血清S100β 蛋白水平與丙泊酚及依托咪酯麻醉后幼兒早期認知功能障礙的相關性研究

蔣奕紅，謝景遠，熊威威，黃志華，李愛國，譚 毅，彭凌云

0 引 言

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指手術麻醉后出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，屬于輕度認知功能障礙，多表現(xiàn)為亞臨床癥狀，在患兒中常表現(xiàn)為記憶力、語言功能、注意力等改變。其日?；顒尤缱?、立和走等仍能保持正常水平，年齡和麻醉藥可能是POCD 發(fā)生的主要原因［1-2］。目前臨床上缺乏客觀的POCD 診斷方法，而患兒無法正常主訴，其POCD 癥狀通常被臨床醫(yī)師和患兒家長忽視，故具有更大的潛在危害性。S100β 蛋白是腦的特異性蛋白，是反映腦損傷程度的早期指標及腦損傷患者判斷預后的指標［3］。丙泊酚和依托咪酯作為一種快速靜脈麻醉藥被廣泛應用于小兒全身麻醉［4］。本研究通過對丙泊酚及依托咪酯麻醉后行腹腔鏡下疝修補術的患兒術后早期認知功能及血清S100β 蛋白濃度改變的觀察，探討該種藥物對患兒術后早期認知功能的影響，以及S100β 蛋白水平變化與患兒早期認知功能障礙的相關性及可能機制。為對臨床小兒麻醉用藥的安全選擇及患兒POCD 的早期預測或診斷提供相關依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013 年7 月至2014 年11 月間我院1 ～3 歲行腹腔鏡下疝修補術患兒，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級I 級。排除標準:①父母未簽署知情同意書;②早產(chǎn)、低體重;③既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、先天性疾病、多動癥、麻醉手術史;④存在任何影響認知功能評估的因素如語言、視聽覺障礙。剔除標準:①圍術期大出血;②術后發(fā)生麻醉或手術并發(fā)癥、術后再次行麻醉手術;③手術時間＞1 h;④延遲拔管患者;⑤任何原因不能配合完成全程測試的患兒。將最終納入的100 例患兒以單純隨機法分為丙泊酚組和依托咪酯組各50 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準。

1.2 麻醉方法 2 組麻醉誘導分別給予丙泊酚1 ～3 mg/kg 和依托咪酯0.1 ～0.4 mg/kg。在此基礎上均給予芬太尼0.001 ～0.002 mg/kg、羅庫溴銨0.6 ～1.2 mg/kg。待肌松完全后行氣管插管并接麻醉機行機械通氣，選擇壓力支持模式。麻醉機參數(shù)設置為:潮氣量10 ～15 mL/kg、呼吸頻率20 ～25 次/min、吸呼比1∶1.5、吸氣分壓12 ～20 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)、呼氣末二氧化碳分壓35 ～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)之間?；颊呔捎萌珣{靜脈麻醉，均于手術開始前給予芬太尼0.002 mg/kg 進行麻醉維持，根據(jù)術中情況酌情追加。術中維持適當?shù)穆樽砩疃?，BIS 值55 ～75、MAP 較基礎值變化20%以內(nèi)。

1.3 認知功能評估量表及POCD 診斷方法 按患兒月齡采用貝莉嬰患兒認知量表Ⅲ(Bayley Scales of Infant and toddler Development，BSIDⅢ)對其進行相應年齡段的認知功能評估。POCD 診斷采用國際術后認知功能障礙研究協(xié)作組推薦的Z 計分法，具體方法參見參考文獻［5］。

1.4 研究方法 麻醉醫(yī)師采集并記錄患兒的基礎及麻醉資料;認知功能評測醫(yī)師經(jīng)量表培訓且未知所測患兒的基礎及麻醉資料。丙泊酚組和依托咪酯組所有患兒均于術前1 d、術后3 d 由同一位醫(yī)師采用BSIDⅢ進行相應年齡段的認知評估，均按照Z 計分法進行POCD 診斷。術后根據(jù)是否發(fā)生POCD 將每組再分為POCD 和NPOCD 2 個亞組。同時丙泊酚組和依托咪酯組患兒分別于術前(T0)、出麻醉恢復室前(T1)抽取髂內(nèi)靜脈血5 mL，4 ℃下離心10 min，離心力1450×g。分離血清后保存于-80 ℃冰箱，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定S100β 蛋白含量。

1.5 統(tǒng)計學分析 所有統(tǒng)計分析采用SPSS 18.0軟件完成。計數(shù)資料以均數(shù)±標準差()表示，發(fā)生率以百分率(%)表示。組間計數(shù)用非參數(shù)秩和檢驗或兩獨立樣本檢驗，組間分類資料的比較用χ2檢驗。以P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義;對患兒血清S100β 蛋白含量與其認知功能評分與進行偏相關分析，以P≤0.05 為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 2 組患兒年齡、體重、性別比及術中丙泊酚、依托咪酯、芬太尼、羅庫溴銨劑量、麻醉時間、手術時間等參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 行疝氣修補術患兒一般資料與術中資料的比較Table 1 General and intraoperative data about the infants treated by herniorrhaphy under propofol or etomidate anesthesia

2.2 POCD 發(fā)生率比較 丙泊酚組和依托咪酯組術前1 d 的POCD 發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05);2 組患兒術后3 d POCD 的發(fā)生率分別為20.0%和18.0%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

2.3 血清S100β 蛋白含量的比較 丙泊酚組和依托咪酯組術前(T0時)患兒血清S100β 蛋白含量差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05);與T0時比較，2 組患兒出麻醉恢復室前(T1時)血清S100β 蛋白含量均升高，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05);與NPOCD 患兒相比，POCD 患兒血清S100β 蛋白含量均明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05);丙泊酚組和依托咪酯組組間比較，T1時NPOCD 患兒和POCD 患兒血清S100β 蛋白含量差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。見圖1。

圖1 行疝氣修補術患兒血清S100β 蛋白含量手術前后比較，ng/L)Figure 1 Serum S100β protein levels of the infants before and after herniorrhaphy under propofol or etomidate anesthesia，ng/L)

2.4 認知功能評分與血清S100β 蛋白水平的偏相關分析 丙泊酚組和依托咪酯組患兒麻醉后血清S100β 蛋白水平與其術后3 d POCD 發(fā)生率呈顯著正相關(P ＜0.01)。見表2。

表2 認知功能評分與血清S100β 蛋白水平的偏相關分析Table 2 Partial correlation between the cognitive function scores and serum S100β protein levels of the infants in the propofol and etomidate groups

3 討 論

大腦快速發(fā)育期是指胚胎晚期到出生后3 年，是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育最迅速、最敏感的時間段，易受內(nèi)外因素干擾造成神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損，此時期麻醉藥暴露對POCD 的影響及其機理是近年來麻醉學界的研究熱點［6-7］。神經(jīng)心理學檢查在人類POCD 診斷中的作用也已得到普遍認可。BSIDⅢ不僅是目前國際上1 ～3 歲患兒應用最廣泛的認知發(fā)育臨床診斷和科研工具，而且也是嬰患兒發(fā)展領域跨文化交流的重要手段之一，在我國患兒認知功能評估上具有良好的的信度和效度［8］?？紤]到麻醉藥物的殘余作用和術后疼痛因素可能對認知評估造成影響，既往對大手術患者的研究一般以術后7 d 作為術后早期認知功能評估的時間點，類似本研究選取的小手術則一般以術后3 d 作為判定的時間點［9］。從本研究中患兒術前1 d 和術后3 d 經(jīng)BSIDⅢ篩查得到的認知評估結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，丙泊酚及依托咪酯麻醉后可引起患兒術后早期出現(xiàn)不同程度的認知功能下降，患兒發(fā)生POCD 的比例分別為20.0%和18.0%，2組患兒全麻術后認知功能受損均主要體現(xiàn)在社會情感和語言方面。丙泊酚及依托咪酯麻醉對患兒早期POCD 發(fā)生率無明顯差異。

目前關于麻醉藥對患兒認知功能影響的前瞻性研究很少。Danzer 等［10］的研究發(fā)現(xiàn)嬰患兒及兒童體外循環(huán)心臟手術術后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率可高達42%～67%。本研究患兒麻醉后發(fā)生POCD的比例較Danzer 等［10］的研究小，推測原因可能包括:①本研究選擇的手術均是腹腔鏡下疝修補術，手術創(chuàng)傷小、麻醉暴露時間短且劑量小，麻醉對兒童智力發(fā)育的影響可能在生長過程中逐漸恢復或通過后天學習被輕易代償;而Danzer 等［10］研究的手術復雜、創(chuàng)傷大、麻醉暴露時間長且劑量大，加之疾病本身的嚴重程度恢復狀況都可能對認知評估造成極大干擾。②本研究采取嚴格的納入與排除標準，麻醉藥使用單一，且對認知功能有影響的麻醉輔助藥均未使用，最大限度的剔除混雜因素對認知評估的負面影響;而Danzer 等［10］的研究中麻醉藥品使用種類多，且使用了認知功能有影響的麻醉輔助藥，如咪達唑侖等。③本研究采用的Z 計分法是國際術后認知功能障礙研究協(xié)作組推薦的POCD 診斷方法，是目前公認的POCD 診斷最為合理的方法，可以消除重復測驗的平均學習效應和術后認知功能出現(xiàn)自然的隨機變異，從而較大程度地避免了POCD 的漏診［5，11］。

S100β 蛋白是一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的酸性鈣結(jié)合蛋白，主要分布在神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)，影響著神經(jīng)膠質(zhì)細胞的生長、繁殖、分化和修復，并對學習記憶等發(fā)揮一定的作用。腦損傷時神經(jīng)膠質(zhì)細胞的細胞膜受損，S100β 蛋白釋放至細胞外間隙，通過受損血腦屏障進入腦脊液和血液［3，12］。大量研究發(fā)現(xiàn)S100β 蛋白對腦損傷有高度的敏感性和特異性。影像學尚未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細胞的異常病理改變之前，S100β 即可預測腦損傷的發(fā)生，且其含量變化與腦損傷的嚴重程度和預后密切相關，可作為評估中輕度腦損傷的一種敏感、特異、可靠的生化標志物［13-14］。本研究結(jié)果顯示，與術前比較，丙泊酚組和依托咪酯組患兒麻醉后血清S100β 蛋白水平均升高，說明患兒患者麻醉后都有不同程度的腦損傷，POCD 患兒血清S100β 蛋白水平升高更明顯，說明腦損傷越嚴重，血清S100β 蛋白水平越高。認知功能評分與血清S100β 蛋白水平的偏相關分析則顯示，丙泊酚組和依托咪酯組患兒麻醉后血清S100β蛋白水平與其術后3 d 發(fā)生POCD 顯著正相關，再次驗證血清S100β 蛋白水平升高能間接反映麻醉后患兒發(fā)生不同程度的腦損傷，其可作為患兒術后早期發(fā)生POCD 的檢測指標。而丙泊酚組和依托咪酯組組間血清S100β 蛋白水平的差異無統(tǒng)計學意義，說明丙泊酚或依托咪酯麻醉對患兒麻醉后血清S100β 蛋白水平變化的影響無明顯差異，這也間接驗證了丙泊酚或依托咪酯麻醉對患兒早期POCD 發(fā)生率無明顯差異的結(jié)論。

綜上所述，丙泊酚或依托咪酯麻醉麻醉后即可引起患兒術后出現(xiàn)不同程度的認知功能下降，但對患兒術后早期POCD 發(fā)生率及出麻醉后血清S100β蛋白水平變化無顯著影響。血清S100β 蛋白水平升高能間接反映麻醉后患兒發(fā)生不同程度的腦損傷，其可作為患兒術后早期發(fā)生POCD 的檢測指標，以便早期發(fā)現(xiàn)和干預，防止患兒出現(xiàn)長久的認知功能損害。

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