氯氮平聯(lián)合阿立哌唑?qū)﹂L期住院精神分裂癥患者療效及認(rèn)知功能的影響

韓勇　卞清濤

作者單位:100042北京石景山區(qū)五里坨醫(yī)院(韓　勇) ;北京回龍觀醫(yī)院(卞清濤)

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氯氮平聯(lián)合阿立哌唑?qū)﹂L期住院精神分裂癥患者療效及認(rèn)知功能的影響

韓勇卞清濤

作者單位:100042北京石景山區(qū)五里坨醫(yī)院(韓勇) ;北京回龍觀醫(yī)院(卞清濤)

【摘要】目的探討氯氮平聯(lián)合阿立哌唑?qū)﹂L期住院精神分裂癥患者的療效及對認(rèn)知功能的影響。方法將67例符合《國際疾病分類(第10版)》(ICD－10)診斷標(biāo)準(zhǔn)的長期住院精神分裂癥患者隨機分為治療組和對照組，兩組實際完成研究各31例。治療組給予氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療，對照組僅給予常規(guī)劑量氯氮平治療，療程12 周;采用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評定療效，采用威斯康星卡片(WCST)評定認(rèn)知功能。結(jié)果治療12周后，治療組PANSS總評分、陰性癥狀評分較治療前低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01) ; WCST評定總正確數(shù)、正確率、持續(xù)反應(yīng)數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、分類數(shù)均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。對照組PANSS總評分、陽性癥狀評分、陰性癥狀評分與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05) ; WCST評定總正確數(shù)、正確率、持續(xù)反應(yīng)數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、分類數(shù)與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療對改善長期住院精神分裂癥患者的陰性癥狀及認(rèn)知功能的效果可能優(yōu)于單一使用氯氮平治療。

【關(guān)鍵詞】阿立哌唑;氯氮平;精神分裂癥;認(rèn)知功能

精神分裂癥是一種慢性遷延性精神疾病，而陰性癥狀對社會功能影響較大，且多伴有認(rèn)知功能受損［1］，從而導(dǎo)致精神分裂癥患者長期住院率居高不下。氯氮平為精神分裂癥治療的二線用藥，但其療效確切，為最有效的抗精神病藥物，而且價格低廉，在基層醫(yī)院中使用廣泛，其對陰性癥狀的改善作用有限，對認(rèn)知功能有一定的影響。有研究報道阿立哌唑通過獨特的藥理機制緩解陰性癥狀，對認(rèn)知功能的恢復(fù)有較好的療效。本研究將探索氯氮平合并阿立哌唑?qū)﹂L期住院精神分裂癥患者的療效及其認(rèn)知功能的影響。

1　對象與方法

1.1對象為2013年1月－2014年7月在北京市石景山區(qū)五里坨醫(yī)院的住院精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn):符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD－10)診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程≥5年;目前單獨使用氯氮平維持治療;年齡18～50歲;能夠在威斯康星卡分類測試卡片(Wisconsin Card Sorting Test，WCST)指導(dǎo)語下獨立完成測驗。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重軀體、腦器質(zhì)性疾病、癲癇、酒精或精神活性物質(zhì)濫用者。符合入組排除標(biāo)準(zhǔn)共67例，其中男性39例，女性28例，平均年齡(37.09±5.27)歲，平均病程(12.33±4.95)年，氯氮平劑量75～325mg/d，平均劑量(233.82±76.29) mg/d。對照組脫落2例，治療組脫落3例，兩組實際完成研究各31例，對照組男性19例，女性12例，平均年齡(36.71±5.72)歲，總病程(12.97±5.33)年。治療組男性18例，女性13例，平均年齡(37.81 ±5.00)歲，平均病程(11.94±4.85)年。兩組性別、年齡、病程及PANSS總評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2方法對照組維持氯氮平治療，劑量不變。治療組使用交叉重疊的換藥方法，在8周內(nèi)，治療組根據(jù)病情及耐受性合并使用阿立哌唑5～20mg/d，氯氮平適當(dāng)減量，維持在25～275mg/d，療程12周，觀察期間不合用其它抗精神病藥。

1.3評定方法分別于基線期及治療后第12周末使用陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評定臨床療效。使用單盲法由兩名經(jīng)過量表培訓(xùn)的臨床主治醫(yī)師評定，一致性檢驗ICC值0.81。所有患者在基線期及治療后第12周末使用WCST評定其認(rèn)知功能，觀察指標(biāo): a.總正確數(shù); b.正確率; c.持續(xù)反應(yīng)數(shù); d.持續(xù)錯誤數(shù); d.分類數(shù)。

1.4統(tǒng)計方法使用SPSS11.5軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料使用t檢驗，計數(shù)資料使用χ2檢驗。

2　結(jié)　果

2.1兩組治療前后PANSS評分及因子分比較治療組第12周末PANSS總評分、陰性癥狀評分均低于基線期(P＜0.001)，陽性癥狀評分組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，對照組第12周末PANSS總評分、陽性癥狀評分/陰性癥狀評分與基線期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1　兩組治療前后PANSS評分比較(±s，分)

表1　兩組治療前后PANSS評分比較(±s，分)

組別　時間PANSS評分總評分　陽性癥狀評分　陰性癥狀評分治療組(n=31)基線期　68.97±7.36　14.74±3.09　23.48±3.39入組12周　64.13±5.27　14.65±2.35　20.52±3.26 t 4.362　0.201　4.188 P ＜0.001　0.842?。?.001對照組(n=31)基線期　69.68±8.50　14.45±4.52　24.32±4.40入組12周　67.81±7.70　14.65±3.30　23.29±4.30 t 0.828?。?.193　1.027 P 0.414　0.849　0.312

2.2治療前后兩組WCST比較治療組總正確數(shù)、正確率、持續(xù)反應(yīng)數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、分類數(shù)較前改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.05)。而對照組總正確數(shù)、正確率、持續(xù)反應(yīng)數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、分類數(shù)與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2　兩組治療前后WCST評分比較(±s)

表2　兩組治療前后WCST評分比較(±s)

組別　時間WCST評分總正確數(shù)　正確率　持續(xù)反應(yīng)數(shù)　持續(xù)錯誤數(shù)　分類數(shù)治療組(n=31)基線期　82.71±11.52　75.67±8.29　15.55±8.46　12.15±5.25　4.12±0.63入組12周　77.26±10.24　79.22±6.71　10.61±5.57　9.55±3.45　4.90±0.40 t 2.367?。?.302　3.627　2.722?。?.321 P 0.025　0.028　0.001　0.011　0.002

續(xù)表2:

3　討　論

WCST是一種反映認(rèn)知功能狀況的神經(jīng)心理學(xué)測驗，它能有效地反映被試的抽象概括、工作記憶、認(rèn)知過程的轉(zhuǎn)移等方面的能力，對認(rèn)知水平進行客觀、綜合的評估［2］。本研究發(fā)現(xiàn)氯氮平聯(lián)合阿立哌唑片可以提高WCST的成績，表明氯氮平聯(lián)合阿立哌唑片在改善認(rèn)知方面優(yōu)于單獨使用氯氮平。認(rèn)知功能受損是精神分裂癥的重要癥狀，也是預(yù)測精神分裂癥患者遠(yuǎn)期預(yù)后的一項重要指標(biāo)［3］，這種受損反應(yīng)了額葉、海馬等腦區(qū)功能的損壞，以往的研究主要關(guān)注乙酰膽堿、GABA的缺陷，氯氮平由于其較強的抗膽堿能作用而影響認(rèn)知功能。最近的研究發(fā)現(xiàn)5－HT1A受體通過間接影響上述神經(jīng)遞質(zhì)，或者通過影響生長因子起到改善認(rèn)知的作用［4］。聯(lián)合使用可以減少氯氮平的使用劑量，減少氯氮平導(dǎo)致的抗膽堿能以及過度鎮(zhèn)靜的副作用，從而更加有效地改善認(rèn)知功能。

阿立哌唑是D2和5－HT1A受體的部分激動劑，也是5－HT2A受體的拮抗劑。在中腦皮質(zhì)卻有獨特的D2受體部分激動作用，能夠調(diào)節(jié)DA水平卻不完全阻斷D2受體，對膽堿能受體無明顯作用［5］。也有研究認(rèn)為精神分裂癥患者認(rèn)知功能受損與海馬的功能缺陷有關(guān)，而阿立哌唑通過激活5－HT1A受體促進海馬齒狀回神經(jīng)元的再生［6］，從而改善認(rèn)知功能。

治療組治療前后陰性癥狀改善，氯氮平聯(lián)合阿立哌唑片在改善陰性癥狀方面優(yōu)于單獨使用氯氮平，國外有研究發(fā)現(xiàn)，在使用氯氮平治療的難治性精神分裂癥患者中使用阿立哌唑作為增效劑，可改善陰性癥狀［7］，與本研究結(jié)果類似。精神分裂癥的陰性癥狀與前額葉DA功能低下和5－HT功能亢進有關(guān)，阿立哌唑為D2受體的部分激動劑，也是5－HT2A受體的拮抗劑。其獨特的藥理作用機制，與氯氮平起協(xié)同作用，提高了對陰性癥狀改善的療效。高劑量氯氮平較強的鎮(zhèn)靜作用在一定程度上抑制了患者大腦警醒度及主觀能動性，使患者多臥少動，反應(yīng)遲鈍，回避社交，加重患者陰性癥狀，聯(lián)用阿立哌唑后氯氮平使用劑量減小，可改善患者的陰性癥狀［8－9］。

治療組有3例患者病情惡化，表現(xiàn)為陽性癥狀加重而未完成觀察，國外有個案報道，發(fā)現(xiàn)阿立哌唑合并氯氮平會加重幻覺、妄想癥狀［10］。故聯(lián)合治療有一定的風(fēng)險，可能與阿立哌唑片的部分多巴胺受體激動作用有關(guān)，提請高度重視。

綜上所述，氯氮平合并小劑量阿立哌唑治療，可改善長期住院精神分裂癥患者的陰性癥狀和認(rèn)知功能。本研究的不足之處在于研究時間相對較短，未對氯氮平合并阿立哌唑治療的長期療效進行觀察，此外評估工具較單一，今后的研究可使用更多的認(rèn)知功能評估工具，進行長期的隨訪觀察。本研究僅探討了氯氮平與阿立哌唑聯(lián)合應(yīng)用對認(rèn)知功能的影響，但該影響是由于減少氯氮平劑量還是加用阿立哌唑的作用，或是二者共同的作用，未做進一步探討。

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Effects of clozapine combined with aripiprazole on the symptoms and cognitive function of long－term schizophrenic inpatients

HAN Yong1，BIAN Qing－tao21The Shijingshan District of Beijing Wulituo Hospital，Beijing 100042，China
2Beijing Huilongguan Hospital，Beijing 100096，China

【Abstract】Objective To explore the effects of clozapine combined with aripiprazole on efficacy and cognitive function for longterm schizophrenic inpatients.Methods 67 long－term schizophrenic inpatients were randomly divided into study group and control group.31patients in each group completed the study.The study group were treated with clozapine combined with aripiprazole and the control group were given clozapine in regular dose.The course of treatment was 12 weeks.Clinical efficacy was assessed by Positive and Negative Symptom Scale(PANSS)，while cognitive function were evaluated by Wisconsion Card Sorting Test(WCST).Results At the end of the treatment，total scores of PANSS and negative symptoms score decreased significantly(P＜0.001) and Response Correct (RC)，RC%，Response Perseverative(RP)，Response Perseverative Errors(RPE) and Categories Completed(CC) of WCST were significantly improved when compared with those at baseline in the study group(P＜0.05).There was no significant decrease occurred in total scores of PANSS，negative symptoms score and positive symptoms score(P＞0.05) and no significantly improvement occurred in RC，RC%，RP，RPE and CC of WCST when compared with those at baseline in the control group(P＞0.05).ConclusionThese findings suggest that clozapine combined with aripiprazole effectively improve the negative symptoms and cognitive functions in longterm schizophrenic inpatients.

【Key words】Aripiprazole，Clozapine，Schizophrenia，Cognitive function

(收稿日期:2015－04－09)

通信作者:韓勇，E－mail: yisheng_009@163.com

中圖分類號:R749.3

文獻標(biāo)識碼:A

doi:10.11886/j.issn.1007-3256.2015.02.011