巴曲酶治療老年突聾患者的安全性評(píng)估

邵森垚，司峰志，李晶兢，余力生，韓 琳，靜媛媛，夏瑞明，鄭宏偉，馬 鑫*

?

巴曲酶治療老年突聾患者的安全性評(píng)估

邵森垚1，司峰志2，李晶兢3，余力生3，韓 琳3，靜媛媛3，夏瑞明3，鄭宏偉3，馬 鑫3*

（北京大學(xué)人民醫(yī)院：1臨床醫(yī)學(xué)2007級(jí)八年制（耳鼻喉咽科學(xué)），3耳鼻喉科，北京 100044；2新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院耳鼻喉科，烏魯木齊 830038）

通過檢測(cè)纖維蛋白原（FIB）評(píng)估巴曲酶治療老年突聾患者的安全性。選擇2014年1月至2014年12月在北京大學(xué)人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科住院并接受巴曲酶治療的患者111例，依據(jù)年齡分為老年組（≥60歲）與中青年組（20～59歲）。巴曲酶治療方案為首劑10BU，如年齡＞70歲者，改為5BU。采集患者應(yīng)用巴曲酶前、應(yīng)用巴曲酶后次日或隔天靜脈血，檢測(cè)FIB結(jié)果及全身出血情況。用藥前中青年組FIB水平為（297.13±97.62）mg/dl，老年組為（302.38±53.08）mg/dl，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.812）；在治療過程中兩組間FIB水平及用藥前后FIB下降程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；用藥期間老年組在第4天危機(jī)值的發(fā)生率明顯高于中青年組，其他時(shí)間點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。巴曲酶治療老年突聾患者，其安全性與在中青年患者中是無差異的。

老年人；突發(fā)性耳聾；纖維蛋白原；巴曲酶

耳聾、耳鳴是嚴(yán)重影響人們生活的一組耳內(nèi)科疾病，其中突發(fā)性耳聾是目前少數(shù)能行保守治療的耳聾性疾病之一[1]。突發(fā)性耳聾是指不明原因的聽力下降，于發(fā)病3d內(nèi)聽力降低至最低水平，聽力學(xué)檢查表現(xiàn)為連續(xù)2個(gè)頻率聽力下降＞20dB[2]。雖然病因仍不清，但在治療實(shí)踐中，單純激素治療及合并改變血液流變學(xué)藥物治療，療效都是比較確定的[3?6]。老年耳聾患者，尤其是突發(fā)性耳聾患者，多合并有高血壓病、糖尿病等慢性疾病，而這些疾病都是糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的相對(duì)禁忌證。因此使用改變血液流變學(xué)的藥物對(duì)老年耳聾患者的治療非常重要。東菱迪芙（又稱巴曲酶注射液，batroxobin injection）是一種從蛇毒中提取的單一成分藥物，也是一種常用的改善血液流變學(xué)的藥物。已有許多臨床報(bào)道其在治療突發(fā)性耳聾中的明確療效[3?5]。但在老年患者中應(yīng)用的安全性，尚無針對(duì)性報(bào)道。因此，本文回顧性分析2014年在北京大學(xué)人民醫(yī)院耳鼻喉科康復(fù)病房住院接受巴曲酶治療的患者的臨床資料，對(duì)藥物安全性進(jìn)行評(píng)估和分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2014年1月至2014年12月，以內(nèi)耳疾病在北京大學(xué)人民醫(yī)院耳鼻喉科康復(fù)病房住院并接受巴曲酶治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1周內(nèi)使用巴曲酶者；心源性腦梗死者；嚴(yán)重高血壓（收縮壓＞200mmHg，舒張壓＞110mmHg；1mmHg＝0.133kPa）；伴心房纖顫或嚴(yán)重心功能不全者；伴有消化道潰瘍或有消化道出血病史者；伴有嚴(yán)重的糖尿病者；伴有嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；血小板計(jì)數(shù)＜60×109/L；不能停用抗凝劑、抗纖溶劑、抗血小板聚集藥物及具有“活血”作用的中藥者（停用可納入）；手術(shù)后7d以內(nèi)者。經(jīng)過篩選，共111例患者納入研究，其中男性56例，女性55例。年齡20～82（53.50±16.46）歲。依據(jù)年齡分為兩組：老年組（≥60歲）和中青年組（20～59歲）。中青年組65例，男36例，女29例，年齡（42.83±12.33）歲；老年組46例，男20例，女26例，年齡（68.61±6.95）歲。所有患者均取得完整的臨床資料。

1.2 治療方法及監(jiān)測(cè)指標(biāo)

所有患者均在入院當(dāng)天或入院一段時(shí)間后接受巴曲酶靜脈輸液治療，依據(jù)患者合并基礎(chǔ)疾病情況決定是否同時(shí)給予激素治療。年齡＞70歲者，治療前完善頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）除外顱腦急性出血或梗死性疾病后再予治療。巴曲酶治療方案為首劑10BU，如年齡＞70歲者，改為5BU。后隔天或連續(xù)監(jiān)測(cè)血纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平，如FIB＞100mg/dl，則給予巴曲酶5BU。如FIB＞200mg/dl，則給予巴曲酶10BU。同時(shí)關(guān)注患者口腔、鼻腔、消化道及全身出血情況。數(shù)據(jù)采集窗口為開始巴曲酶治療前，結(jié)點(diǎn)為治療滿16d或巴曲酶用藥第7次結(jié)束。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 開始治療的前3d內(nèi)FIB變化情況

111例患者中，47例患者于應(yīng)用巴曲酶前檢測(cè)了FIB，其中中青年組15例，老年組32例，中青年組FIB水平為（297.13±97.62）mg/dl，老年組為（302.38±53.08）mg/dl，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.812）。

有66例患者在治療第2天檢測(cè)了FIB，其中中青年組41例，老年組25例。中青年組FIB水平為（126.85±65.77）mg/dl，老年組為（142.64±77.77）mg/dl，兩組間FIB水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.381）。有18例在開始治療前檢測(cè)FIB，中青年組5例，老年組13例，計(jì)算用藥前后FIB的下降值，中青年組為（137.00±83.01）mg/dl，老年組為（141.08±57.97）mg/dl，下降水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.907）。有30例患者在用藥前及治療后第3天檢測(cè)了FIB值，中青年組9例，老年組患者21例，統(tǒng)計(jì)兩組FIB水平及用藥前后FIB水平下降程度，兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表1）。

2.2 使用巴曲酶治療期間FIB水平

在患者接受治療期間，監(jiān)測(cè)FIB水平，收集前14d數(shù)據(jù)，分別計(jì)算每日老年組及中青年組FIB結(jié)果平均值，比較發(fā)現(xiàn)，兩組數(shù)據(jù)分布略有差異（圖1）：在開始用藥后，F(xiàn)IB迅速下降，中青年組在用藥第3天FIB值降至最低點(diǎn)，而老年組在開始治療第4天FIB值降至最低點(diǎn)。此后用藥FIB波動(dòng)性變化，中青年組基本維持于（88.89±45.81）～（145.37±60.43）mg/dl；老年組基本維持于（85.62±28.35）～（132.69±54.00）mg/dl。行配對(duì)樣本檢驗(yàn)，兩組數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝-0.687，＝0.504）。

有46例患者在每次用藥前4h及用藥次日檢測(cè)了FIB結(jié)果，計(jì)算用藥前后FIB下降水平，顯示老年組對(duì)藥物的反應(yīng)性與中青年組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.364；圖2）。有68例患者檢測(cè)了每次給藥前4h及給藥后第3天的FIB值，統(tǒng)計(jì)每次給藥前后的FIB水平，結(jié)果顯示，每次給藥老年組FIB的變化程度較大（＝0.039；圖3）。

表1 首次用藥之前和用藥后第3天FIB結(jié)果及下降水平

FIB: fibrinogen

圖1 治療期間FIB水平

Figure 1 The FIB level during the treatment FIB: fibrinogen. The paired sample correlation coefficient is 0.954(＝0.000), paired sampletest:＝-0.687,＝0.504. There is nosignificant difference between the young-middle-aged group and the elderly group

圖2 連續(xù)監(jiān)測(cè)時(shí)FIB下降水平比較

Figure 2 The FIB decline within continuous test FIB: fibrinogen. The FIB level was tested before batroxobin injection and at the next day. The paired sample correlation coefficient is 0.992 (＝0.000), paired sampletest:＝-0.998,＝0.364. There is no significant difference between the young-middle-aged group and the elderly group

圖3 隔日監(jiān)測(cè)時(shí)FIB下降水平

Figure 3 The FIB decline within every 2 days FIB: fibrinogen. The FIB level was tested before batroxobin injection and at the third day. The paired sample correlation coefficient is 0.977 (＝0.000), paired sampletest:＝-2.634,＝0.039. The elderlygroup had higher decline level of FIB than the young-middle-aged group

我院檢驗(yàn)科指導(dǎo)數(shù)據(jù)提示，F(xiàn)IB低于80mg/dl屬于臨床危機(jī)值，即出血風(fēng)險(xiǎn)較大或發(fā)生凝血功能障礙風(fēng)險(xiǎn)較大。本研究分別統(tǒng)計(jì)了兩組患者每日危機(jī)值的發(fā)生率，結(jié)果顯示，中青年組在第3天危機(jī)值發(fā)生率最高，為57.4%（31/54）；而老年組則在第4天發(fā)生率最高，為55.2%（16/29），并與中青年組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＝0.002），其余時(shí)間兩組患者危機(jī)值的發(fā)生率基本相當(dāng)（＞0.05；表2）。

2.3 出血征象觀察

本次納入的111例患者在治療期間及治療結(jié)束后均未發(fā)現(xiàn)有鼻腔、口腔、消化道出血情況，亦無皮膚紫癜、淤斑情況發(fā)生。

3 討 論

在眾多內(nèi)耳性疾病中，突發(fā)性耳聾是少有的可以保守治療的疾病之一，但病因尚不明確[7]，在治療方面也難有統(tǒng)一意見?，F(xiàn)行的美國突聾指南[8]提出以激素為主要治療方案。而中國突聾指南[2]則強(qiáng)調(diào)改善內(nèi)耳微循環(huán)治療。Suckfull等[9]研究指出，血中FIB高水平可能是突發(fā)性耳聾的發(fā)病原因之一，F(xiàn)IB具有增加血液黏稠度、促進(jìn)微小血栓形成、參與炎癥反應(yīng)、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和組織細(xì)胞、與血管壁黏附致血管痙攣、促進(jìn)紅細(xì)胞聚集和黏附等作用，這些都會(huì)導(dǎo)致血液的流動(dòng)性下降，從而引起突發(fā)性耳聾。因此有許多學(xué)者探討通過降低FIB水平來治療突發(fā)性耳聾，并取得肯定的結(jié)果[3?6]。老年突聾患者多合并有高血壓病、糖尿病、心腦血管疾病等慢性病[10,11]，這些疾病提示患者存在血液高黏稠狀態(tài)，且高血壓病及糖尿病為激素治療的相對(duì)禁忌證。因此應(yīng)用一些改善血液流變學(xué)的藥物來治療老年突發(fā)性聾很有必要。

巴曲酶主要通過直接作用于FIB Aα鏈?zhǔn)蛊浣到鉃槿肽纖維蛋白單體，而后者無凝血功能，故可以有效地抑制血液的高凝狀態(tài)，進(jìn)而改善血液流變學(xué)，達(dá)到治療的目的。但過低的FIB水平則會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。鄭子華等[12]以比格犬為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，注射不同劑量的巴曲酶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)巴曲酶在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)符合線性消除，藥物半衰期＜12h；高劑量組出現(xiàn)凝血時(shí)間的延長，且其藥效的最高點(diǎn)出現(xiàn)在藥物濃度的最高點(diǎn)；在用藥48h后，凝血各項(xiàng)指標(biāo)基本恢復(fù)，藥效基本消失，因此作者認(rèn)為巴曲酶是一種比較安全的藥物。在治療腦梗死的文獻(xiàn)報(bào)道中，Sherman等[13]認(rèn)為將FIB水平控制于40～60mg/dl可使腦血栓形成過程產(chǎn)生可逆的病理變化，有利于腦梗死的康復(fù)。多項(xiàng)治療急性腦梗死的臨床研究報(bào)道指出，在巴曲酶大劑量（隔日10BU）使用過程中，并沒有增加出血風(fēng)險(xiǎn)[14?16]。本研究所納入病例均按《中國突發(fā)性聾分型治療的多中心研究》[3]的用藥方案，即血FIB基本控制在100mg/dl。治療期間出現(xiàn)的最低值為28mg/dl，于治療第2天、第3天各出現(xiàn)1例（中青年組），但均無出血表現(xiàn)。通過比較老年組與中青年組間FIB控制水平發(fā)現(xiàn)，老年患者對(duì)于藥物的反應(yīng)性更緩慢，且FIB恢復(fù)程度較中青年組慢。老年組患者FIB變化趨勢(shì)與中青年組基本一致，但用藥初期老年患者FIB下降速度較緩。這可能與老年患者起始劑量較低有關(guān)，也可能是老年患者對(duì)藥物的反應(yīng)性較差。但連續(xù)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示老年組患者對(duì)巴曲酶藥物反應(yīng)與中青年組無明顯差異。而隔日進(jìn)行監(jiān)測(cè)則顯示老年組FIB變化值較中青年組明顯，提示老年患者的FIB恢復(fù)速度較慢。因此，在應(yīng)用巴曲酶治療老年患者時(shí)應(yīng)密切關(guān)注FIB的變化情況，采取個(gè)體化用藥方案。

表2 兩組患者危機(jī)值發(fā)生率比較

The crisis is defined as FIB＜80mg/dl

綜上，在老年突發(fā)性聾患者的常規(guī)治療中，將FIB控制于100mg/dl左右是安全的。在治療過程中需及時(shí)檢測(cè)FIB水平以指導(dǎo)用藥。

[1] Wang QJ, Hamid MA. The basic research and advances in diagnosis and treatment of otological medical disease[J]. Chin J Otol, 2014, 12(2): 182?189. [王秋菊, Hamid MA. 耳內(nèi)科疾病相關(guān)基礎(chǔ)研究與診治新進(jìn)展(下篇)[J]. 中華耳科學(xué)雜志, 2014, 12(2): 182?189.]

[2] Editorial Board of, Chinese Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery Society of Chinese Medical Association. Guideline of diagnosis and treatment of sudden deafness (2005, Jinan)[J]. Chin J Otorhinolaryngol Head Neck Surg, 2006, 41(8): 569. [《中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志》編輯委員會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)．突發(fā)性聾的診斷和治療指南(2005年, 濟(jì)南)[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2006, 41(8): 569.]

[3] Chinese sudden hearing loss multi-center clinical study group. Prospective clinical multi-center study on the treatment of sudden deafness with different typings in China[J]. Chin J Otorhinolaryngol Head Neck Surg, 2013, 48(5): 355?361. [中國突發(fā)性聾多中心臨床研究協(xié)作組. 中國突發(fā)性聾分型治療的多中心臨床研究[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2013, 48(5): 355?361.]

[4] Zheng YQ, Ou YK, Xu YD,. Multi-center clinical study on the treatment of the low-middle frequency sudden hearing loss[J]. Chin J Otorhinolaryngol Head Neck Surg, 2013, 48(5): 362?367. [鄭億慶, 區(qū)永康, 許耀東, 等. 低中頻下降型突發(fā)性聾藥物治療的多中心研究[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2013, 48(5): 362?367.]

[5] Zheng H, Dai QQ, Zhou L,. Multi-center study on the treatment of sudden total deafness[J]. Chin J Otorhinolaryngol Head Neck Surg, 2013, 48(5): 379?384. [鄭 虹, 戴晴晴, 周 蓮, 等. 全聾型突發(fā)性聾藥物治療的多中心研究[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2013, 48(5): 379?384.]

[6] Xu YT, Zhang R, Wang YG,. The short-term efficacy of batroxobin on treating old sudden hearing loss patients and the changes of fibrinogen level[J]. Chin J Gerontol, 2011, 31(19): 3715?3716. [許元騰, 張 榕, 王英歌, 等. 巴曲酶治療老年突發(fā)性耳聾短期療效及纖維蛋白原水平變化[J]. 中國老年學(xué)雜志, 2011, 31(19): 3715?3716.]

[7] Yu LS, Yang SM. Advances in diagnosis and treatment of sudden deafness[J]. Chin J Otorhinolaryngol Head Neck Surg, 2013, 48(5): 432?435. [余力生, 楊仕明. 突發(fā)性聾診療進(jìn)展[J]. 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2013, 48(5): 432?435.]

[8] Stachler RJ, Chandrasekhar SS, Archer SM,. Clinical Practice Guideline: Sudden Hearing Loss[J]. Otolaryngol Head Neck Surgery, 2012, 146(Suppl 1): S1?S35.

[9] Suckfull M, Wimmer C, Reichel O,Hyperflibrinogenemia as a risk for sudden hearing loss[J]. Otol Neurotol, 2002, 23(3): 309?311.

[10] Ye HF, Xu YP. The clinical features and prognosis of the old sudden hearing loss patients[J]. Chin J Gerontol, 2013, 33(7): 1676?1677. [葉華富, 徐婭蘋. 老年突發(fā)性聾的臨床特征與預(yù)后[J]. 中國老年學(xué)雜志, 2013, 33(7): 1676?1677.]

[11] Hou ZQ, Lan L, Wang DY,. The clinical features and prognosis of sudden deafness in the elderly[J]. Chin J Otol, 2010, 8(2): 141?147. [侯志強(qiáng), 蘭 蘭, 王大勇, 等. 老年突發(fā)性耳聾的臨床特征和轉(zhuǎn)歸[J]. 中華耳科學(xué)雜志, 2010, 8(2): 141?147.]

[12] Zheng ZH, Zhu XX, Gan H,. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of batroxobin in Beagle dog[J]. Acta Pharmaceut Sin, 2013, 48(8): 1307?1311. [鄭子華, 朱曉霞, 甘 慧, 等. 巴曲酶在比格犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)研究[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2013, 48(8): 1307?1311.]

[13] Sherman DG, Atkinson RP, Chippendale T,. Intravenous ancrod for treatment of acute ischemic stroke: the STAT study: a randomized controlled trial. Stroke Treatment with Ancrod Trial[J]. JAMA, 2000, 283(18): 2395.

[14] Huang YN. Comparison of the efficacy and safety between urokinase and batroxobin in treatment of acute ischemic stroke[J]. Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis, 2006, 8(2): 104?107. [黃一寧. 尿激酶和巴曲酶治療早期急性腦梗死的療效和安全性研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2006, 8(2): 104?107.]

[15] Wang GY, Wu FL, Jiang L,. Clinical study of target fibrinogen level treated by batroxobin in patients with acute cerebral infarction[J]. J Clin Neurol, 2006, 19(4): 275?277. [王戈鷹, 吳芳齡, 江 林, 等. 巴曲酶治療急性腦梗死患者降纖維靶水平的臨床研究[J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 2006, 19(4): 275?277.]

[16] Fang Y. The efficacy and safety of batroxobin injection on elderly patients with acute cerebral infarction[J]. J Clin Exp Med, 2008, 7(11): 62?63. [房 宇. 巴曲酶注射液治療老年急性腦梗死療效和安全性研究[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 7(11): 62?63.]

（編輯: 周宇紅）

Safety of batroxobin in treatment of sudden hearing loss in the elderly

SHAO Sen-Yao1, SI Feng-Zhi2, LI Jing-Jing3, YU Li-Sheng3, HAN Lin3, JING Yuan-Yuan3, XIA Rui-Ming3, ZHENG Hong-Wei3, MA Xin3*

(12007 Grade, Eight-year Programe Clinical Medicine Department (Otolaryngology),3Department of Otolaryngology, People’s Hospital, Peking University, Beijing 100044, China;2Department of Otolaryngology, Second Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830038, China)

To evaluate the safety of batroxobin (defibrating therapy) in the treatment of sudden hearing loss in the elderly patients by detecting serum level of fibrinogen (FIB).A total of 111 patients suffering from hearing loss or tinnitus admitted in the Department of Rehabilitation of our hospital from January to December 2014 were recruited in this study. They were divided into 2 groups according to their age, the elderly group (age ≥60 years) and the young and middle-aged group (aged from 20 to 59 years). Both of them received 10BU batroxobin on day 1 (if the patient was older than 70 years, the dose was 5BU) and other conventional therapies. The blood level of FIB was tested before, and at 1st or 2nd day after batroxobin treatment. Their systematic bleeding was also observed.At the beginning of the treatment, there was no difference in the FIB level between the elderly and young and middle-aged groups [(302.38±53.08)(297.13±97.62)mg/dl,＝0.812]. During the treatment, no difference was seen in FIB level and decline of FIB between the 2 groups. The incidence of crisis on the 4th day was obviously higher in the elderly group than in the young and middle-aged group, but no such difference was seen at other time points.There is no difference in the safety of batroxobin in treatment of sudden hearing loss between the elderly and young and middle-aged patients.

aged; sudden hearing loss; fibrinogen; batroxobin

(PUCKP201307)

R764; R592

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.05.078

2015?01?23;

2015?03?26

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部985專項(xiàng)基金（PUCKP201307）

馬 鑫, E-mail: 13581709195@163.com