基于靜息態(tài)fMRI低頻振幅的首發(fā)抑郁癥與功能腦區(qū)關聯(lián)研究

邱天爽 戴睿嬌 劉亞潔

(1.大連理工大學電子信息與電氣工程學部，大連，116024； 2.大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，大連，116027)

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基于靜息態(tài)fMRI低頻振幅的首發(fā)抑郁癥與功能腦區(qū)關聯(lián)研究

邱天爽1戴睿嬌1劉亞潔2

(1.大連理工大學電子信息與電氣工程學部，大連，116024； 2.大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，大連，116027)

利用功能磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging, fMRI)技術，研究靜息態(tài)下首發(fā)抑郁癥患者腦功能的改變。采用Siemens3.0T磁共振儀對5名首發(fā)抑郁癥患者和1名性別年齡相仿的正常對照志愿者進行靜息態(tài)fMRI采集，采用低頻振幅(Amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)的方法分析數(shù)據(jù)，進行雙樣本t檢驗后分析靜息態(tài)腦功能的差異。結果發(fā)現(xiàn)，抑郁癥組大腦左側(cè)小腦6區(qū)、左側(cè)顳下回、雙側(cè)尾狀核、右側(cè)舌回、左側(cè)眶部額上回、右側(cè)中央溝蓋、右側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回、右側(cè)額中回、右側(cè)島蓋部額下回、右側(cè)補充運動區(qū)、左側(cè)頂上回、右側(cè)中央后回、右側(cè)背外側(cè)額上回ALFF降低。首發(fā)抑郁癥患者大腦的額葉、顳葉、扣帶回及尾狀核等位置存在功能異常，這些區(qū)域的異常與情緒、認知、記憶等領域有關，與抑郁癥息息相關。

功能磁共振；靜息態(tài)；抑郁癥；低頻振幅

引 言

在科技進步與社會發(fā)展帶來巨大成功的同時，由于人們壓力增加而使得抑郁癥的發(fā)病率逐年增加。世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，目前全球抑郁癥患者約3.5億人，約占世界總?cè)丝诘?%。據(jù)調(diào)查，50%～60%的抑郁癥患者有自殺言行，15%～20%自殺身亡。抑郁癥已經(jīng)成為世界第4大疾病，并預計到2020年將躍升為僅次于冠心病的威脅人類健康生命的第2大疾病。由此可見，抑郁癥對于人類社會是一項發(fā)病高、后果嚴重的疾病。抑郁癥是一類心境障礙疾病，常伴隨顯著而持久的心境低落、焦慮、運動性激越和認知障礙等現(xiàn)象，嚴重者可能出現(xiàn)幻覺或其他精神病癥狀。然而，目前對于抑郁癥的研究尚不充分，對于抑郁癥的發(fā)病機制和病因尚不明確。

近年來功能影像學的迅速發(fā)展為抑郁癥的診斷和研究帶來了新思路。國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者存在大腦特定區(qū)域的激活異常[1-2]。針對這一現(xiàn)象，國內(nèi)外學者利用腦網(wǎng)絡分析[3]、磁共振成像等技術對抑郁癥與腦區(qū)之間的關聯(lián)進行了分析與研究，尤其基于血氧水平依賴(Blood oxygen level dependent, BOLD)的功能磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging, fMRI)，因其具有較好的時間及空間分辨率、無創(chuàng)性及顯著性。越來越多的學者利用血氧水平依賴功能磁共振成像來反映大腦的自發(fā)神經(jīng)功能，研究表明，BOLD信號主要用于測量區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元信息的輸入和處理，并不測量傳遞到其他腦區(qū)的輸出信號[4]。而基于BOLD的低頻振幅(Amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)方法以其在多動癥[5]和精神分裂癥[6]中優(yōu)異的研究成果，被應用到其他精神疾病的研究中。

文獻[7]研究表明，在與情緒相關的信息處理中，大腦前額葉的改變與抑郁癥息息相關。右側(cè)額中回在解剖學上對應于右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)[8]，文獻[9]證實它與情緒的調(diào)節(jié)相關，與抑郁癥、躁狂癥和精神分裂癥等有關。文獻[10]研究發(fā)現(xiàn)，杏仁核、豆狀核、海馬旁回與抑郁情緒的程度呈正相關；前扣帶回和腦島與失眠的嚴重程度呈正相關；焦慮與右前外側(cè)眶額皮質(zhì)直接相關；認知能力與頸后內(nèi)側(cè)眶額皮層和豆狀核直接相關。抑郁情緒、失眠、焦慮以及認知障礙是抑郁癥的主要表現(xiàn)，可以說明這些部位產(chǎn)生異常很可能與抑郁癥狀相關。文獻[11]首次提出了“憎恨回路”的概念，該回路包括額上回、島葉和殼核，他們認為”憎恨回路”可能反映了負面情緒產(chǎn)生時對自身和他人認知控制的減弱。文獻[12]研究表明，前扣帶回可能參與精神和情緒活動的調(diào)節(jié)。文獻[13]利用局部一致性(Regional homogeneity, ReHo)[14]方法證實，抑郁癥組在左丘腦、左顳葉、左小腦后葉、雙邊枕葉的ReHo值顯著下降。文獻[15]利用局部一致性的方法證實，抑郁癥患者顳上回局部一致性降低與負性認知和焦慮有關。既往的研究針對首發(fā)抑郁癥的靜息態(tài)腦功能改變的研究較少，本研究將fMRI技術結合低頻振幅分析方法，通過觀察首發(fā)抑郁癥患者在靜息態(tài)下各腦區(qū)的功能異常，試圖揭示各功能腦區(qū)與首發(fā)抑郁癥的關聯(lián)。

1 實驗對象和方法

1.1 對象

本文實驗的受試者為經(jīng)由大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)科醫(yī)師診斷為首發(fā)抑郁癥的患者，共5例(抑郁癥組)，年齡范圍55～60歲，1例男性，4例女性。正常對照組1例，來自健康人群，其性別、年齡、學歷與抑郁癥患者相匹配。

入組標準：受試者完全滿足以下標準：(1) 右利手；(2) 高中以上教育程度；(3) 符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第四版(The diagnostic and statistical manual of mental disorders, DSM-IV)抑郁癥的診斷標準；(4) 首次發(fā)病，從未接受過任何抗抑郁藥物的治療；(5) 沒有核磁共振掃描禁忌癥；(6) 除外顱腦器質(zhì)性病變的患者；(7)家屬或本人理解研究的內(nèi)容，并簽署參與實驗的知情同意書。

排除標準：受試者符合以下標準之一的均予以排除：(1) 超過5分鐘以上的意識障礙史；(2) 既往符合DSM-IV的物質(zhì)濫用和物質(zhì)依賴診斷標準；(3) 精神發(fā)育遲滯和現(xiàn)患有嚴重的軀體及神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?4) 現(xiàn)患或曾患除抑郁癥以外的其他精神病性疾?。?5) 在實驗過程中不合作或不能有效完成本實驗者；(6) 妊娠或哺乳期女性；(7) 符合核磁共振掃描的禁忌癥標準。

正常對照組經(jīng)由專業(yè)心理醫(yī)師檢查，滿足漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)總分≤7分，并完全滿足以下條件：(1) 年齡55～60歲，右利手；(2) 高中以上教育程度；(3) 個人及家族無精神病史；(4)無精神活性物質(zhì)酒精、藥物等濫用情況；(5) 無核磁共振掃面禁忌癥；(6) 無顱腦器質(zhì)性病變；(7) 本人理解研究內(nèi)容，自愿參與研究，并簽署知情同意書。

1.2 實驗條件與數(shù)據(jù)采集

本文所有fMRI掃描均使用Siemens 3.0T(Magnetom verio tim)磁共振掃描儀，采用12通道頭顱相控陣表面線圈進行數(shù)據(jù)采集，掃描設備梯度場設置為45 mT/m，梯度切換率為200 mT/(m·ms)。所有受試者均采用相同的掃描序列，且均由同一操作熟練的mR技師采集完成。掃描前給受試者佩戴耳機，保護聽力，并告知受試者掃描過程中保持頭部靜止不動，同時在掃描過程中保持清醒閉目狀態(tài)，身體放松，盡量不進行思考。掃描中采集結構像和血氧水平依賴像。其中結構像掃描采用三維快速擾相梯度回波采集全腦結構像，包含頭皮，參數(shù)TR/TE/TI為1 900 ms/2.52 ms/900 ms，層厚1.00 mm，間隔0.5 mm，層數(shù)160，矩陣256×245，層面分辨率100%。BOLD像掃描采用平面回波成像序列，TR/TE為3 000 ms/30 ms，層厚3.0 mm，層間隔0.75 mm，層數(shù)36，矩陣64×64，F(xiàn)OV192×192 mm，掃描時間10′08″，掃描200期。

1.3 數(shù)據(jù)預處理

圖像預處理采用Statistical parametric mapping(SPM)軟件(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)。將采集到功能磁共振原始圖像轉(zhuǎn)換為NIFTI格式，為了排除掃描初期磁場不均勻或受試者自身原因可能對數(shù)據(jù)產(chǎn)生的影響，剔除開始10個時間點的數(shù)據(jù),然后進行時間校正、頭動矯正(剔除圖像平動幅度大于2.5 mm和(或)轉(zhuǎn)動幅度大于2.5°的受試者)、圖像配準、分割、空間標準化、高斯平滑(采用半高全寬值為4 mm的高斯核)、去線性漂移和濾波(0.01 Hz

1.4 低頻振幅分析

對經(jīng)過預處理的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)進行ALFF分析。ALFF方法在全腦體素上進行統(tǒng)計分析，通過計算0.01～0.08 Hz頻段內(nèi)所有頻率幅值的均值來表示一個體素自發(fā)活動的強弱，從能量的角度描述了全腦各體素靜息態(tài)下自發(fā)活動的增強或減弱[6]。Zang等人[5]首次將ALFF方法應用于對兒童注意力缺陷多動障礙的研究中。目前國內(nèi)外學者已將ALFF方法應用到多種神經(jīng)疾病的研究中。ALFF方法表明了低頻振蕩(Low-frequency oscillator, LFO)的強度[16]，它的測量方法與靜息態(tài)波動幅度(Resting-state fluctuations amplitude, RSFA)的測量方法相類似，RSFA方法將算得的時域LFO幅度看作靜息態(tài)時間序列低頻濾波的標準差[16]。ALFF方法首先將BOLD像時間序列經(jīng)由快速傅里葉變換變換到頻域，得到其功率譜。然后計算功率譜上每個頻率的平方根，計算平方根的均值就得到每個體素在0.01～0.08 Hz頻段的ALFF值[5]。首先將時域信號x(t)分解，然后計算特定低頻范圍內(nèi)(0.01 Hz

(1)

(2)

ALFF值的增減與BOLD信號的強弱相一致，當局部腦區(qū)ALFF值升高，說明該處神經(jīng)元活動性增強，反之，如果局部腦區(qū)ALFF值下降，則說明該處神經(jīng)元活動性減弱。

1.5 統(tǒng)計分析

為了比較抑郁癥組與正常對照組在靜息態(tài)下的腦功能差異，對兩組ALFF分析結果做雙樣本t檢驗。雙樣本t檢驗常用于檢驗兩類樣本的均值與各自總體的差異是否具有顯著性[17]。在統(tǒng)計分析時，認為P<0.05，體素簇大小Cluster>54的區(qū)域具有統(tǒng)計學意義。

2 實驗結果與分析

對采集到的數(shù)據(jù)進行上述分析，以P<0.05，體素簇大小Cluster>54體素(1 458 mm3)為標準進行統(tǒng)計分析后，得到靜息態(tài)下抑郁癥組與正常對照組相比ALFF值降低的區(qū)域位置。圖1-3分別顯示了橫斷位、矢狀位和冠狀位情況下局部腦區(qū)活躍性減弱的位置。

圖1 抑郁癥組與正常對照組靜息態(tài)功能磁共振橫斷位ALFF值比較Fig.1 Transverse image of brain area with disparate ALFF between depressed patients group and normal contrast group

圖1為抑郁癥組與正常對照組低頻振幅分析后的橫斷位雙樣本t檢驗圖像(t=2.776 4，P<0.05)，共20層圖像，每層間隔5 mm。圖1顱腦內(nèi)的白色區(qū)域表示抑郁癥組的ALFF值低于正常對照組的位置。圖2,3則分別表示矢狀位和冠狀位的雙樣本t檢驗圖像，圖像中白色區(qū)域的含義與圖1相同。圖1-3中的白色區(qū)域各體素簇的峰值位置及大小如表1所示。

圖2 抑郁癥組與正常對照組靜息態(tài)功能磁共振矢狀位ALFF值比較Fig.2 Sagittal image of brain area with disparate ALFF between depressed patients group and normal contrast group

圖3 抑郁癥組與正常對照組靜息態(tài)功能磁共振冠狀位ALFF值比較Fig.3 Coronal image of brain area with disparate ALFF between depressed patients group and normal contrast group

表1 抑郁癥組靜息態(tài)下ALFF值降低的腦區(qū)

表1列出了圖1-3中所示的靜息態(tài)下抑郁癥組與正常對照組相比ALFF值呈現(xiàn)負值的腦區(qū)，其中自動解剖標簽區(qū)(Automated anatomical labeling，AAL)對應的名稱在腦區(qū)中標明。體素簇大小表示該體素簇體素的個數(shù)，蒙特利爾神經(jīng)病學研究所(Montreal neurological institute， MNI)坐標表示各體素簇峰值所在位置的坐標，峰值T為體素簇峰值的大小，R/L為腦區(qū)位置(R為右側(cè)，L為左側(cè))。由表1可以看出，圖1-3中所有異常腦區(qū)體素簇的ALFF值均為負值。

結合圖1-3和表1可以看出，首發(fā)抑郁癥患者在左側(cè)小腦后葉、左側(cè)顳下回、雙側(cè)尾狀核、右側(cè)舌回、左側(cè)眶部額上回、右側(cè)中央溝蓋、右側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回、右側(cè)額中回、右側(cè)島蓋部額下回、右側(cè)補充運動區(qū)、左側(cè)頂上回、右側(cè)中央后回、右側(cè)背外側(cè)額上回等部位的ALFF值降低。

已有研究表明，扣帶回前下部主要與情緒加工有關，后上部主要與認知功能相關，情緒加工障礙與認知障礙均是抑郁癥的主要表現(xiàn)，可以說明這些部位產(chǎn)生異常很可能與抑郁癥狀相關。本文研究結果發(fā)現(xiàn)右側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回及左側(cè)顳下回ALFF值降低，這一結果與既有結論相符合；抑郁癥組前扣帶回、左顳葉、左小腦后葉都出現(xiàn)ALFF值的降低，進一步表明了前扣帶回與顳葉可能與抑郁癥常伴隨的認知障礙、情緒障礙和焦慮情緒有關。

不僅如此，本文研究還表明抑郁癥組右側(cè)額中回和右側(cè)背外側(cè)額上回ALFF值明顯降低，說明了抑郁癥可能與額葉異常有關這一結論。進一步地，本文研究顯示尾狀核ALFF值明顯下降，這從另一個側(cè)面驗證了尾狀核在情緒調(diào)節(jié)中有重要作用。文獻[18]曾從結構研究的角度表明女性抑郁癥初發(fā)患者可能存在尾狀核縮小和杏仁體反應性增大的改變，而本文則從功能的角度進行研究，發(fā)現(xiàn)了首發(fā)抑郁癥患者尾狀核局部神經(jīng)元活動性降低，這進一步說明尾狀核很可能與抑郁癥的產(chǎn)生有關。綜上所述，本文結果與以往的研究結果相符合，證明抑郁癥患者的焦慮、情緒處理障礙、認知障礙等與額葉、顳葉、前扣帶回及尾狀核等區(qū)域功能異常相關。

3 結束語

本文采用BOLD的靜息態(tài)磁共振成像技術結合ALFF分析的方法，研究了抑郁癥患者與正常對照組間大腦各腦區(qū)活動性差異，試圖揭示各功能腦區(qū)與首發(fā)抑郁癥的關聯(lián)。綜上所述，本文研究結果顯示靜息態(tài)下抑郁癥患者額葉、顳葉、扣帶回等位置ALFF值有顯著降低，存在功能異常，這些區(qū)域的異常與情緒、認知、記憶等領域有關，與抑郁癥密切相關；另一方面，本文工作表明了ALFF分析技術是一種有效且具有潛力的靜息態(tài)fMRI分析方法。但是，由于條件所限，本文可供研究的樣本數(shù)量較少。臨床上，通常依據(jù)抑郁情緒將抑郁癥分為不抑郁、輕度抑郁、中度抑郁、中度抑郁和抑郁癥5類，而在本文研究中，僅依據(jù)漢密爾頓抑郁量表將數(shù)據(jù)分為了抑郁和不抑郁兩組。由于樣本受限，無法進行更進一步的研究。為了更加深入的了解抑郁癥患者的腦功能異常，還應對抑郁癥患者進行分級考察，進一步探究抑郁癥的產(chǎn)生原因、臨床診斷和治療方法。

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Amplitude of Low-Frequency Fluctuation in First-Episode Depressed Patients on Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging

Qiu Tianshuang1, Dai Ruijiao1, Liu Yajie2

(1.Faculty of Electronic Information and Electrical Engineering, Dalian University of Technology, Dalian, 116024, China; 2.The Second Hospital of Dalian Medical University, Dalian, 116027, China)

To investigate the discrepancies in brain function of first-episode depressed patients, five first-episode depressed patients and one healthy volunteer of the same age undergo resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI) scans by Siemens 3.0T and collecting data are anylized by the amplitude of low-frequency fluctuation (ALFF). Then, the ALFF results are possessed by two-samplet-test.The result shows the ALFF value of the depressed group are decreased in the particular areas, including the left cerebellar lobe, the left superior temporal gyrus, the bilateral caudate nucleus, the right lingual gyrus, the left superior frontal gyrus, the right rolandic operculum, the right anterior cingulate gyri, the right middle frontal gyrus, the right inferior frontal gyrus, the right supplementary motor area, the left superior parietal gyrus, and the right postcentral gyrus. The research result suggests that the first-episode depressed patients have functional discrepancies in the frontal lobe, the temporal lobe,the cingulate gyrus and the caudate nucleus. These areas are directly correlated with emotion, cognition and memory. Abnormalities in these areas are closely bound up with depression.

functional magnetic resonance imaging; resting-state ;depression; amplitude of low-frequency fluctuation

國家自然科學基金(81241059，61172108)資助項目；國家科技支撐計劃(2012BAJ18B06)資助項目。

2015-08-18；

2015-09-12

R749.4

A

邱天爽(1954-)，男，教授，博士生導師，研究方向：信號與信息處理和生物醫(yī)學工程，E-mail：qiutsh@dlut.edu.cn。

戴睿嬌(1992-)，女，碩士研究生，研究方向：醫(yī)學圖像處理。

劉亞潔(1969-)，女，副主任技師，研究方向：醫(yī)學圖像后處理。