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    Y染色體AZFc區(qū)域部分缺失與精神發(fā)育遲滯伴小陰莖關(guān)聯(lián)性分析

    2015-04-22 02:16:24吳欣潔金春華陳曉麗
    中國(guó)循證兒科雜志 2015年4期
    關(guān)鍵詞:男童陰莖探針

    王 珺 劉 芳 謝 華 吳欣潔 金春華 陳曉麗

    ?

    ·論著·

    Y染色體AZFc區(qū)域部分缺失與精神發(fā)育遲滯伴小陰莖關(guān)聯(lián)性分析

    王 珺1劉 芳2謝 華2吳欣潔3金春華4陳曉麗2

    目的采用基因芯片技術(shù)篩查精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童的基因組微失衡,探討Y染色體無(wú)精子癥因子C區(qū)(AZFc)部分缺失對(duì)其的致病性。方法提取1例精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童(先證者)及其父親外周血DNA,利用CytoOneArray 染色體芯片行全基因組微失衡初篩,之后采用定制4×180K SNP+CNV精神發(fā)育相關(guān)芯片行全基因組微失衡篩查。選擇特異性STS標(biāo)簽sY1191,sY1291作為引物,利用PCR特異性擴(kuò)增11例正常男童,9/20例4×180K SNP+CNV芯片檢測(cè)異常的精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童,先證者及其父親的Y染色體AZFc區(qū)域。 進(jìn)一步對(duì)170例精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童行PCR擴(kuò)增,分析AZFc區(qū)域缺失頻率。結(jié)果①CytoOneArray 染色體芯片檢測(cè)發(fā)現(xiàn)先證者存在AZFc區(qū)域全缺失(chrY:24646690-28103711),定制4×180K SNP+CNV精神發(fā)育相關(guān)芯片排除其他精神發(fā)育相關(guān)基因組微失衡,發(fā)現(xiàn)AZFc區(qū)域部分缺失(chrY:24873066-25203027;chrY:25850255-26245019),結(jié)果不同于CytoOneArray 染色體芯片。②20例精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童行4×180K CNV+SNP芯片檢測(cè),5例存在Y染色體AZFc區(qū)域部分缺失,但缺失起止點(diǎn)不同;4例為已知的致精神發(fā)育異常的基因組微失衡。③PCR驗(yàn)證表明先證者及其父親為AZFc區(qū)域b2/b3缺失,此片段缺失同時(shí)存在于1/11例正常男童、4/9例精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童。④精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童AZFc區(qū)域b2/b3缺失頻率為15.1%(27/179)。結(jié)論AZFc區(qū)域b2/b3缺失可能不是精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童的致病病因,此AZFc區(qū)域部分缺失在中國(guó)人群中為多態(tài)性位點(diǎn)。

    精神發(fā)育遲滯; AZFc區(qū)域部分缺失; 多態(tài)性位點(diǎn); 基因芯片技術(shù)

    精神發(fā)育遲滯發(fā)病率約為3%[1],其臨床表型具有高度異質(zhì)性且發(fā)病原因復(fù)雜,目前仍有40%~60%病因不明[2]。近年來(lái)隨著微陣列基因芯片技術(shù)在精神發(fā)育異常疾病中的應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)基因組微失衡是一系列精神發(fā)育疾病(精神發(fā)育遲滯、孤獨(dú)癥、精神病、雙相情感障礙、注意力缺陷多動(dòng)障礙等)的重要遺傳因素,20%~25%中重度精神發(fā)育遲滯患者攜帶基因組微失衡[3]。

    Y染色體無(wú)精子癥因子C區(qū)(AZFc)有6種擴(kuò)增子,為順向重復(fù)和反向重復(fù)序列,容易發(fā)生非等位同源重組,進(jìn)而導(dǎo)致AZFc區(qū)域全缺失和部分缺失[4~7]。AZFc區(qū)域全缺失為b2/b4缺失,即缺失發(fā)生在擴(kuò)增子b2~b4[5],研究認(rèn)為AZFc區(qū)域全缺失具有生精障礙風(fēng)險(xiǎn)[4,5]。部分缺失最常見(jiàn)的為gr/gr缺失,其次為b2/b3缺失。AZFc區(qū)域部分缺失與生精障礙的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議[8~12]。AZFc區(qū)域微失衡在精神發(fā)育遲滯患兒中未見(jiàn)報(bào)道。本文對(duì)1例精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童(先證者)的AZFc區(qū)域部分缺失行全基因組微失衡篩查,并對(duì)精神發(fā)育遲滯不伴小陰莖男童行微失衡檢測(cè),進(jìn)一步以PCR擴(kuò)增驗(yàn)證AZFc區(qū)域的部分缺失,探討該區(qū)域缺失的致病性。

    1 病例報(bào)告

    先證者,男,漢族,2007年6月11日出生。剖宮產(chǎn)娩出,出生體重2 kg,身長(zhǎng)40 cm,足月小于胎齡兒。生后喂養(yǎng)困難,3歲后改善。抬頭、坐、站、走均晚于正常同齡兒童,未觀察到生長(zhǎng)發(fā)育倒退。無(wú)定向思維,無(wú)法正常交流。中國(guó)韋氏智力量表IQ評(píng)分為31分,嬰兒-初中生社會(huì)適應(yīng)性能力量表測(cè)定為重度異常。父母身體健康,非近親婚配,無(wú)遺傳性疾病和精神發(fā)育遲滯。母親本次妊娠年齡為29歲,足月分娩,無(wú)自然流產(chǎn)史和人工流產(chǎn)史。孕期未使用藥物,無(wú)毒物和毒品等接觸史,無(wú)婦科感染史,無(wú)吸煙史。

    患兒6歲時(shí)來(lái)首都兒科研究所(我院)就診。查體:體重14 kg(

    經(jīng)患兒家長(zhǎng)同意和我院倫理委員會(huì)審核,采集患兒及其父親靜脈血用QIAGEN(Cat.No.51104)試劑盒提取外周血DNA,檢測(cè)DNA濃度和純度,于-20℃保存。采用CytoOneArray染色體芯片(中國(guó)臺(tái)灣華聯(lián)生物科技有限公司)行基因組微失衡初篩,芯片探針以特定疾病區(qū)域?yàn)橹?,探針間距10~30 kb;在非特定區(qū)域探針間距為2 Mb,總探針數(shù)為26 217。檢測(cè)結(jié)果為chrY:24646690-28103711區(qū)域缺失(圖1A),即AZFc區(qū)域全缺失。

    同時(shí)采用4×180K CNV+SNP芯片檢測(cè)全基因組微失衡(美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院臨床分子診斷實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)),探針覆蓋重要孟德?tīng)栠z傳基因(特別是發(fā)育遲緩、孤獨(dú)癥、精神發(fā)育遲滯相關(guān)基因)、單倍型不足導(dǎo)致疾病的相關(guān)基因、劑量相關(guān)基因、明確的轉(zhuǎn)錄因子、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)基因,其中有287個(gè)為OMIM中報(bào)道的微缺失/微重復(fù)的位點(diǎn),680個(gè)為疾病相關(guān)位點(diǎn),同時(shí)覆蓋亞端粒和近中心粒區(qū)域。并針對(duì)精神神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)區(qū)域(16p11.2、15q11.2-13.1、17p11.2、SHANK3、NRXN1)進(jìn)行高密度探針覆蓋(探針間距6~8 kb,與1 M芯片相似)。該芯片在AZFc區(qū)域有553個(gè)探針,探針在AZFc區(qū)域分布見(jiàn)圖2。按照美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院臨床分子診斷實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)方法[13]進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)缺失區(qū)域?yàn)閏hrY:24873066-25203027;chrY:25850255-26245019,即AZFc區(qū)域部分缺失,同時(shí)存在AZFc區(qū)域部分重復(fù)(chrY:25288251-256028060)(圖1B)?;純焊赣H行4×180K CNV+SNP芯片檢測(cè),與患兒AZFc區(qū)域微失衡檢出結(jié)果一致。

    圖1 本文精神發(fā)育遲滯伴小陰莖病例AZFc區(qū)域的芯片結(jié)果

    Fig 1 The chip data of the AZFc of the boy with intellectual disability and micropenis

    Notes A,B: The data of CytoOneArray chip and 4×180K CNV+SNP chip respectively. Each probe was represented as a single dot and plots on X axis according to its genome position. Duplication/deletion was shown respectively as red/green dot and normal as black one

    2 AZFc區(qū)域部分缺失致病性分析

    2.1 精神發(fā)育遲滯不伴小陰莖患兒的AZFc區(qū)域部分缺失分析 本文病例及其父親均攜帶相同Y染色體的AZFc區(qū)域微失衡,但患兒父親并無(wú)精神發(fā)育遲滯、無(wú)精癥或小陰莖等表型,Y染色體的AZFc區(qū)域微失衡的致病性可疑。為此本文選擇20例我院采用蓋塞爾發(fā)育量表、韋克斯勒兒童智力量表、韋克斯勒學(xué)齡前和學(xué)齡初期智力量表、中國(guó)韋氏智力量表和嬰兒-初中生社會(huì)適應(yīng)性能力量表[14]診斷的精神發(fā)育遲滯,未伴小陰莖,并除外遺傳病篩查排除染色體核型異常者、脆性X染色體綜合征、先天性代謝病病例,行4×180K CNV+SNP芯片篩查,其中5例存在Y染色體AZFc區(qū)域部分缺失,但缺失起止點(diǎn)不同(圖3),該5例Y染色體AZFc區(qū)域部分缺失病例均未攜帶其他精神發(fā)育相關(guān)基因組微失衡[15];余15例發(fā)現(xiàn)4個(gè)已知的致精神發(fā)育異常的基因組微失衡,包括16p11.2微缺失、7q11.23微缺失、22q11.21微缺失、Xq22.1-2.3微重復(fù)。

    圖2 Y染色體的AZFc區(qū)域的探針、基因內(nèi)容、STS位點(diǎn)位置分布以及患兒微失衡分布

    Fig 2 The probe,gene and STS of the AZFc region on Y chromosome and the AZFc region microimbalance of the patient

    Notes A: The red bar showed the complete AZFc deletion from the patient with the CytoOneArray chip. B: The AZFc microduplication/microdeletion was shown respectively as red/green bar with the 4×180K CNV+SNP chip. C: showed the probe location in the AZFc of the 4×180K CNV+SNP.The arrow indicated the position of sY1191 and sY1291

    圖3 5例ID未伴小陰莖病例AZFc區(qū)域4×180K SNP+CNV芯片檢測(cè)結(jié)果

    Fig 3 The 4×180K SNP+CNV chip data of the AZFc of 5 boy with intellectual disability but no micropenis

    Notes A: Chr Y: 24799030-26275993; B: ChrY:24873066-25203027; C: Chr Y:24873066-25203027, 25383895-25404110; D: Chr Y:24873066-25197319,26148501-26196672; E: Chr Y: 24082678-25811466

    2.2 PCR擴(kuò)增驗(yàn)證AZFc區(qū)域部分缺失 由于Y染色體AZFc區(qū)域基因序列均具有高度的同源性,芯片無(wú)法對(duì)Y染色體重組進(jìn)行精確的基因組定位,而當(dāng)染色體上的某個(gè)區(qū)域有缺失發(fā)生時(shí),這段區(qū)域連鎖的特異性的STS位點(diǎn)會(huì)被一同去除[11]。因此選擇該區(qū)域特異性的STS位點(diǎn)來(lái)標(biāo)記基因組重組。根據(jù)AZFc區(qū)域缺失形成原理和既往研究,AZFc區(qū)域全缺失時(shí)表現(xiàn)為陰性的STS位點(diǎn)有sY254、sY639、sY1054、sY1191、sY1206和sY1291[11];在AZFc區(qū)域b2/b3缺失時(shí)表現(xiàn)為陰性的STS位點(diǎn)有sY1191[7]。AZFc區(qū)域gr/gr缺失時(shí)表現(xiàn)為陰性的STS位點(diǎn)有sY1291[6]。提示在上述STS位點(diǎn)中,sY1191和sY1291具有最大的信息量,設(shè)計(jì)引物(上海生工生物技術(shù)有限公司合成),SY1191正向:5′-CCAGACGTTCTACCCTTTC-G-3′,反向:5′-GAGCCGAGATCCAGTTACCA-3′,均為385 bp;SY1291正向:5′-TAAAAGGCAGAACTGCCAGG-3′,反向:5′-GGGAGAAAAGTTCTGCAACG-3′,均為527 bp。行特異性PCR擴(kuò)增對(duì)AZFc區(qū)域部分缺失進(jìn)行驗(yàn)證。PCR反應(yīng)結(jié)束取PCR擴(kuò)增產(chǎn)物加入含溴酚藍(lán)上樣緩沖液,2%瓊脂糖凝膠電泳,紫外線檢測(cè)儀觀測(cè)擴(kuò)增條帶。

    選擇我院健康查體男童常規(guī)血生化檢查的剩余血標(biāo)本11份、9例上述4×180K CNV+SNP芯片結(jié)果顯示異常的精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童和先證者及其父親行PCR擴(kuò)增,結(jié)果顯示先證者及其父親僅sY1191缺失提示AZFc b2/b3缺失,4/9例精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖患兒伴AZFc b2/b3缺失,1/11例正常男童伴AZFc b2/b3缺失(圖4)。

    圖4 Y染色體AZFc區(qū)域部分缺失電泳圖

    Fig 4 Electrophoresis of partial deletion of the AZFc region with primer sY1191and sY1291

    Notes A: SY1191; B: SY1291. Lane P:the boy with intellectual disability and micropenis;Lane P-F:the father of the boy with intellectual disability and micropenis;Lane 1-9:9 boys with intellectual disability but without micropenis;Lane 10-20:normal boys; Lane F:female;Lane B:Blank

    2.3 精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童AZFc區(qū)域部分缺失頻率分析 PCR結(jié)果顯示,精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童AZFc區(qū)域 b2/b3缺失頻率(4/9)明顯高于正常男童(1/11),考慮可能與僅選擇CNV+SNP芯片結(jié)果異常的9例患兒進(jìn)行分析有關(guān),故進(jìn)一步對(duì)170例精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童(入選和排除標(biāo)準(zhǔn)同前)行PCR特異性擴(kuò)增,結(jié)合上述的9例芯片結(jié)果異常的精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童的PCR結(jié)果,AZFc b2/b3缺失頻率為15.1%(27/179)。

    3 討論

    精神發(fā)育遲滯/發(fā)育遲緩作為一組表型、基因型高度異質(zhì)性的疾病,遺傳病因復(fù)雜。高通量生物信息檢測(cè)技術(shù),目前在歐美國(guó)家作為各類精神發(fā)育遲滯/發(fā)育遲緩患兒的必檢項(xiàng)目[16,17]。國(guó)內(nèi)也有研究表明基因芯片技術(shù)可幫助診斷某些與精神發(fā)育遲滯/發(fā)育遲緩相關(guān),但臨床表型不典型的綜合征,為部分不明原因的精神發(fā)育遲滯/發(fā)育遲緩患兒提供準(zhǔn)確的遺傳病因診斷[17]。

    本文應(yīng)用基因芯片技術(shù)檢測(cè)1例精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童的基因組微失衡,CytoOneArray 染色體芯片檢測(cè)發(fā)現(xiàn)AZFc區(qū)域全缺失,4×180K CNV+SNP芯片檢測(cè)為AZFc區(qū)域部分缺失,且患兒父親攜帶有相同的基因組微失衡?;赮染色體AZFc區(qū)域缺失形成原理,本文采用特異性STS標(biāo)簽sY1191,sY1291作為引物進(jìn)行PCR來(lái)驗(yàn)證芯片檢測(cè)結(jié)果,并分析AZFc區(qū)域缺失致病性。PCR結(jié)果表明該患兒為b2/b3缺失,因此推測(cè)在檢測(cè)AZFc區(qū)域基因拷貝數(shù)變異時(shí)CytoOneArray 染色體芯片分辨率不足,其探針數(shù)僅為26 217,遠(yuǎn)低于4×180K CNV+SNP芯片的18萬(wàn)探針數(shù)。Yuen等[18]研究也發(fā)現(xiàn)高分辨率的微陣列芯片能夠提高AZFc區(qū)域部分缺失的檢出率,與本研究結(jié)果相一致。這提示臨床醫(yī)生在解讀芯片結(jié)果時(shí),需要考慮芯片探針密度以及探針?lè)植继攸c(diǎn),而不能單純依靠檢測(cè)結(jié)果給予診斷。

    目前AZFc區(qū)域b2/b3缺失研究較多的是其對(duì)生精障礙的致病性,但兩者的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議[8~12]。有研究發(fā)現(xiàn)b2/b3缺失與精子發(fā)生障礙間的關(guān)聯(lián)性存在群體差異,可能是不同人群Y染色體單倍體型不同有關(guān)[19]。本文精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童及其正常表型的父親、精神發(fā)育遲滯未伴小陰莖男童和正常男童均發(fā)現(xiàn)AZFc區(qū)域b2/b3缺失,因此推測(cè)AZFc區(qū)域b2/b3缺失可能并不是精神發(fā)育遲滯伴小陰莖的致病病因。同時(shí)179例精神發(fā)育遲滯不伴小陰莖男童的AZFc區(qū)域b2/b3缺失頻率為15.1%(27/179),與正常男童的9.1%(1/11)相近,提示該AZFc區(qū)域部分缺失在中國(guó)人群中為多態(tài)性位點(diǎn)。

    本文精神發(fā)育遲滯伴小陰莖男童還檢出AZFc區(qū)域部分重復(fù),重復(fù)區(qū)域主要為DAZ基因。Lu等[20]研究顯示b2/b3缺失伴DAZ基因重復(fù)具有生精障礙風(fēng)險(xiǎn)。本文患兒父親表型正常,存在b2/b3缺失伴DAZ基因重復(fù),推測(cè)b2/b3缺失伴DAZ基因重復(fù)對(duì)該患兒小陰莖的表型無(wú)致病性。值得注意的是AZFc區(qū)域b2/b3缺失可以遺傳給后代[21,22],且b2/b3缺失會(huì)增加后代發(fā)生AZFc區(qū)域全缺失的風(fēng)險(xiǎn)[11],有生精障礙風(fēng)險(xiǎn),因此如存在該缺失的患兒能夠正常生育,也應(yīng)檢測(cè)其后代AZFc區(qū)域缺失情況,以便可以早期進(jìn)行臨床干預(yù)。

    AZFc區(qū)域 b2/b3缺失為中國(guó)人群多態(tài)性位點(diǎn),基于在精神發(fā)育遲滯伴小陰莖患兒中并未發(fā)現(xiàn)致精神發(fā)育相關(guān)CNV,推測(cè)精神發(fā)育相關(guān)基因的點(diǎn)變異是其可能的致病原因。

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    (本文編輯:丁俊杰)

    2015中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)風(fēng)濕免疫年會(huì)通知

    由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)主辦,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院承辦的2015中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)風(fēng)濕免疫年會(huì),將于2015年10月30日至11月1日在上海召開(kāi),同期舉辦由首都兒科研究所和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院承辦的2015全國(guó)兒童風(fēng)濕免疫病新概念研修班(國(guó)2015-06-01-217)。會(huì)議面向基層醫(yī)師,將邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)知名兒科風(fēng)濕免疫學(xué)專家就兒童關(guān)節(jié)炎、狼瘡、預(yù)防接種不良反應(yīng)、兒童過(guò)敏癥、免疫缺陷和兒童反復(fù)感染等內(nèi)容,進(jìn)行大會(huì)報(bào)告、專題會(huì)議和專題研討。參加人員將授予國(guó)家級(jí)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目學(xué)分。歡迎從事兒童風(fēng)濕、免疫相關(guān)領(lǐng)域兒科醫(yī)生包括計(jì)劃免疫工作人員踴躍參加。

    有意參與本次會(huì)議的醫(yī)生請(qǐng)與復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床免疫科(上海市閔行區(qū)萬(wàn)源路399號(hào))孫金嶠醫(yī)生聯(lián)系,E-mail: jinqiaosun@sina.com。

    The pathogenetic role of partial deletions of the azzospermia factor C region on Y chromosome in a boy with intellectual disability and micropenis

    WANGJun1,LIUFang2,XIEHua2,WUXin-jie3,JINChun-hua4,CHENXiao-li2

    (1DepartmentofNeurology,CapitalInstituteofPediatrics,Beijing100020;2DepartmentofMoelcularImmunology,CapitalInstituteofPediatrics,Beijing100020;3PhalanxBiotechGroup,Beijing10010; 4DepartmentofHealthCare,CapitalInstituteofPediatrics,Beijing100020,China)

    CHEN Xiao-li,E-mail:cxlwx@sina.com

    ObjectiveTo detect the copy number variation (CNV) with gene chip , and to explore the pathogenic role of partial deletions of the azoospermia factor C region on Y chromosome in a boy with intellectual disability and micropenis.MethodsWith the extracted DNA, CytoOneArray Chromosome chip was performed to preliminarily screen the copy number variation (CNV) of a boy with intellectual disability and micropenis.Then 4×180K SNP+CNV chip was used to detect the CNV. Polymerase chain reaction was used to detect the pathogenic role of partial deletions in the AZFc region in 11 normal boys, 9 boys were with intellectual disability but no micropenis, in a boy with intellectual disability and micropenis and his father, with the sY1191and sY1291 as the primer. PCR amplification was used in 179 boys with intellectual disability but no micropenis to analyze the frequency of AZFc deletion.ResultsFor the boy with intellectual disability and micropenis, complete gene AZFc deletion (chrY:24646690-28103711)was found using CytoOneArray Chromosome chip. Excluding other mental development related CNV, 4×180K SNP+CNV chip was used and AZFc partial deletions(chrY:24873066-25203027; chrY:25850255-26245019) were detected, while b2/b3 deletion was found with polymerase chain reaction. The b2/b3 deletion was also found in a normal boy and the boy with intellectual disability but no micropenis. ④ The frequency of AZFc deletion in 170 boys with intellectual disability but no micropenis was 15.1%(27/179).ConclusionOnly b2/b3 deletion may be not pathogenic for the boy with intellectual disability and micropenis, just as the polymorphism in Chinese population.

    Mental retardation; Partial deletions of the azzospermia factor C region; Polymorphism; DNA-chip Technologies

    國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題:首發(fā)2014-2-1131; 2014年首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)項(xiàng)目; 2012年北京市留學(xué)人員科技活動(dòng)擇優(yōu)資助項(xiàng)目; 首都臨床特色應(yīng)用研究:Z131107002213159; 兒童常見(jiàn)疾病先進(jìn)診療及適宜技術(shù)研發(fā)和示范:2012BAI03B02

    1 首都兒科研究所神經(jīng)科 北京,100020;2 首都兒科研究所分子免疫實(shí)驗(yàn)室 北京,100020;3 華聯(lián)(Phalanx)生物科技公司 北京,100101;4 首都兒科研究所兒童保健科 北京,100020

    陳曉麗,E-mail:cxlwx@sina.com

    10.3969/j.issn.1673-5501.2015.04.005

    2014-10-03

    2014-11-19)

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