腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療與單純靜脈化療對晚期卵巢上皮性癌的療效

鄒果芳，胡紅波，羅萍香，何劍芬

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬韶關(guān)市粵北人民醫(yī)院婦科，廣東 韶關(guān) 512026)

腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療與單純靜脈化療對晚期卵巢上皮性癌的療效

鄒果芳，胡紅波，羅萍香，何劍芬

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬韶關(guān)市粵北人民醫(yī)院婦科，廣東 韶關(guān) 512026)

目的 探討腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療與單純靜脈化療對晚期卵巢上皮性癌(簡稱卵巢癌)患者的療效及不良反應(yīng)。方法 將76例晚期卵巢癌患者按用藥方法的不同分為2組：聯(lián)合化療組(36例)和靜脈化療組(40例)。聯(lián)合化療組采用腹腔灌注加靜脈聯(lián)合化療：第1天給予紫杉醇135 mg·m-2靜脈滴注，于3 h內(nèi)輸完；卡鉑按血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)計(jì)算取值6，于第2天腹腔給藥，每3周1次為1個療程。靜脈化療組采用單純靜脈化療：第1天給予紫杉醇135 mg·m-2溶于500 mL生理鹽水中靜脈滴注 3 h，間隔1 h 給予卡鉑(按AUC計(jì)算取值6，溶于5%葡萄糖注射液 500 mL中)靜脈滴注。每3周1次為1個療程，共6～8次。觀察患者生存期與臨床、組織分期、化療療程關(guān)系；對2組患者血清CA125水平變化、近期療效及2、5年生存率進(jìn)行比較。結(jié)果 76例患者2年生存率為53.95%,5年生存率為34.21%。術(shù)后1年內(nèi)化療≥6個療程的2年生存率為68.63%，<6個療程的2年生存率為24.00%，≥6個療程的2年生存率明顯高于<6個療程的2年生存率(χ2=13.45，P=0.001)。術(shù)后1年內(nèi)化療≥6個療程的5年生存率為47.06%，<6個療程的5年生存率為8.00%，≥6個療程的5年生存率明顯高于<6個療程的5年生存率(χ2=11.37，P=0.001) 。聯(lián)合化療組總有效率為66.7%，靜脈化療組總有效率為62.5%,2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.144，P>0.05)。2組患者血清CA125均有下降，聯(lián)合化療組總有效率為94.4%，靜脈化療組總有效率為90.0%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.515，P>0.05)。聯(lián)合化療組血液系統(tǒng)毒性Ⅰ—Ⅲ級發(fā)生率及消化系統(tǒng)反應(yīng)Ⅰ—Ⅲ級發(fā)生率分別為47.22%及72.22%，靜脈化療組分別為75.00%及90.00%。2組血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。結(jié)論 晚期卵巢癌患者的預(yù)后與臨床分期、病理組織分級及化療療程數(shù)有關(guān)；腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌能明顯減少藥物不良反應(yīng)，并且達(dá)到與單純靜脈化療相同的療效。

卵巢癌； 化療； 預(yù)后

卵巢上皮性癌(簡稱卵巢癌)是婦科最常見的惡性腫瘤之一,病死率居?jì)D科惡性腫瘤之首位。卵巢上皮性癌的首次治療以手術(shù)治療為多,但由于就診時患者多屬Ⅲ、Ⅳ期，臨床醫(yī)生除了做到最大程度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)以外,如何在術(shù)后恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用化療方案，提高患者5年生存率，降低化療藥物不良反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量，已日益引起重視[1-2]。 隨著20世紀(jì)90年代新化療藥物如紫杉類(多西紫杉醇、紫杉醇)的出現(xiàn)，卵巢癌一線化療方案也上升到一個新的臺階[3]。但紫杉醇靜脈化療聯(lián)合卡鉑腹腔灌注化療與單純靜脈化療及不同化療療程對晚期卵巢癌患者生存期的影響如何？兩者在臨床應(yīng)用上不良反應(yīng)有無差異？本研究對2006年1月至2008年12月，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬韶關(guān)市粵北人民醫(yī)院收治的36例晚期卵巢癌術(shù)后患者采用紫杉醇靜脈化療聯(lián)合卡鉑腹腔灌注雙途徑治療，并與常規(guī)靜脈化療的患者(40例)進(jìn)行對照研究，報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇在本院治療的初治晚期卵巢癌患者76例，年齡42～71 歲，中位年齡48歲。按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟( FIGO)1988制定的手術(shù)及病理分期標(biāo)準(zhǔn)[4]分期：Ⅲ期64例，Ⅳ期12例。病理類型：漿液性乳頭狀囊腺癌48例，黏液性囊腺癌11例，低分化腺癌9例，子宮內(nèi)膜樣癌6例，混合性癌2例。組織分期:G1 33例，G2 18例，G3 25例。臨床分期:Ⅲa 25例，Ⅲb 9例，Ⅲc 30例，Ⅳ期12例。入院后行B超、CT檢查均發(fā)現(xiàn)有卵巢占位及大量腹水，腹水細(xì)胞學(xué)檢查找到卵巢癌細(xì)胞65例；血CA125>500 U·mL-1(正常值為135 U·mL-1)68例。無明顯心、肝、腎功能及血液學(xué)檢查異常，無同時使用其他化療藥物或抗癌藥物。所有患者均在滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)7 d后即開始化療。將76例患者按治療方法的不同分為2組，腹腔灌注加靜脈聯(lián)合化療組(聯(lián)合化療組，36例)和單純靜脈化療組(靜脈化療組，40例)。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 化療方法

聯(lián)合化療組：第1天給予紫杉醇注射液(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，批號：20110027)135 mg·m-2溶于500 mL 生理鹽水中靜脈滴注，于3 h內(nèi)輸完；卡鉑注射液(山東齊魯制藥有限公司，批號：201411027)按血藥濃度-時音曲下面積(AUC)計(jì)算：卡鉑劑量(mg)=所設(shè)定的AUC(mg·mL-1·min-1)×[肌肝清除率(mL·min-1)+25]，AUC取值：5～7。筆者取值6于第2天腹腔給藥，3周為1個周期，2個周期后評價(jià)療效及不良反應(yīng)。腹腔化療方法：采用單次直接腹腔穿刺法，穿刺成功后，盡量少抽腹水，抽到患者腹脹減輕即可，將化療藥物卡鉑直接注入腹腔，沖洗針管后拔針，囑患者變換體位。當(dāng)腹水減少時接輸液器，先灌入5%葡萄糖注射液1 000 mL，確保穿刺針在腹腔內(nèi)，后注入卡鉑，最后用5%葡萄糖注射液沖管拔針，囑患者變換體位以利于化療藥物在腹腔內(nèi)均勻分布。每3周1次為1個療程，至少完成3個療程。為了預(yù)防使用紫杉醇注射液時發(fā)生過敏反應(yīng)，在紫杉醇治療前12 h和6 h均分別口服地塞米松5 mg。

靜脈化療組：第1天給予紫杉醇135 mg·m-2溶于500 mL 生理鹽水中靜脈滴注 3 h，間隔1 h 給予卡鉑(按AUC計(jì)算取值6溶于5%葡萄糖注射液500 mL中)靜脈滴注。為預(yù)防紫杉醇可能出現(xiàn)的過敏反應(yīng)，采取預(yù)防措施與聯(lián)合化療組相同。每3周1次為1個療程，共6～8次。

1.3 化療療效及藥物不良反應(yīng)評價(jià)

按照WHO抗腫瘤藥物客觀療效標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效。完全緩解(CR)：所有病變完全消失并維持4周以上；部分緩解(PR)：腫瘤病灶最大垂直兩徑乘積縮小≥50%，并維持4周以上；穩(wěn)定(SD)：臨床病灶無變化持續(xù)4周以上，縮小<50%，增加不大于25%，并且未出現(xiàn)新的病灶；進(jìn)展(PD)：所有病灶中任何的一個增加25%以上，或出現(xiàn)新的病灶；無效：術(shù)后腫瘤再次增大(至少為原大小的50%)或出現(xiàn)新的病灶?？傆行?CR+PR。

血清CA125水平測定標(biāo)準(zhǔn)：降至正常為完全緩解(CR)；明顯下降(下降≥50%)為部分緩解(PR)；下降不明顯(下降<50%)為下降緩慢(SD)；均升高為疾病進(jìn)展(PD]。治療總有效=CR+PR。

藥物不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物亞急性與急性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行，分為0—Ⅳ度。

1.4 觀察項(xiàng)目

治療前1周內(nèi)完成心電圖、血常規(guī)、肝腎功能檢查；治療中復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。術(shù)前及術(shù)后1個月內(nèi)每療程前采用放射免疫法動態(tài)監(jiān)測患者血清CA125水平，以6個療程作為一個區(qū)間，統(tǒng)計(jì)不同區(qū)間的有效率，不足6個療程取化療前及化療最后一次醫(yī)療檢驗(yàn)記錄作前后對比療效分析。分析晚期卵巢癌患者生存期與臨床、組織分期、化療療程關(guān)系，觀察患者2、5年生存期及藥物的不良反應(yīng)。

1.5 隨訪

2組患者均隨訪至2013年12月31日,中位隨訪期為51個月(2組各有2例隨訪未滿1年,其余病例隨訪均>1年)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 晚期卵巢癌患者生存期與臨床、組織分期、化療療程關(guān)系

76例患者2年生存率為53.95%,5年生存率為34.21%。術(shù)后1年內(nèi)化療≥6個療程的2年生存率為68.63%,<6個療程的2年生存率為24.00%(χ2=13.45，P=0.001)。 術(shù)后1年內(nèi)化療≥6個療程的5年生存率為47.06%,<6個療程的5年生存率為8.00%(χ2=11.37，P=0.001)。見表1。

表1 76例晚期卵巢癌生存期與臨床、組織分期及化療療程的關(guān)系

2.2 2組近期療效的比較

聯(lián)合化療組總有效率為66.7%，靜脈化療組總有效率為62.5%,2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.144，P>0.05)。見表2。完成化療療程后76例患者均可評價(jià)療效，總有效率為64.47%。

表2 2組近期療效的比較 例

2.3 2組化療后CA125水平變化的比較

2組患者血清CA125均有下降，2組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.515，P>0.05)，見表3。

表3 2組化療后CA125水平變化的比較 例

2.4 2組藥物不良反應(yīng)的比較

2組血液系統(tǒng)毒性Ⅰ—Ⅲ級發(fā)生率及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)Ⅰ—Ⅲ級發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。2組心血管毒性及過敏反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組藥物不良反應(yīng)的比較 例

3 討論

如何提高晚期卵巢癌患者的生存率成為婦科醫(yī)生需要面對的挑戰(zhàn)。卵巢癌是一種對化療較為敏感的實(shí)體瘤，選擇適當(dāng)?shù)幕煼桨高M(jìn)行充分的化療對患者預(yù)后有著重要的作用[6]。本研究觀察分析了應(yīng)用2種不同的給藥途徑對晚期卵巢癌患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的療效、生存率及化療不良反應(yīng)等進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腹腔灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌患者能明顯減少藥物不良反應(yīng),并且達(dá)到與單純靜脈化療相同的療效。在所有病例中，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后1年內(nèi)化療的療程數(shù)≥6個的5年生存率為47.06%，明顯高于術(shù)后1年內(nèi)化療的療程數(shù)<6個的5年生存率8.00%(χ2=11.37，P=0.001)。提示晚期卵巢癌患者實(shí)施腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和完成6個療程以上化療的療效明顯優(yōu)于化療<6個療程的患者。有文獻(xiàn)[7]報(bào)道，最重要的預(yù)后影響因素是手術(shù)徹底性和化療療程數(shù)，晚期患者術(shù)后化療的療程數(shù)以6～8個為宜。本研究中2組患者的生存率均較低，分析其原因可能與本研究病例中Ⅲc和Ⅳ期病例較多[55.3%(42/76)]有關(guān)，手術(shù)殘余病灶導(dǎo)致手術(shù)的徹底性較低而影響了總生存率。

晚期卵巢癌患者由于盆腔內(nèi)的種植轉(zhuǎn)移灶融合形成較大病灶，易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移形成腹水，行根治性切除困難，臨床上多行最大限度腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后輔助全身或腹腔灌注化療。有研究[8]結(jié)果顯示，腹腔化療對腫瘤患者術(shù)后減少復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移、控制腹水生長、提高生存質(zhì)量及延長生存期等均有積極的意義；腹腔灌注化療使腹腔內(nèi)抗癌藥物濃度高于血漿濃度的12～15倍，腹腔內(nèi)腫瘤暴露在高濃度的藥物中，腹膜吸收后經(jīng)毛細(xì)血管滲透殺傷腫瘤，化療作用增強(qiáng)，并經(jīng)門靜脈系統(tǒng)循環(huán)入肝，經(jīng)肝臟代謝后進(jìn)人體循環(huán)，降低了全身毒性作用。本研究結(jié)果顯示：聯(lián)合化療組與靜脈化療組的近期療效評價(jià)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)[9-10]資料報(bào)道不一致，可能與化療療程不足[本研究中堅(jiān)持6個療程以上者51例(68.0%)]，治療的最佳藥物、劑量及治療時機(jī)有關(guān)。在化療藥物不良反應(yīng)方面，與靜脈化療組相比，聯(lián)合化療組能明顯降低血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)。因此，值得臨床進(jìn)一步研究。

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(責(zé)任編輯：周麗萍)

Intravenous Chemotherapy alone or in Combination with Intraperitoneal Perfusion for Advanced Epithelial Ovarian Cancer

ZOU Guo-fang,HU Hong-bo,LUO Ping-xiang,HE Jian-fen

(1.DepartmentofGynecology,theAffiliatedYuebeiPeople’sHospitalofShaoguan,MedicalCollegeofShantouUniversity,Shaoguan512026,China)

Objective To explore the curative efficacies and adverse reactions of intravenous chemotherapy alone or in combination with intraperitoneal perfusion in the treatment of advanced epithelial ovarian cancer.Methods Seventy-six patients with advanced ovarian cancer were divided into two groups according to administration methods.The combined chemotherapy group (n=36) was given intravenous drip of paclitaxel (135 mg·m-2,completion within 3 hours) on the first day,followed by intraperitoneal perfusion of carboplatin (AUC 6) on the second day.The intravenous chemotherapy group (n=40) was given 3-hour intravenous drip of paclitaxel (135 mg·m-2in 500 mL normal saline),followed by intravenous drip of carboplatin (AUC 6 in 500 mL 5% glucose injection) 1 hour after paclitaxel treatment.The treatments were repeated 6-8 times once every 3 weeks.The relationships of survival time to clinical stage,pathological grade and chemotherapy cycles were observed in patients with advanced ovarian cancer.In addition,serum CA125 levels,short-term effects and 2-year and 5-year survival rates were compared between the two groups.Results The 2-year and 5-year survival rates were 53.95% and 34.21% in the 76 patients,respectively.The 2-year and 5-year survival rates in patients who underwent postoperative chemotherapy≥6 cycles (68.63% and 47.06%,respectively) were significantly higher than those in patients who underwent postoperative chemotherapy<6 cycles (24.00% and 8.00%,respectively) (χ2=13.45 andχ2=11.37,respectively;P=0.001).There was no significant difference in the total effective rate between combined chemotherapy group and intravenous chemotherapy group (66.7% vs 62.5%,χ2=0.144，P>0.05).Serum CA125 levels decreased after treatment in both groups,and the overall response rate was not obviously different between combined chemotherapy group and intravenous chemotherapy group (94.4% vs 90.0%,χ2=0.515,P>0.05).However,the incidences of gradeⅠ-Ⅲ hematological toxicity and gradeⅠ-Ⅲ gastrointestinal reaction in combined chemotherapy group (47.22% and 72.22%,respectively) were significantly lower than those in intravenous chemotherapy group (75.00% and 90.00%,respectively) (P<0.05).Conclusion The prognosis of advanced ovarian cancer is correlated with clinical stage,pathological grade and chemotherapy cycles.The combination of intraperitoneal perfusion and intravenous chemotherapy can reduce adverse drug reactions and achieve the same efficacy with intravenous chemotherapy.

ovarian cancer; chemotherapy; prognosis

2014-12-16

鄒果芳(1973—)，女，學(xué)士，副主任醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤與腔鏡治療的研究。

胡紅波，主任醫(yī)師，E-mail:sgwq122@163.com。

R737.31

A

1009-8194(2015)05-0046-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.05.021