光聲層析成像研究進展

吳寧，任秋實，李長輝

北京大學(xué) 工學(xué)院 生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100871

光聲層析成像研究進展

吳寧，任秋實，李長輝

北京大學(xué) 工學(xué)院 生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100871

1 引言

我們都有這樣的經(jīng)歷，在烏云密布的雷雨天，空中的閃電照亮了一大片云層，隨之而來的是轟鳴的雷聲。19世紀(jì)70年代，F(xiàn)ew利用雷聲信號到達不同雷聲傳感器的時間差以及雷聲信號和雷電電磁信號的時間差首次定位了雷聲聲源的位置[1]。這個事實告訴我們，如果光源發(fā)光的同時產(chǎn)生聲波，即使該光源處于光學(xué)散射介質(zhì)中，例如生物組織，我們也可以通過觀測聲波獲得光源的位置。本文要介紹的光聲層析成像（PAT）就是利用這樣的探測原理。

PAT成像的理論依據(jù)是光聲效應(yīng)（Photoacoustic effect, PA），該效應(yīng)描述的是：當(dāng)脈沖或經(jīng)過調(diào)制的電磁波來照射物體時，有的物體會吸收電磁波能量并發(fā)熱，伴隨著的熱膨脹產(chǎn)生向外傳播的聲波[2]。該效應(yīng)最早由亞歷山大·貝爾于1880年發(fā)現(xiàn)，到20世紀(jì)70年代開始廣泛地應(yīng)用于物理、化學(xué)、生物、醫(yī)藥等多個領(lǐng)域中（Rosencwaig 1980, Gusev et al 1993）。PAT正是利用這個效應(yīng)，并結(jié)合聲波在軟組織中的低散射性，通過測量產(chǎn)生的聲波獲得體內(nèi)光學(xué)吸收體的位置和形態(tài)等信息。

PAT最重要的優(yōu)勢就是突破了純光學(xué)高分辨成像技術(shù)的成像深度壁壘：由于組織對光的強散射作用，光學(xué)成像分辨率隨著深度的增加而急劇降低，使得純光學(xué)技術(shù)的高分辨組織成像被限制在幾個毫米深度，這在很大程度上限制了它的實際應(yīng)用范圍[3-4]。PAT正是通過光學(xué)與超聲技術(shù)的結(jié)合，充分地利用了低散射的超聲波，實現(xiàn)了幾個厘米深的高分辨成像。以下我們先解釋PAT的基本機制，然后介紹它的主要成像模式，在第三部分討論了PAT在臨床醫(yī)學(xué)生的研究現(xiàn)狀和潛在應(yīng)用，最后總結(jié)并展望該技術(shù)未來可能的發(fā)展趨勢。

2 光聲層析成像原理及模式

在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，具有短脈寬（納秒級）的脈沖激光常被用做PAT的光源[2]。就像云層中的閃電那樣，激光射入組織后，光子被組織散射到很大的區(qū)域。如果在光子到達的區(qū)域中存在光學(xué)吸收體，那么這些部位吸收光能后產(chǎn)生的熱量會引起吸收體升溫膨脹擠壓周圍的組織從而產(chǎn)生超聲波。就像雷聲穿透厚厚的云層那樣，產(chǎn)生的超聲波在軟組織中可以在軟組織內(nèi)自由傳播很遠。

在位置r處的物體吸收脈沖光能量后發(fā)生熱膨脹會產(chǎn)生一個初始壓強p0(r)，其正比于吸收光的能量，數(shù)學(xué)表達式為：

其中A(r)是指位置r處單位時間和單位體積內(nèi)吸收的光能量，Г 是格日尼森系數(shù)（Gruneisen coefficient），描述吸收的光能量轉(zhuǎn)化為壓力的關(guān)系，μa是吸收體的光吸收系數(shù)，F(xiàn) 是到達r處的光子注量（正比于光子密度）。在一定的光照和環(huán)境條件下，初始壓力波幅值正比于組織的光吸收系數(shù)。通過初始條件（公式 1），根據(jù)聲波的波動方程就可以得到超聲波在軟組織中的傳播過程。由于對超聲壓力波的探測靈敏度足夠高，PAT中引起的組織局部升溫原小于1攝氏度，是一種非常安全的成像技術(shù)。，而不同組織的光吸收系數(shù)不同，就成為了PAT圖像對比度的來源。圖1列舉了生物體內(nèi)主要組織的消光系數(shù)（主要是吸收）隨波長的變化。例如，在可見光和近紅外范圍內(nèi)血管和黑色素相比于外周脂肪組織和水有更大的消光系數(shù)，這一特性使PAT在血管系統(tǒng)以及黑色素瘤等成像方面具有巨大的優(yōu)勢。

圖1 生物體內(nèi)主要發(fā)色團的消光系數(shù)和波長關(guān)系圖

基于不同的重建算法，PAT可以分為兩大類：光聲顯微（PA microscopy, PAM）和光聲計算層析（PA computed tomography, PACT）。類似光學(xué)顯微成像使用聚焦物鏡那樣，PAM 使用聚焦的超聲探頭來探測在探頭聚焦區(qū)域的原始信號，不同的是PAM可以根據(jù)超聲信號的時域信息獲得該方向上的一維深度信息。根據(jù)決定橫向分辨率的方法不同，PAM又可以分為聲分辨率的PAM（acoustic-resolution PAM，AR-PAM）和光分辨率的PAM（optical-resolution PAM，OR-PAM）。相比PAM的高分辨率，PACT更多的像臨床用的B超那樣多點采集信號，然后通過計算機的重建獲得由深度散射光產(chǎn)生的光聲信號，實現(xiàn)深度組織成像。圖2展示了PAT不同模式的成像深度和分辨率的趨勢。從圖中可以看到，目前PAT的成像深度可以達到10-1～102mm 量級，而分辨率跨越了10-1～103μm4個量級，同時成像深度和分辨率的比值高達200。多尺度高分辨率的成像優(yōu)勢使PAT在生物醫(yī)學(xué)光學(xué)成像中成為了一顆耀眼的明星[4-8]。

圖2 PAT多尺度在體成像。PAT目前可以實現(xiàn)從亞微米的細胞器到厘米尺度的組織器官不同尺度成像。

2.1 光聲顯微成像

我們已經(jīng)知道，根據(jù)橫向分辨率的決定因素不同，PAM可以分為OR-PAM和AR-PAM。下面將會一一介紹。

OR-PAM基于光學(xué)聚焦，在PAT成像的所有模態(tài)中提供了最高的成像分辨率。圖3給出了一個OR-PAM模式的系統(tǒng)及成像結(jié)果[9-10]。在該式系統(tǒng)中（圖3(a)和(b)），聚焦激光（532 nm）從樣品底部照射，同時聚焦超聲探頭從樣品上部接收。為了達到最優(yōu)的信噪比，激發(fā)光和探測超聲的要求“共聚焦”。由超聲探頭接收到的信號被放大器放大，經(jīng)高速采集卡轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號存儲并用于后續(xù)的圖像處理。激發(fā)聚焦光路，超聲探頭以及放大器固定在二維平移臺上，進行平面掃描。在PAM系統(tǒng)中，每一個光激發(fā)位置得到該深度方向的一維信息，隨著平移臺的二維移動，最終可以得到樣品的三維信息。圖3（c）是用該系統(tǒng)對受精后3～4天斑馬魚進行成像以及對比照片結(jié)果?；诎唏R魚的自發(fā)對比度，我們可以清晰地看到斑馬魚全身的血管，黑色素，眼睛等精細結(jié)構(gòu)。

圖 3 OR-PAM系統(tǒng)及成像結(jié)果。系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖（a）,照片（b）,幼年斑馬魚全身成像（c，上）和對比照片（c,下）。圖片摘自并獲得文獻[9]的使用許可。

由于光在組織中散射很強，依賴光學(xué)聚焦的OR-PAM的成像深度受到限制。AR-PAM的橫向和縱向分辨率都是由超聲探頭決定。由于超聲在組織中的散射很小，基于超聲探頭不同的帶寬，可以實現(xiàn)從皮下血管到內(nèi)臟的不同尺度成像。

圖4 暗場AR-PAM系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖及成像結(jié)果。（a）AR-PAM系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖；（b）小鼠下肢(圖c黃框內(nèi))的成像結(jié)果。圖片摘自并獲得文獻[11]的使用許可。

圖4給出了我們研發(fā)出的AR-PAM系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖以及對小鼠下肢血管的成像結(jié)果[11]。如圖4(a)，脈沖激發(fā)經(jīng)多模光纖導(dǎo)出，經(jīng)過錐透鏡，聚焦透鏡以及聚光器后在樣品表面形成中空的多納圈。被激發(fā)出的光聲信號被聚焦探頭接收，經(jīng)過放大器后由計算機進行采集和處理。圖4（b）是對（c）中黃框區(qū)域成像結(jié)果。在無任何標(biāo)記的情況下，小鼠后腿部的大小血管都可以以高信噪比進行成像，并且部分血管是在皮下較深部位。

總體來說，光聲顯微成像利用純光學(xué)聚焦或者超聲聚焦，同時具備光學(xué)成像的高分辨率又利用超聲的強穿透性彌補了光在組織中的強散射，從而提高了成像的深度。光聲顯微成像在細胞，表層以及皮下血管的成像中有不可替代的地位。

2.2 光聲計算機斷層成像

光聲計算機層析成像（PACT）通過探測被成像物體周圍不同位置處的光聲信號p(r,t)，經(jīng)過重建算法得出組織內(nèi)光學(xué)吸收體位置。最簡單的重建過程與在不同地點記錄雷聲，從而得到閃電位置類似。

和PAM相比，PACT 成像中收集信號的位置有更大的自由度，可以針對真實成像對象進行相應(yīng)的設(shè)計，使其在臨床前期動物研究和臨床應(yīng)用方面具有廣闊的空間。早期的PAT成像利用單探頭環(huán)形掃描的形式，成功獲得了小動物腦皮層血管的高分辨無創(chuàng)成像。隨著技術(shù)的發(fā)展，越來越多的定制PAT陣列用于不同的研究方向。例如，目前國際上已有多個實驗室研發(fā)了PAT小動物全身成像系統(tǒng)，部分已經(jīng)形成產(chǎn)品[12-15]。

圖5 PACT系統(tǒng)及成像結(jié)果。（a）系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖；（b）—（g）是（h）中相應(yīng)斷層PAT圖；（i）解剖圖。E眼睛；VF腹部鰭；V血管；G鰓。圖片摘自并獲得文獻[16]的使用許可。

圖5是我們研發(fā)的一個PACT系統(tǒng)[16]。激發(fā)光經(jīng)過棱鏡、錐面鏡以及反聲透光膜水平照射于樣品，由樣品斷層面發(fā)出的光聲信號經(jīng)過反聲透光膜被聚焦超聲探頭接收，在由放大器放大后被計算機采集和處理。超聲探頭被固定在與入射光同軸心的圓形旋轉(zhuǎn)控制臺上進行環(huán)形掃描。利用該系統(tǒng)我們研究了成年斑馬魚。圖5（b）-（g）是（h）中相應(yīng)黑色標(biāo)記線的斷層圖像。眼睛、血管、鰓、鰭等器官結(jié)構(gòu)在PACT上高對比度地成像。

除了介紹的這兩種基本類型，根據(jù)不同的成像需要和條件，PAT已經(jīng)發(fā)展了大量的成像系統(tǒng)，有的是這兩類的綜合。

2.3 光聲功能與分子影像

作為光學(xué)成像的一種，PAT也可以通過多波長的進行光譜功能性成像。此外，和其他成像模態(tài)類似，當(dāng)與靶向光聲造影劑相結(jié)合，PAT可以針對性地對腫瘤、炎癥等進行分子影像。

光聲功能影像的代表是對血氧飽和度的成像。紅細胞內(nèi)的氧和血紅蛋白（HbO2）和脫氧血紅蛋白（Hb）對光的吸收有很大不同，所以血液的光學(xué)吸收系數(shù)為

其中[HbO2]表示氧合血紅蛋白的摩爾濃度（molL-1），[Hb]表示脫氧血紅蛋白的摩爾濃度。若用εHb(λ)表示脫氧血紅蛋白在波長λ下的吸收系數(shù)，εHbO2(λ)表示氧合血紅蛋白在波長λ下的吸收系數(shù)。通過在多波長下進行PAT成像，就可以將[Hb](r)和[HbO2](r)計算出來，進而得到該位置的血氧飽和度

生物體局部血氧飽和度的變化是反映新陳代謝水平的重要標(biāo)志，不少課題組在功能性光聲成像中已取得了重要突破。Hu等（2011）利用高分辨率OR-PAM實現(xiàn)高精度小鼠耳部毛細血管血氧飽和度成像(如圖6b)[7]，Jiang等（2014）利用PAT實現(xiàn)乳腺血氧飽和度的定量檢測，并監(jiān)測新型輔助化療后乳腺癌血氧飽和度的變化[17]。

圖6（a）含氧血紅蛋白（紅色）和脫氧血紅蛋白（藍虛線）在不同波長下的消光系數(shù)；（b）小鼠耳朵血氧飽和度圖像。圖片摘自并獲得文獻[7]的使用許可。

光聲分子影像把分子影像和PAT 結(jié)合，通過對帶有分子探針的光聲對比劑成像，從影像學(xué)上研究在分子和細胞層次上的生理病理過程。為了使分子探針具有很好的光學(xué)吸收特性，利用生物化學(xué)的方法把分子探針（例如抗體蛋白）和光學(xué)吸收體結(jié)合（例如染料分子或者納米粒子），成為了光聲造影劑的主要合成方法。分子探針通過與靶分子的結(jié)合，將光學(xué)吸收體富集在靶分子的位置。通過對光聲造影劑的高對比度成像，就可以得到靶分子的在體分布，實現(xiàn)分子影像的目的。目前，已有多種光學(xué)吸收體，包括碳納米材料、金屬納米顆粒和染料等，被成功地用于合成光聲造影劑, 并用于研究包括腫瘤和炎癥等生理病理過程[18-24]。以下以金納米粒子做具體說明。

圖7是對黑色素靶向的納米金籠，隨著觀察時間的增加，在黑色素瘤處的PA信號逐漸增強，經(jīng)過6 h后，達到最大并穩(wěn)定[25]。通過在0 h和6 h的對比，我們可以看出對黑色素瘤具有靶向性的納米金籠為PAT成像提供了極高的對比度，這也為腫瘤生理病理過程的研究提供了極大幫助。

圖7 PAT對納米金籠造影劑靶向富集監(jiān)測。紅色為血管，金色為被靶向的腫瘤。Tumor: 腫瘤。圖片摘自并獲得文獻[25]的使用許可。

3 光聲層析成像在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用

PAT不僅突破了傳統(tǒng)高分辨光學(xué)成像的深度壁壘，也可以通過光譜PAT實現(xiàn)功能成像。PAT成像在臨床上有極其廣泛的應(yīng)用前景，是目前國內(nèi)外重點研究的新型臨床影像設(shè)備。根據(jù)PAT的成像特點，現(xiàn)有的重點研究方向包括：皮膚成像、乳腺成像等。

皮膚雖然平均厚度只有1 mm，但皮膚對光的強散射使得傳統(tǒng)光學(xué)顯微鏡在皮膚病的診斷上作用非常有限，而純超聲對疾病組織的對比度又不夠。因此皮膚科醫(yī)生更多的是依靠經(jīng)驗而不是影像結(jié)果進行診斷。PAT可以對皮膚內(nèi)和皮下的很多病變組織（如黑色素瘤、血管增生相關(guān)）進行高分辨率無創(chuàng)成像。目前，針對皮膚癌、燒傷、葡萄酒色斑等疾病的診斷和影像導(dǎo)引治療已經(jīng)開展前期研究[26-28]。除了皮膚成像外，由于血管增生是乳腺癌的重要特征，本身也是光學(xué)強吸收體，針對血管的光聲乳腺成像一直是PAT研究的熱點。國內(nèi)外在這方面都做了大量研究，研發(fā)了不僅和超聲檢查結(jié)合的手持式光聲/超聲探測設(shè)備，還有定制的光聲乳腺成像系統(tǒng)。目前，已經(jīng)實現(xiàn)在無標(biāo)記乳房4 cm深度的PAT成像[29]。多個實驗室已經(jīng)開展臨床前期實驗，并獲得了重要進展[30-32]。

隨著PAT的發(fā)展，越來越多的PAT系統(tǒng)面向臨床問題需求進行研發(fā)，包括眼睛成像[10, 33]、光聲內(nèi)窺鏡[34]、腦成像[35]等。

4 展望與總結(jié)

本文系統(tǒng)性地介紹了PAT成像技術(shù)的原理，系統(tǒng)模式以及在基礎(chǔ)研究和臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。PAT的重要優(yōu)勢是其利用軟組織中超聲弱散射的特點，將高分辨光學(xué)成像深度大大推進到幾個厘米的范圍，可以實現(xiàn)從細胞器到組織乃至器官的多尺度成像。另一方面它也保留了光學(xué)光譜成像的優(yōu)勢，可以通過多光譜實現(xiàn)重要的功能影像，如定量測量血氧飽和度。同時，光聲造影劑的使用進一步提高了PAT的成像深度和對比度，并通過靶向造影劑實現(xiàn)了光聲分子影像。作為一種新興的成像手段，PAT成像技術(shù)在生命科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)上快速發(fā)展，并受到廣泛關(guān)注。然而，PAT在臨床的應(yīng)用依然面臨挑戰(zhàn)，主要是存在對深層組織的圖像的對比度不夠的缺點。這一方面要求在激光（尤其是紅外激光）技術(shù)和高靈敏超聲探測技術(shù)的進一步發(fā)展，另一方面需要和臨床研究更緊密結(jié)合，并結(jié)合圖像分析和處理技術(shù)，對PAT的臨床成像結(jié)果進行更加精確和全面的解讀。

光聲層析成像通過在體內(nèi)制造“閃電”，并透過厚厚的組織探測產(chǎn)生的“雷聲”，為生命醫(yī)學(xué)成像開辟了一個新的道路。如何只讓特定的組織（如癌癥組織）產(chǎn)生“雷聲”？如何更有效地探測“雷聲”都是今后的研究重點。我們期望在今后的五到十年內(nèi)，PAT可以實現(xiàn)在臨床上的真正應(yīng)用，成為像超聲系統(tǒng)那樣普遍采用的臨床診斷影像設(shè)備。

致謝

該項目由國家重大科學(xué)儀器專項(2011YQ030114), 國家基礎(chǔ)研究計劃973項目(2011CB707500), 國家自然科學(xué)基金(11104058), 和河北省自然科學(xué)基金 (A2011201155)支持。

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Advances in Studies on Photoacoustic Tomography

WU Ning, REN Qiu-shi, LI Chang-hui
Department of Biomedical Engineering, College of Engineering, Peking University, Beijing 100871, China

光聲層析成像（Photoacoustic tomography, PAT）是一種新興的生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，它結(jié)合了組織的光學(xué)吸收特性以及超聲探測優(yōu)勢，具有對比性強、靈敏度高、成像深度深的優(yōu)點。本文綜述了PAT技術(shù)的原理和主要成像手段。并重點結(jié)合PAT的技術(shù)優(yōu)勢，討論了它在臨床醫(yī)學(xué)中的巨大應(yīng)用前景。

光聲層析成像，分子成像，功能成像

As an emerging bio-medical imaging technique, photoacoustic tomography (PAT) combines the optical absorption and ultrasonic detection, which can provide high-contrast, high-sensitivity and indepth imaging in living tissues. In this paper, the principle of PAT mechanism and its primary imaging methodology are reviewed. In addition, its great potential to be applied in clinical medicine is discussed based on its unique advantages.

photoacoustic tomography; molecular imaging; functional imaging

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.02.004

1674-1633(2015)02-0016-05

2014-10-05

國家重大科學(xué)儀器專項（2011YQ030114），國家基礎(chǔ)研究計劃973項目（2011CB707500），國家自然科學(xué)基金（11104058），河北省自然科學(xué)基金（A2011201155）支持。

李長輝，特聘研究員。

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