低分子肝素藥理學(xué)機(jī)制及適應(yīng)證研究進(jìn)展

劉晉仙，李瑋濤，張?jiān)谥遥?榮，陳少鵬

(1.東營(yíng)市食品藥品檢驗(yàn)中心，山東 東營(yíng) 257091;2.東營(yíng)天東制藥有限公司，山東 東營(yíng) 257067)

肝素類藥物是臨床用抗凝血類藥物中研究最透徹、應(yīng)用最廣泛、效果最顯著的一種，包含普通肝素(unfractionated heparin，UFH)與低分子肝素［1］(low molecular weight heparin，LMWH)，通常是指其鹽類制品(如肝素鈉，肝素鈣等)。肝素問(wèn)世已近百年，廣泛存在于動(dòng)物肺、腸黏膜、血管壁等組織中，主要由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生，是一種硫酸根取代的黏多糖［2］，迄今為止仍是最為有效的臨床抗凝血、抗血栓藥物。肝素抗凝血、抗血栓活性與分子量大小有關(guān)。由于普通肝素在臨床使用中有出血等風(fēng)險(xiǎn)，其臨床應(yīng)用受到限制，隨著對(duì)肝素臨床及藥理學(xué)研究的深入，低分子肝素應(yīng)運(yùn)而生。低分子肝素是由普通肝素經(jīng)降解得到的分子量較小的肝素片斷，其平均分子量為4000～6000 D，而普通肝素為15000 D［3］。與普通肝素相比，低分子肝素具有更高的抗Ⅹa/抗Ⅱ比(普通肝素為1∶1，低分子肝素為 1.5～4∶1)，從而有更強(qiáng)的抗血栓效果，較弱的抗凝血效果，大大降低了出血的危險(xiǎn)。由于具有更低的平均分子量、分子量分布范圍窄、性狀比較統(tǒng)一，低分子肝素生物利用度高、皮下注射吸收好、口服易吸收、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少、臨床效應(yīng)可預(yù)測(cè)性強(qiáng)［4，5］，在臨床使用中早已超過(guò)普通肝素。低分子肝素的抗凝血、抗血栓作用機(jī)制與普通肝素類似，隨著對(duì)低分子肝素臨床使用及藥理學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)除抗凝血、抗血栓功能外，低分子肝素對(duì)多病癥具有很好的治療效果，其臨床使用范圍越來(lái)越廣泛。本文擬簡(jiǎn)要介紹低分子肝素的藥理作用機(jī)制及臨床適應(yīng)證研究進(jìn)展。

1 低分子肝素的結(jié)構(gòu)與藥理學(xué)作用機(jī)制

1.1 低分子肝素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì) 肝素是由L－艾杜糖醛酸(或葡糖醛酸)和N－乙酰葡糖胺(或D－葡糖胺)形成的二糖單元重復(fù)構(gòu)成的高度硫酸化的線性多糖［6］，如圖1，屬不均一的多糖分子。肝素為白色或淺黃色粉末，有吸濕性，其鈉鹽易溶于水，不溶于乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑。

普通肝素通過(guò)化學(xué)、酶法降解，得到分子量大為降低的低分子肝素。與普通肝素相比，低分子肝素分子量大為降低，蛋白結(jié)合率降低;分子量彌散度也大為改善，個(gè)體差異化率降低，從而其生化性質(zhì)較為穩(wěn)定，制劑臨床效用穩(wěn)定性大為提高，降低了抗凝不足或出血出現(xiàn)的幾率。

1.2 低分子肝素的藥理學(xué)作用機(jī)制 人體內(nèi)凝血機(jī)制復(fù)雜，多種凝血因子(Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa)及凝血酶參與促進(jìn)血栓形成［5，7］。

肝素本身不能直接滅活凝血因子，其抗凝活性是通過(guò)一種輔助因子抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，AT有一個(gè)精氨酸反應(yīng)中心可以和凝血因子的絲氨酸活性中心共價(jià)結(jié)合，從而使含有絲氨酸活化中心的凝血因子失去活性。AT普通情況下滅活凝血因子的速度非常緩慢，而肝素分子肝素分子中包含一個(gè)特殊的戊糖結(jié)構(gòu)域，可以與AT的賴氨酸部位結(jié)合，使抗凝血酶AT的精氨酸活性中心構(gòu)象發(fā)生改變，AT由凝血酶慢性抑制劑變?yōu)槟缚焖僖种苿瑴缁钅蜃拥乃俣仍黾由锨П?。肝素－AT復(fù)合體主要對(duì)凝血因子Ⅱa、Ⅹa進(jìn)行抑制滅活:AT對(duì)Ⅱa的抑制需要肝素與AT、Ⅱa形成三聯(lián)體復(fù)合物，要形成三聯(lián)體復(fù)合物，肝素必須有足夠測(cè)長(zhǎng)度，研究表明至少要達(dá)到18個(gè)單糖，分子量在5400 D;對(duì)Ⅹa的抑制只需要肝素與AT結(jié)合，而不需要肝素也與Ⅹa結(jié)合，對(duì)肝素的分子量大小沒有特定要求，只需要肝素分子具有特殊的戊糖結(jié)構(gòu)域［8］，如圖 2。

圖2 肝素、AT復(fù)合物結(jié)合凝血因子Ⅱa、Ⅹa

普通肝素的平均分子量在15000 D，絕大部分在5400 D以上，可以同時(shí)滅活Ⅹa因子與Ⅱa因子，抗Ⅹa/抗Ⅱa約為1∶1。低分子肝素的平均分子量在4000～6000 D，大部分分子量在5400 D以下，滅活Ⅹa因子能力基本不變，但滅活Ⅱa因子能力大幅下降，抗Ⅹa/抗Ⅱa約為1.5～4∶1。由于具有更低的分子量，更高的抗Ⅹa，抗Ⅱa比值，低分子肝素較普通肝素具有生物利用度高、皮下注射吸收好、口服易吸收、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少、臨床效應(yīng)可預(yù)測(cè)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。

2 低分子肝素的適應(yīng)證研究進(jìn)展

低分子肝素除了具有強(qiáng)大的抗凝血、抗血栓功能外，在臨床應(yīng)用及研究中發(fā)現(xiàn)，低分子肝素對(duì)多種病癥有治療作用。

2.1 傳統(tǒng)抗凝、抗血栓應(yīng)用 低分子肝素由其抗凝血、抗血栓作用，在治療不穩(wěn)定冠脈疾病、缺血性腦中風(fēng)、腎病綜合征中，在血透和血液濾過(guò)中，在預(yù)防、治療肺栓塞和DVT形成中都具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值，已經(jīng)得到了醫(yī)學(xué)界的廣泛認(rèn)同與驗(yàn)證。

2.2 抗炎、抗黏附作用 在應(yīng)用過(guò)程中，低分子肝素表現(xiàn)出了有效的抗炎作用，對(duì)其抗炎機(jī)制的研究主要集中在低分子肝素對(duì)炎癥細(xì)胞、炎癥因子及黏附分子的作用，Wan等［9］研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素很可能通過(guò)干擾炎癥細(xì)胞的組織浸潤(rùn)而抑制TNF－α誘發(fā)的白細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞上的滾動(dòng)、黏附和組織浸潤(rùn)，起到有效的抗炎作用。

2.3 對(duì)腫瘤治療作用 大量臨床數(shù)據(jù)顯示，低分子肝素具有一定的抗腫瘤作用。Bobek等［10］對(duì)現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料進(jìn)行了總結(jié)，認(rèn)為低分子肝素抗腫瘤的主要機(jī)制為:①影響免疫系統(tǒng)，激活NK細(xì)胞;②抑制腫瘤細(xì)胞在纖維連結(jié)蛋白和層粘連蛋白基質(zhì)上的黏附和遷移;③抑制腫瘤細(xì)胞與毛細(xì)血管壁的黏附;④抑制腫瘤組織血管生成;⑤抑制腫瘤細(xì)胞的耐藥性;⑥能修飾癌基因表達(dá)，誘導(dǎo)程序性細(xì)胞凋亡或分化。閆鈞等［11］研究低分子肝素在肝癌轉(zhuǎn)移模型中的作用，實(shí)驗(yàn)表明低分子肝素有抑制腫瘤生長(zhǎng)作用，通過(guò)抑制腫瘤血管形成有良好的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，短期皮下注射低分子量肝素對(duì)于延長(zhǎng)晚期腫瘤患者的生存時(shí)間有積極作用。

2.4 在婦產(chǎn)科中應(yīng)用 低分子肝素具有良好的抗凝血、抗血栓功能，同時(shí)不能通過(guò)胎盤，因此可以用于妊娠婦女患者，治療易栓性，發(fā)揮保胎功能;低分子肝素可以減輕炎癥，抑制抗體形成和補(bǔ)體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)，提高囊胚的著床率;低分子肝素可以抑制凋亡，參與胚胎對(duì)子宮內(nèi)膜的黏附及侵入，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增值分化和胎盤形成［12］。

低分子肝素具有良好的抗凝血、抗血栓效能，相比較普通肝素，具有更好更廣泛的應(yīng)用。隨著對(duì)低分子肝素臨床研究的深入，更多的適應(yīng)證被發(fā)現(xiàn)，可以預(yù)見，未來(lái)低分子肝素在臨床應(yīng)用中的地位會(huì)越來(lái)越重要，要深入研究其藥理作用。另外，低分子肝素的給藥途徑大部分為皮下注射，影響了其使用，近年來(lái)，研究人員大量開展了其口服制劑、噴霧吸入制劑等給藥途徑，有望進(jìn)一步推動(dòng)低分子肝素的應(yīng)用。

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