纈沙坦聯(lián)合潑尼松、嗎替麥考酚酯治療小兒難治性腎病綜合征的近期療效觀察

李琳霞 趙琳 李艷紅 謝懷平 吳潔

腎病綜合征是兒童常見腎臟疾病，包括大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫及高脂血癥[1]。其中大量蛋白尿是其最基本特征，如何減少尿蛋白是治療的關(guān)鍵之一，現(xiàn)臨床上主要依賴于糖皮質(zhì)激素，但由于激素依賴、激素耐藥抵抗而導(dǎo)致效果變差或反復(fù)發(fā)作成為難治性腎病綜合征（RNS），目前兒童難治性腎病綜合征的治療國內(nèi)外多采用大劑量激素或環(huán)磷酰胺治療，合并應(yīng)用免疫抑制劑如環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯（MMF）等[2-8]。大量研究已經(jīng)證實(shí)，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑能夠減少非糖尿病腎病患者蛋白尿，有效保護(hù)腎功能，本研究通過前瞻性隨機(jī)對照研究，參考既往文獻(xiàn)[7-10]予對照組優(yōu)選了副作用相對較小的免疫抑制劑MMF聯(lián)用潑尼松來進(jìn)行觀察，治療組在此基礎(chǔ)上加用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦（80 mg/粒，北京諾華制藥有限公司）治療，比較RNS患兒治療效果，觀察到治療組患兒尿蛋白轉(zhuǎn)陰率明顯增加，近期達(dá)到完全緩解、顯著緩解率、總有效率顯著優(yōu)于對照組（P<0.05），血漿白蛋白從治療后2個(gè)月開始顯著增高，無明顯不良反應(yīng)，取得較好臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月-2013年1月本科收治的54例難治性腎病綜合征患兒。診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2001年小兒腎小球疾病臨床分類中根據(jù)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)分為激素依賴型（40例）、激素耐藥型（14例）[1]，而納入臨床難治性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中24例為單純性腎病，24例為腎炎性腎病，6例為紫癜性腎炎腎病。34例行腎穿刺活檢，病理結(jié)果為微小病變18例、系膜增生性腎炎11例、膜性腎病3例、局灶節(jié)段性腎小球硬化2例。按2：1隨機(jī)分為兩組，治療組36例，男23例，女13例，年齡4~12歲，平均8.4歲，其中15例并發(fā)有高血壓，14例合并輕度腎功能不全，24 h尿蛋白定量3.7~6.5 g。對照組18例，男11例，女7例，年齡3~15歲，平均7.9歲，6例并發(fā)高血壓，6例合并輕度腎功能不全，24 h尿蛋白定量3.5~7.3g。兩組患兒臨床一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 對照組采用潑尼松片2.0 mg/（kg·d）口服治療4周，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后潑尼松片按每周減用5~10 mg隔日口服，并聯(lián)用嗎替麥考酚酯（250 mg/粒，海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)），嗎替麥考酚酯（MMF）25 mg/（kg·d）分兩次口服，整個(gè)療程為12周，觀察組中患兒合并高血壓者，給予加用苯磺酸氨氯地平（5 mg/粒，輝瑞制藥有限公司制造）2.5 mg或5 mg/d。治療組在對照組治療方案基礎(chǔ)上，不管患兒是否合并高血壓，均加用纈沙坦（80 mg/粒，北京諾華制藥有限公司），給予7歲以下40 mg/d，7歲以上80 mg/d聯(lián)合進(jìn)行治療。兩組患兒均根據(jù)其病情適當(dāng)給予利尿、抗凝、抗感染，控制其并發(fā)癥等對癥支持治療，每周檢測尿常規(guī)，每月檢測1次24 h尿蛋白定量、血清肌酐、尿素氮和肝功能，對比觀察兩組治療效果。

1.3 療效判斷 參照2003年全國腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)專題討論紀(jì)要NS療效評定標(biāo)準(zhǔn)：（1）完全緩解：多次測定蛋白尿陰性，尿蛋白定量≤0.2 g/24 h，血白蛋白正常或接近正常（血白蛋白≥35 g/L），腎功能正常、腎病綜合征表現(xiàn)完全消除。（2）顯著緩解：多次測定尿蛋白定量<1 g/24 h，血白蛋白顯著改善，腎功能正?；蚪咏！＃?）部分緩解：多次測定尿蛋白有所減輕，尿蛋白定量<3 g/24 h，血白蛋白有改善，腎功能好轉(zhuǎn)。（4）無效：尿蛋白及血白蛋白與治療比較無大改變，腎病綜合征臨床表現(xiàn)未消除，腎功能無好轉(zhuǎn)。有效=完全緩解+顯著緩解+部分緩解[11]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組3個(gè)月后22例患兒完全緩解，8例顯著緩解，4例部分緩解，2例無效，總有效率94.5%，完全緩解者尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間為10~28 d，平均（13.7±4.6）d，14例高血壓患兒中有12例血壓可降至140/90 mm Hg以下，對照組治療3個(gè)月后有9例患兒完全緩解，2例顯著緩解，4例部分緩解，3例無效，總有效率83.3%，完全緩解者尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間為12~40 d，平均（15.7±7.2）d，治療組聯(lián)合治療2個(gè)月后血漿白蛋白較對照組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療組完全緩解率、顯著緩解率及總有效率均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表1、2。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

表2 兩組治療前后血漿白蛋白比較（x-±s） g/L

2.2 不良反應(yīng) 治療過程中所有患者對MMF耐受性均較好，未出現(xiàn)外周白細(xì)胞和血小板下降，治療組中正常血壓患兒服用纈沙坦后血壓未出現(xiàn)明顯下降，有14例合并輕度腎功能不全者在治療過程中有5例血肌酐基礎(chǔ)水平偏高者出現(xiàn)一過性肌酐增高，但升高未超過30%，多在2周內(nèi)復(fù)原，且動態(tài)監(jiān)測血鉀無明顯升高，故未予以停用或減少纈沙坦劑量。

3 討論

小兒腎病綜合征最基本的臨床特征為大量蛋白尿，這不僅是導(dǎo)致腎臟損傷的主要原因，也是促進(jìn)腎臟疾病進(jìn)展的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)大量蛋白丟失，患兒免疫力下降，出現(xiàn)感染并發(fā)癥概率增加。因此如何減少蛋白尿即成為治療腎病綜合征、延緩腎臟疾病進(jìn)展的一個(gè)重要措施[2-8]。隨著激素+免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于腎病綜合征的治療，尤其是新型免疫抑制劑MMF廣泛應(yīng)用于臨床，其副作用較小，通過其免疫抑制作用達(dá)到減輕腎小球免疫損傷、減少蛋白尿的目的，小兒難治性腎病綜合征的預(yù)后已有明顯的改觀，尤其對病理類型表現(xiàn)為微小病變、輕度系膜增生性腎炎療效尤佳[9-10]。本文中對照組使用潑尼松+嗎替麥考酚酯聯(lián)合治療3個(gè)月后總有效率為83.3%，臨床治療效果尚可。治療組在此基礎(chǔ)之上加用纈沙坦治療兒童難治性腎病綜合征總有效率達(dá)到了94.5%，且達(dá)到完全緩解者要明顯優(yōu)于對照組，治療2個(gè)月后血漿白蛋白即較對照組顯著升高，要明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），取得了更好的臨床效果。

研究證實(shí)血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）作為一種生長調(diào)節(jié)因子，能促進(jìn)多種細(xì)胞生長因子的合成與釋放，從而刺激系膜細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的肥大及增生。且其與腎內(nèi)廣泛分布的Ι型受體（AT1）結(jié)合，并激活A(yù)T1受體，可收縮腎小球動脈，導(dǎo)致腎血流量下降，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力升高，并影響細(xì)胞外基質(zhì)的代謝，導(dǎo)致毛細(xì)血管擠壓、閉塞、濾過面積減少，最終導(dǎo)致腎小球硬化，腎功能減退[11-16]。纈沙坦為AngⅡ受體拮抗劑（ARB），能特異性地拮抗其受體，達(dá)到拮抗AngⅡ的生物效應(yīng)，如降壓、改善臟器重塑等，目前其廣泛應(yīng)用于成人高血壓及糖尿病腎病患者，其降尿蛋白的作用越來越受到人們的重視，主要機(jī)制包括：（1）系統(tǒng)血壓降低可以減輕高血壓對腎臟的損害，在一定范圍內(nèi)降低蛋白尿，本研究治療組中14例合并高血壓患兒中有12例通過服用纈沙坦血壓可降至140/90 mm Hg以下，增加降尿蛋白作用；（2）擴(kuò)張出球小動脈能力大于擴(kuò)張入球小動脈能力，從而降低腎小球內(nèi)壓，通過犧牲腎小球?yàn)V過率而達(dá)到降低蛋白尿的作用；（3）通過改變腎小球尤其是基底膜的結(jié)構(gòu)，降低其對尿蛋白的通透性，減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成，延緩腎小球的硬化，從而降低蛋白尿[11-16]。ARB對腎臟保護(hù)最顯著的作用是降低腎小球內(nèi)壓，從而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率的降低，所以使用過程中可能出現(xiàn)一過性的肌酐水平增高，這屬于正?，F(xiàn)象，但筆者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測肌酐及電解質(zhì)變化情況，必要時(shí)予以減量或停藥。本研究在治療過程中有5例血肌酐基礎(chǔ)水平偏高患兒在加用纈沙坦后出現(xiàn)一過性肌酐增高，但升高水平未超過30%，多在2周內(nèi)復(fù)原，且動態(tài)監(jiān)測血鉀無明顯升高，故未予以停用或減量纈沙坦劑量，3個(gè)月后觀察均取得了良好的治療效果。且相比經(jīng)典腎臟保護(hù)藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）來講，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率更低，如減少干咳、血管神經(jīng)性水腫等并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，纈沙坦聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及MMF對難治性腎病的臨床近期療效顯著，患兒尿蛋白轉(zhuǎn)陰率明顯增加，本研究中患兒經(jīng)治療后達(dá)到完全緩解、顯著緩解率更高，不良反應(yīng)少，是治療RNS的一種新方法，值得臨床推廣，但由于本組病例尚少，觀察時(shí)間短，其遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)尚需大樣本研究及長期追蹤驗(yàn)證。

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