了各自的分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分別依據(jù)患兒運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和(或)發(fā)聲抽動(dòng)在上述5 個(gè)維度的嚴(yán)重程度作0 ～5 級(jí)評(píng)分，運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)分別的計(jì)分最高可達(dá)25 分，二者相加所得的抽動(dòng)癥狀嚴(yán)重度總計(jì)分最高為50 分，反映了運(yùn)動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)癥狀本身的嚴(yán)重程度;第三部分是整體損害(global impairment)量表，也作0 ～5 級(jí)評(píng)分，總分也是50 分，反映患者因承受抽動(dòng)癥狀造成的各種壓力導(dǎo)致的整體殘障程度，綜合患兒在自尊心，家庭生活，社會(huì)關(guān)系，在學(xué)?；蚬ぷ髦械谋憩F(xiàn)等方面出現(xiàn)的與抽動(dòng)伴隨的困難程度加以計(jì)分。這三個(gè)部分可并入總的抽動(dòng)積分，即YGTSS 總分，構(gòu)成總分為100 的完整積分。

YGTSS 總分作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，并計(jì)算減分率［(治療前評(píng)分－治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%］。治療后YGTSS 減分率≥80%定為痊愈，減分率60%～79%定為顯效;30%～59%為好轉(zhuǎn)，＜30%為無(wú)效。

1.2.2.2 不良反應(yīng)的工具:采用副反應(yīng)量表［9］(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)，1973 年 由 美 國(guó)NIMH 編 制，DOTES(劑量及副反應(yīng)量表)的一部分，具有項(xiàng)目全，覆蓋面廣的特點(diǎn)。并每月復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化及心電圖等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，即表示。計(jì)數(shù)資料采用t 檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)。(P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)

2 結(jié)果

2.1 一般資料:兩組患兒的性別、年齡、抽動(dòng)障礙類(lèi)型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。61 例患者中完成8 周治療的共有60例。其中阿立哌唑組無(wú)脫落，氟哌啶醇組脫落1 例為藥物不良反應(yīng)自行中止治療(3.2%)。

2.2 兩組臨床療效比較:見(jiàn)表1。本研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑組最終劑量為2.5 ～10 mg/d，平均劑量為(4.9±1.6)mg/d，顯效率為73.3%，有效率為90%，氟哌啶醇組最終劑量為2 ～12 mg/d，平均劑量為(7.3±3.8)mg/d，顯效率為80%，有效率為93.3%。兩組有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.218，P=0.64 ＞0.05)，說(shuō)明阿立哌唑可以有效治療兒童抽動(dòng)癥，并且其療效與氟哌啶醇療效相當(dāng)。見(jiàn)表1。

表1 阿立哌唑口腔崩解片組和氟哌啶醇組治療8 周療效比較［例(%)］

2.3 兩組治療前后YGTSS 評(píng)分比較:見(jiàn)表2。組內(nèi)比較:阿立哌唑組和氟哌啶醇組在運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)、發(fā)聲抽動(dòng)、整體功能及YGTSS 總分方面均較治療前明顯改善，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.05)。且兩組在治療2 周末就顯示出較好的治療效果，這種治療效果一直至8 周末，持續(xù)改善運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)、發(fā)聲抽動(dòng)、整體損害和YGTSS 總分。

組間比較:阿立哌唑組與氟哌啶醇組在治療的2、4、8 周末YGTSS 量表的發(fā)聲抽動(dòng)、整體損害和總分評(píng)分，及4、8 周末的運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)評(píng)分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，比較無(wú)顯著差異(P ＞0.05)，但在治療兩周末阿立哌唑組對(duì)運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)的改善程度不及氟哌啶醇組，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.05)。

表2 兩組治療前后YGTSS 各項(xiàng)評(píng)分組間組別比較

表2 兩組治療前后YGTSS 各項(xiàng)評(píng)分組間組別比較

注:與本組治療前比較，①P ＜0.05;不同組別比較，②P ＜0.05

組別 運(yùn)動(dòng)抽動(dòng) 發(fā)聲抽動(dòng) 整體損害 YGTSS總分阿立哌唑組治療前 20.9±2.6 18.7±8.3 31.5±8.2 70.5±9.8治療2 周 17.7±7.3①14.2±7.9①28.1±8.3①63.3±9.0①治療后4 周 10.8±6.9①11.4±8.2①24.6±8.1①56.0±8.5①治療后8 周 9.6±6.5① 10.7±7.9①18.8±7.9①46.6±7.8①氟哌啶醇組治療前 20.3±2.8 18.8±8.4 30.9±8.8 70.1±9.6治療后2 周 15.1±8.6①②13.7±7.3①27.3±8.3①64.4±8.9①治療后4 周 10.3±6.8① 11.27.4① 24.2±8.4①56.8±8.7①治療后8 周 9.5±5.8① 10.5±7.1①17.4±7.8①44.8±8.3①

2.4 兩組安全性比較:阿立哌唑組與氟哌啶醇組在治療第2、4、8 周末兩組TESS 評(píng)分都有顯著性差異(P ＜0.05)。阿立哌唑組有2 例出現(xiàn)惡心嘔吐，1 例出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，予安坦后緩解，2 例睡眠過(guò)多，無(wú)其他不良反應(yīng)，氟哌啶醇組有10 例出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，予安坦對(duì)癥處理，均獲緩解，4 例出現(xiàn)口干，便秘，4例嗜睡。見(jiàn)表3。

表3 阿立哌唑組與氟哌啶醇組治療前后TESS 評(píng)分比較

表3 阿立哌唑組與氟哌啶醇組治療前后TESS 評(píng)分比較

注:與氟哌啶醇組相比，經(jīng)t 檢驗(yàn)，①P ＜0.05

組別 例數(shù) 治療2 周 治療4 周 治療8周阿立哌唑組 30 4.8±2.6① 2.6±1.9① 1.7±1.0①氟哌啶醇組 30 12.4±5.4 6.3±4.1 4.7±2.9 t 值6.7 4.5 5.5

3 討論

氟哌啶醇是目前臨床上治療抽動(dòng)障礙的公認(rèn)藥物，但因其耐受性差，使得臨床應(yīng)用受到限制。近年來(lái)，臨床上曾試用多種非典型抗精神病藥物利培酮、喹硫平、奧氮平［10－11］等治療抽動(dòng)障礙。如國(guó)內(nèi)樊國(guó)珍等［12］的研究中維思通治療抽動(dòng)障礙取得了良好的效果。阿立哌唑由于其獨(dú)特的多巴胺部分激動(dòng)劑的藥理學(xué)機(jī)制及良好的安全性，也被國(guó)內(nèi)外研究者嘗試用于兒童抽動(dòng)障礙的治療。有研究認(rèn)為阿立哌唑能有效降低抽動(dòng)障礙患者的YGTSS 評(píng)分，且具有良好的安全性和耐受性。

本研究也將阿立哌唑與氟哌啶醇加以對(duì)照，治療8 周末阿立哌唑有效率為90%，而氟哌啶醇的有效率為93.3%，兩者之間沒(méi)有顯著性差異(P ＜0.05);該結(jié)果與劉艷艷等［13］研究中阿立哌唑治療兒童抽動(dòng)障礙的有效率為91%結(jié)果一致，與張燕等［14］研究阿立哌唑治療8 周末治療有效率76.2%比較略低。且比較了治療后2、4、8 周YGTSS 量表運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)、發(fā)聲抽動(dòng)、整體損害和YGTSS 總分4 個(gè)方面的評(píng)分情況，顯示阿立哌唑與氟哌啶醇比較，除在治療2 周末對(duì)運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)的療效低于氟哌啶醇外，其他發(fā)聲、整體損害和總分三個(gè)分項(xiàng)二者比較均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)。與梁月竹等的研究結(jié)果認(rèn)為阿立哌唑治療后的第2、4、8 周末均可顯著改善抽動(dòng)障礙者的YGTSS 量表總分基本一致［15］。阿立哌唑治療2 周末時(shí)的運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)評(píng)分改善較氟哌啶醇低，比較有顯著差異(P ＜0.05)，與多數(shù)結(jié)論不一致，提示阿立哌唑與氟哌啶醇比較對(duì)運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)的癥狀改善起效較慢。分析可能與阿立哌唑口崩片加量較慢有關(guān)。

不良反應(yīng)方面，梁月竹等觀察到阿立哌唑的常見(jiàn)不良反應(yīng)為嗜睡、頭痛、惡心、乏力、錐體外系統(tǒng)癥狀［15］。高蓉等觀察到不良反應(yīng)為睡眠過(guò)度，惡心嘔吐、錐體外系統(tǒng)癥狀及頭痛等［16］。而本研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為睡眠過(guò)度，惡心嘔吐、錐體外系統(tǒng)癥狀，與以上研究基本一致，且阿立哌唑組不良反應(yīng)在治療的2、4、8 周末TESS 評(píng)分均顯著低于氟哌啶醇組，二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究提示阿立哌唑組與氟哌啶醇組比較藥物治療療效相當(dāng)，耐受性方面優(yōu)于氟哌啶醇。另外與氟哌啶醇組比較，阿立哌唑每天僅需給藥一次，對(duì)兒童來(lái)說(shuō)更為方便，且不易漏服或擔(dān)心在校服藥期間對(duì)兒童帶來(lái)的不良心理影響。

綜上所述，阿立哌唑治療兒童抽動(dòng)障礙療效好、起效快，療效持久，副反應(yīng)少，服用方便，可作為治療兒童抽動(dòng)障礙的一線用藥選擇。

［1］ Singer HS.Tourette syndrome and other tic disorders［J］.HandbClin Neurol，2011，100:641.

［2］ 劉 健，潘以正.托吡酯與氟哌啶醇治療Tourette 綜合征療效的對(duì)照研究［J］.中華精神科雜志，2004，37(20):107.

［3］ 王 健，羅碩軍，張菊芬，等.利培酮治療Tourette 綜合癥臨床研究［J］.臨床精神病學(xué)雜志，2000，10(2):78.

［4］ Stephens R，Bassel C，Sandor P，et al.Olanzapine in the treatment of aggression and tics in children with Tourette's syndrome－a pilot study［J］.Child Adolesc Psychopharmacol，2004，14(2):255.

［5］ Bubl E，Perlov E，Tebartz Van Elst L.Aripiprazole in patientswith tourette syndrome［J］.World J Biol Psychiatry，2006，7(2):123.

［6］ 吳仁容，李樂(lè)華.新型抗精神病藥:阿立哌唑［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊(cè)，2004，31(3):177.

［7］ American Psychiatric Association.DSM－Ⅳ－TR［M］.Washington DC:American Psychiatric Association，2000:115.

［8］ 鐘佑泉，吳 懼，謝曉麗，等.耶魯抽動(dòng)癥整體嚴(yán)重度量表對(duì)抽動(dòng)障礙患兒的臨床評(píng)估［J］.中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2006，21(3):214.

［9］ 張明園.精神科評(píng)定量表手冊(cè)［M］.長(zhǎng)沙:湖南科學(xué)技術(shù)出版社，1998:183－188.

［10］ Gilbert DL，Batterson JR，Sethuraman G，et al.Tic reduction with risperidone versus pimozide in a randomized doubleblind crossover trial［J］.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2004，43(2):206.

［11］ 樊國(guó)珍，孫玉國(guó).維思通治療兒童抽動(dòng)－穢語(yǔ)綜合征臨床觀察［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2007，28(1):95.

［12］ Barzman D，Gernert B，Delbello M.Quetiapine for chronic motor tic disorder［J］.Am J Psychiatry，2004，161(7):1307.

［13］ 劉艷艷，陳燕惠，陳 輝，等，阿立哌唑與泰必利治療兒童抽動(dòng)障礙的對(duì)照研究當(dāng)代兒科雜志［J］，2010，12(6):421.

［14］ 張 燕，徐 鵬，楊 楹，等，利培酮口服液與氟哌啶醇治療Tourette，s 綜合征的臨床對(duì)照研究［J］，精神醫(yī)學(xué)雜志，2010，23(3):171.

［15］ 梁月竹，周福春，鄭 毅，等.阿立哌唑治療抽動(dòng)障礙的臨床研究［J］.精神醫(yī)學(xué)雜志，2010，23(1):34.

［16］ 高 蓉，周淵東，黃自勇，等.阿立哌唑與氟哌啶醇治療兒童青少年抽動(dòng)障礙的開(kāi)放性對(duì)照研究［J］，2013，26(4):300.