丹參提取液濃縮工藝技術(shù)改進(jìn)

尚海賓，宋國(guó)清

（1.白云山湯陰東泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，河南安陽(yáng) 456150； 2.南京圣和藥業(yè)股份有限公司，江蘇南京 210018）

丹參提取液濃縮工藝技術(shù)改進(jìn)

尚海賓1，宋國(guó)清2

（1.白云山湯陰東泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，河南安陽(yáng) 456150； 2.南京圣和藥業(yè)股份有限公司，江蘇南京 210018）

目的：解決復(fù)方丹參薄膜衣片中主要活性成份丹參提取液，使用乙醇回收濃縮器不易清潔且有殘留，不符合GMP規(guī)范要求的問(wèn)題。改進(jìn)方法：采用球型濃縮器，加裝真空緩沖罐，以每片含量丹參酮ⅡA、丹酚酸B作為主要含量測(cè)定指標(biāo)，對(duì)丹參提取液濃縮工藝進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)。結(jié)果：丹參酮ⅡA、丹酚酸B含量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，球型濃縮罐不殘留浸膏、易收膏、易清潔，符合GMP要求。結(jié)論：技術(shù)改進(jìn)后，濃縮設(shè)備不殘留浸膏、易收膏、易清潔，生產(chǎn)中杜絕了污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，生產(chǎn)過(guò)程符合GMP要求。同時(shí)相應(yīng)提高了浸膏收率，丹參酮ⅡA、丹酚酸B含量在復(fù)方丹參薄膜衣片檢測(cè)項(xiàng)中亦符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加了該產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)效益，可用于實(shí)際生產(chǎn)。

丹參；提取濃縮；真空緩沖罐；球型濃縮器；技術(shù)改進(jìn)

復(fù)方丹參片是《中國(guó)藥典》2010版一部收載的品種[1]，由丹參、三七、冰片3 味中藥組成。具有活血化瘀，理氣止痛的作用。用于氣滯血瘀所致的胸痹，癥見(jiàn)胸悶、心前區(qū)刺痛；冠心病心絞痛見(jiàn)上述證候者[2]的中藥制劑。該品種為半浸膏片， 即丹參浸膏與三七細(xì)粉混合，干燥后粉碎成細(xì)粉制粒，與顆粒干燥后加入研細(xì)冰片混勻壓片，包薄膜衣而成。

原濃縮生產(chǎn)設(shè)備為多功能乙醇回收濃縮器，采用列管式加熱方式，料液易粘附于蒸發(fā)器列管內(nèi)壁，易殘留物料；因丹參酮ⅡA對(duì)熱敏感， 其損失隨加熱溫度升高和加熱時(shí)間延長(zhǎng)而增加[2]，易造成丹參酮ⅡA、丹酚酸 B含量降低；同時(shí)提取液濃縮后物料呈疙瘩狀，該設(shè)備收料口過(guò)小，收料時(shí)易堵塞，影響浸膏收率。以上因素均造成丹參酮ⅡA、丹酚酸 B含量不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，不易清潔，不符合GMP清潔要求，加大了制劑生產(chǎn)控制難度。故對(duì)復(fù)方丹參薄膜衣片所使用的活性成份丹參提取液提取濃縮工藝技術(shù)進(jìn)行研究，為該制劑的順利生產(chǎn)提供依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 設(shè)備

SF-75型錘擊式粉碎機(jī)（上?？铺鬯樵O(shè)備廠）、WCSJ 20型萬(wàn)能粗碎機(jī)（常熟市信誠(chéng)中藥設(shè)備廠）、TD-200多功能提取機(jī)組、球型濃縮器（瑞安天眾醫(yī)藥化工機(jī)械有限公司）、真空緩沖罐公司（設(shè)備部自制）、CHW-5型槽型混合機(jī)（江陰市祥達(dá)機(jī)械制造有限公司）、YK-90型搖擺式顆粒機(jī)（上海喬楓實(shí)業(yè)有限公司）、CT（CT-C）型熱風(fēng)循環(huán)烘箱（常州力馬干燥工程有限公司 ）、XYP-7小型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（廣州雷邁機(jī)械設(shè)備有限公司）、labcoatingⅠ實(shí)驗(yàn)型高效包衣機(jī)（深圳市信宜特科技有限公司）、J津LC 2010AC型高效液相色譜儀（上海納諾實(shí)業(yè)有限公司）。

1.2 原輔料

原料：丹參、三七、冰片等藥材購(gòu)自安徽省亳州市藥材總公司中藥材公司，輔料乳糖購(gòu)自山東聊城安信藥用輔料有限公司，藥用乙醇購(gòu)自新鄉(xiāng)市先豐醫(yī)藥新材料有限公司，淺紅色醇溶包衣粉購(gòu)自安徽山河輔料公司，經(jīng)公司檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2 丹參提取液濃縮方法對(duì)比

2.1 原丹參提取液濃縮生產(chǎn)工藝

取丹參藥材，置多功能提取罐，提取3次，多功能乙醇回收濃縮器減壓濃縮。第一次提取時(shí)間90 min、95 %乙醇用6倍量，提取液置多功能乙醇回收濃縮器單獨(dú)濃縮至適量放入潔凈不銹鋼容器備用；第二次提取時(shí)間90 min、50 %乙醇用6倍量；第三次提取時(shí)間120 min、提取水用8倍量；合并二、三次提取液，置多功能乙醇回收濃縮器濃縮至適量放入潔凈不銹鋼容器備用。濃縮工藝參數(shù)控制為：濃縮溫度：≤60 ℃、濃縮真空度：≤0.06～0.08 MPa。采用原工藝的問(wèn)題是真空度不宜調(diào)節(jié)，容易跑料。

2.2 改進(jìn)后丹參提取液濃縮生產(chǎn)工藝

（1）設(shè)備及設(shè)施改進(jìn)

經(jīng)對(duì)濃縮設(shè)備進(jìn)行選型考察，球型濃縮器為夾層加熱、減壓濃縮工作原理，出料口便于浸膏收取，上蓋可打開(kāi)卡箍快接鏈接，便于清潔，設(shè)備結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單合理。符合生產(chǎn)工藝需求及GMP要求。采用球型濃縮器進(jìn)行提取液的濃縮，同時(shí)裝真空緩沖罐來(lái)控制真空度。

（2）濃縮工藝參數(shù)改進(jìn)

取丹參藥材45 kg粗碎成粒徑5～12 mm顆粒，置TD-200多功能提取機(jī)組，提取3次，提取液置球型濃縮器減壓濃縮。提取前加入乙醇浸泡1 h再提取。第一次提取時(shí)間90 min、95 %乙醇用6倍量，單獨(dú)濃縮至適量放入潔凈不銹鋼容器，及時(shí)冷藏儲(chǔ)存?zhèn)溆茫坏诙翁崛r(shí)間90 min、50 %乙醇用6倍量，單獨(dú)濃縮至適量放入潔凈不銹鋼容器，第三次提取時(shí)間120 min、提取水用8倍量，單獨(dú)濃縮至適量放入潔凈不銹鋼容器備用。濃縮工藝參數(shù)控制為：濃縮溫度：≤60 ℃、濃縮真空度：≤0.04 MPa。由于真空度的要求降低，解決了容易跑料問(wèn)題。

2.3 檢測(cè)結(jié)果對(duì)比

2.3.1 浸膏測(cè)定對(duì)比

（1）合格標(biāo)準(zhǔn)

浸膏密度 ≥1.25（熱測(cè)）出膏率 ≥20 %

（2）浸膏檢測(cè)對(duì)比

連續(xù)實(shí)驗(yàn)生產(chǎn)3批次，測(cè)定密度，計(jì)算出膏率。浸膏檢測(cè)結(jié)果對(duì)比見(jiàn)表1。

結(jié)論：通過(guò)對(duì)比得出：提取液濃縮工藝改進(jìn)后，徹底改變了原濃縮設(shè)備殘留浸膏、不易收膏、不易清潔問(wèn)題，同時(shí)相應(yīng)提高了浸膏收率，使產(chǎn)品質(zhì)量得到保障；從根本上杜絕了生產(chǎn)中污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，生產(chǎn)過(guò)程符合GMP要求。

表1 原提取液濃縮生產(chǎn)工藝和新提取液濃縮生產(chǎn)工藝浸膏檢測(cè)結(jié)果對(duì)比Tab.1 The original extract concentrated production technology and new extract concentrated extract production process test results contrast

2.3.2 含量測(cè)定結(jié)果對(duì)比

（1）合格標(biāo)準(zhǔn)

復(fù)方丹參薄膜衣片含量測(cè)定：丹參酮ⅡA每片不少于0.20 mg，丹酚酸B每片不少于5.0 mg。

（2）檢測(cè)結(jié)果對(duì)比

連續(xù)實(shí)驗(yàn)生產(chǎn)3批次，每批取樣1次進(jìn)行檢測(cè)，以確認(rèn)其重現(xiàn)性，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 原提取液濃縮生產(chǎn)工藝和新提取液濃縮生產(chǎn)工藝含量測(cè)定結(jié)果對(duì)比Tab.2 The original extract concentrated production technology and new extract concentrated production technology content determination results contrast

結(jié)論：通過(guò)檢測(cè)結(jié)果對(duì)比得出：濃縮工藝改進(jìn)后，徹底改變了原提取濃縮生產(chǎn)工藝丹參酮ⅡA、丹酚酸B在復(fù)方丹參薄膜衣片制劑檢測(cè)項(xiàng)不合格現(xiàn)象，改進(jìn)后提取濃縮生產(chǎn)工藝丹參酮ⅡA、丹酚酸B含量檢測(cè)項(xiàng)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

3 改進(jìn)后復(fù)方丹參薄膜衣片制劑生產(chǎn)工藝考察

3.1 制法

取浸膏粉、乳糖適量（加至32 kg）混合，加入80 %乙醇適量制軟材，14目制粒，50～60 ℃干燥；14目整粒，取冰片80 g置研缽研至粉末狀細(xì)粉與硬脂酸鎂適量，等量遞增加入顆?；靹?；采用異形沖壓片，轉(zhuǎn)速：18 r/min，片重：0.32 g/片；10 %包衣液濃度（70 %乙醇：淺紅色包衣粉配制），蠕動(dòng)泵調(diào)節(jié)噴漿流量為100 g/min；送風(fēng)溫度為75～85 ℃；出風(fēng)溫度為60～75 ℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速為8 r/min；控制包衣霧化壓力為0.30～0.35 MPa，片床溫度控制為50℃包薄膜衣。

3.2 檢測(cè)結(jié)果

對(duì)顆粒、素片和薄膜衣片每片丹參酮ⅡA、丹酚酸B含量進(jìn)行檢測(cè)，以證明提取工藝及制劑生產(chǎn)工藝的實(shí)用性。

3.2.1 合格標(biāo)準(zhǔn)

復(fù)方丹參薄膜衣片含量測(cè)定：丹參酮ⅡA每片不少于0.20 mg，丹酚酸B每片不少于5.0 mg。

3.2.2 三批結(jié)果對(duì)比

檢測(cè)結(jié)果對(duì)比：制劑生產(chǎn)3批次，每批取樣1次進(jìn)行檢測(cè)，以確認(rèn)其重現(xiàn)性，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 復(fù)方丹參薄膜衣片含量測(cè)定檢測(cè)結(jié)果Tab.3 Determination of compound salvia miltiorrhiza film-coated tablet content test results

結(jié)論：通過(guò)檢測(cè)結(jié)果得出：顆粒、素片、薄膜衣片丹參酮ⅡA、丹酚酸B每片含量等檢測(cè)項(xiàng)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4 結(jié)果與討論

丹參提取液濃縮生產(chǎn)工藝技術(shù)改進(jìn)后，對(duì)其制劑復(fù)方丹參薄膜衣片生產(chǎn)工藝進(jìn)行了驗(yàn)證，各檢測(cè)項(xiàng)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制劑生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定。表明球型濃縮器夾層加熱方式優(yōu)于多功能乙醇回收濃縮器的列管加熱方式，加裝真空緩沖罐后，調(diào)節(jié)操作方便，杜絕或減少了濃縮時(shí)跑料現(xiàn)象的發(fā)生。新的丹參提取液濃縮生產(chǎn)工藝路徑簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本低廉，符合GMP清潔要求，可用于實(shí)際生產(chǎn)。

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（一部）[S].

[2]王瑞，徐洪，劉承.復(fù)方丹參片中丹參提取工藝的正交優(yōu)選[J].貴陽(yáng)金筑大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，12.

Technical Improvement in Condensation Process for Salvia Miltiorrhiza Extraction

Shang HaiBin1, Song Guoqing2
（1.Baiyun Mountain Shang Yin Tung Tai Pharmaceutical Co., Ltd, Anyang 456150; 2.Nanjing SAN Pharmaceutical Co., Ltd, Nanjing 210018）

Objective: to solve the problem that in obtaining salvia miltiorrhiza extraction, recovery condenser is difficult to be cleaned and ethanol may be remained, which is not consistent with the requirements in GMP standard.Improving method: to use spherical condenser and add vacuum buffer tank, with the contents of tanshinone II A and Dan Phenolic acid B in each tablet as measuring index, salvia miltiorrhiza extraction condensing process was technically reformed.Result: tanshinone II A and Dan Phenolic acid B conform to the quality standard.In spherical tank, there is no remained extracts.Liquid is easy be condensed and the equipment is easy be cleaned.Thus, GMP requirements are reached.Conclusion: with technical improvement, there is no remained extracts, the liquid is easy be condensed and the equipment is easy be cleaned.The occurrences of contamination and cross contamination have been avoided.GMP requirements are met in the process of production.At the same time, extract yield increases, the contents of tanshinone II A and Dan Phenolic acid B inspected in salvia miltiorrhiza tablet are also consistent with quality standard.Thus the economic profit is increased and this process can be used in practical production.

salvia miltiorrhiza; extraction and condensation; vacuum tank; spherical condenser; technical improvement

TQ 460.6+2

：A

：2095-817X（2015）05-0041-005

2015-06-11

尚海賓（1976—），男，藥物制劑技師，研究方向：制劑研發(fā)。