支氣管哮喘與慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥及氣道重塑的異同

崔德健

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院， 北京 100048)

·述 評·

支氣管哮喘與慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥及氣道重塑的異同

崔德健

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院， 北京 100048)

支氣管哮喘(哮喘)與慢性阻塞性肺疾病(COPD)的相互關(guān)系及異同點是國內(nèi)外關(guān)注的熱點之一。二者均為呼吸氣流受限性疾病，其病理基礎(chǔ)均為以炎細胞浸潤為主的氣道炎癥和結(jié)構(gòu)改變——氣道重塑，均具有基因及環(huán)境因素背景。一部分COPD患者的臨床癥狀及病理生理改變與哮喘有諸多重疊和相似之處。二者均有支氣管縮窄、呼吸困難、氣道分泌物增多等表現(xiàn)。哮喘的氣流受限為可逆性，COPD的氣流受限則不完全可逆。但部分COPD患者也具有可逆性氣流受限和氣道高反應(yīng)性。在治療方面也趨于雷同，對哮喘和重癥COPD都可聯(lián)用吸入長效支氣管擴張劑及糖皮質(zhì)激素治療。哮喘和COPD均屬于異質(zhì)性疾病，從結(jié)構(gòu)到功能異常都呈現(xiàn)多向性，各有多種臨床表型[1]。哮喘可表現(xiàn)為過敏性、運動性或咳嗽變異性；COPD可呈小氣道病變?yōu)橹餍?、肺氣腫為主型、混合型等多種表型[2-3]。近期的研究表明，13%～20%的COPD患者具有與哮喘重疊的臨床表型，炎癥指標也與哮喘相似，20%的哮喘患者老年時符合COPD診斷[4]，即所謂“哮喘-COPD重疊綜合征”。

然而，盡管有諸多重疊和相似之處，哮喘與COPD畢竟是兩種本質(zhì)不同的疾病。二者的基因型、病因及環(huán)境影響、氣道炎癥和氣道重塑特點各不相同，從而引起的臨床表現(xiàn)和機體功能障礙也有顯著差異。深入了解這兩種疾病潛在的氣道炎癥和氣道重塑模式，對鑒別診斷及防治，以及開辟治療的新思路都有重要意義。

1 哮喘及COPD的定義、特應(yīng)性及遺傳易感因素

根據(jù)國際公認指南[5]，哮喘的定義為：哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，多種細胞和細胞因子參與其中。慢性炎癥伴有氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致喘息、呼吸困難、胸悶、咳嗽等癥狀的反復(fù)發(fā)作，多見于夜間及清晨。哮喘發(fā)作常合并廣泛的、不同程度的肺內(nèi)氣流阻塞，這種氣流阻塞可經(jīng)治療或自行緩解。COPD的定義為[6]：COPD是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可預(yù)防和可治療的疾病，其氣流受限為不完全可逆性，通常呈進行性發(fā)展，與煙草煙霧等有害顆粒和氣體引起的氣道和肺組織異常增強炎癥反應(yīng)有關(guān)。 COPD主要累及肺臟，也可引起全身(肺外)的不良效應(yīng)。 COPD急性加重及合并癥可使病情惡化。

絕大多數(shù)兒童和成人哮喘具有特應(yīng)性和氣道高反應(yīng)性。僅有18%的COPD顯示特應(yīng)性[6]，患者多為較年輕的體重超重男性，對吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)反應(yīng)好。氣道高反應(yīng)性與氣道炎癥及平滑肌增厚有關(guān)，部分COPD患者可檢出氣道高反應(yīng)性，但其炎癥機制與哮喘不同[4]。

哮喘與COPD共同的遺傳易感因素及環(huán)境因素有胚胎期肺發(fā)育不全、出生時低體重、妊娠時母親吸煙及患者本人吸煙，以及空氣及環(huán)境污染等。胚胎期肺發(fā)育不全促使出生后對其他危險因素更敏感[7]。哮喘多有哮喘和/或其他過敏性疾病家族史，較早于兒童或青壯年期起病，幼年常有反復(fù)病毒性呼吸道感染史，過敏癥及氣道高反應(yīng)性顯著。Kauppi等[8]報道哮喘患者中吸煙10年以上者占26%。COPD患者常有本病的家族史，對香煙煙霧及其他室內(nèi)外有害氣體和顆粒具有遺傳易感性，多于40歲以后發(fā)病，有反復(fù)呼吸道細菌和病毒感染史，肺功能損害更明顯，過敏癥相對較少，半數(shù)以上有氣道高反應(yīng)性，氣道高反應(yīng)性出現(xiàn)于慢性氣道炎癥之前并預(yù)示肺功能下降加速，吸煙10年以上者占72%[8]。哮喘及COPD均為多基因疾病，全基因掃描顯示二者均與染色體2q有關(guān)。COPD家系研究表明肺功能降低與染色體2q相關(guān)，哮喘血清免疫球蛋白E(IgE)基因也位于染色體2q相同部位，提示染色體2q某些基因多態(tài)性與阻塞性肺疾病的程度密切相關(guān)[9]?；蚪M關(guān)聯(lián)研究篩選出一些哮喘的易感基因，如ORMDL3、GSMDB、IL18R1、IL1RL1、IL33、SMAD3、IL2RB、DENND1B、 HLA-Dr/DQ區(qū)，以及PDE4D2、RAD50-IL13、WDR36、TLE4和MYB等[4]。支氣管舒張反應(yīng)與SPATS2有關(guān)。與COPD相關(guān)的基因有CHRNA3、CHRNB3/4、HHIP及FAM13A等。這些公布的基因并非哮喘和COPD所特有，但它們反映了宮內(nèi)肺發(fā)育不全及其后果。目前尚不能篩選出與COPD不同臨床表型相關(guān)的基因。

2 哮喘與COPD的氣道炎癥

哮喘和COPD都是累及中央和外周氣道以及肺組織的炎癥性疾病。COPD炎癥最早出現(xiàn)在小氣道，并伴有肺泡損害(肺氣腫)。哮喘氣道的炎癥細胞主要是CD4+T淋巴細胞(Th2細胞)、活化的肥大細胞和嗜酸粒細胞、巨噬細胞等。氣道中大量活化嗜酸粒細胞的浸潤是哮喘不同于COPD的重要特點之一。COPD氣道的炎癥細胞主要為巨噬細胞、CD8+T淋巴細胞、中性粒細胞等。巨噬細胞在哮喘和COPD患者肺組織中均增多，但COPD增多更顯著。它們源于循環(huán)系統(tǒng)中的單核細胞，聚集于大、小氣道及肺泡腔。CD8+T淋巴細胞、部分中性粒細胞及肥大細胞主要浸潤大、小氣道壁；大量中性粒細胞則存在于黏液腺體及氣道分泌物(支氣管肺泡灌洗液)中。早期吸煙者呼吸細支氣管即可見炎癥反應(yīng)[4]。

在COPD急性加重期，除上述炎癥反應(yīng)加重外，氣道黏膜下可見類似哮喘的嗜酸粒細胞浸潤。少數(shù)無哮喘史的非急性加重期COPD患者，痰中嗜酸粒細胞增多，提示嗜酸粒細胞性支氣管炎有可能發(fā)展為持續(xù)氣流受限的COPD[10]。而重癥哮喘發(fā)作時，氣道黏膜下及誘導(dǎo)痰中可出現(xiàn)較多中性粒細胞；免疫組化染色顯示，與中性粒細胞相關(guān)的細胞因子也增多[10]。吸煙的哮喘患者氣道壁肥大細胞較多而嗜酸粒細胞較少，痰中性粒細胞增多。有作者認為可能存在一種獨特的中性粒細胞浸潤型哮喘，多與吸煙有關(guān)，對ICS治療不夠敏感[4，10]。

有多種細胞因子介導(dǎo)哮喘的炎癥反應(yīng)。變應(yīng)原進入體內(nèi)后，氣道上皮細胞能釋放多種起重要作用的細胞因子，如刺激肥大細胞釋放多種炎性介質(zhì)的細胞因子SCF；作用于樹突狀細胞使之釋放Th2細胞趨化因子的TSLP；以及趨化嗜酸粒細胞的eotaxin和CCR3等。此時Th0淋巴細胞向Th2細胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致Th2細胞與Th1細胞比例及功能失衡。Th2 細胞分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13 等細胞因子，誘導(dǎo)B淋巴細胞活化并產(chǎn)生IgE抗體，最終引發(fā)哮喘[10-11]。

COPD的氣道炎癥也由復(fù)雜的細胞因子相互作用引起。吸煙使氣道上皮細胞活化，巨噬細胞聚集于肺。其產(chǎn)生的多種趨化因子趨化中性粒細胞及單核細胞(Th1細胞、CD8+細胞)，釋放IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)、γ干擾素(IFN-γ)等細胞因子和多種蛋白酶，導(dǎo)致氣道炎癥、腺體增生肥大、肺組織破壞和肺氣腫[10-11]。

近期的研究發(fā)現(xiàn)哮喘時肺內(nèi)TNF也升高，一種強TNF抑制劑對重癥持續(xù)哮喘有效[10]。塵螨過敏性COPD患者較非過敏性COPD患者血清IL-8升高更顯著，提示IL-8介導(dǎo)的中性粒細胞炎癥可能因過敏而加重[12]。

一氧化氮(NO)及其代謝產(chǎn)物可由呼吸道結(jié)構(gòu)細胞和炎癥細胞在一氧化氮合酶作用下生成。NO具有潛在的促炎作用，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)過度放大，造成組織損傷。哮喘及COPD時NO生成均顯著增高，與氣道阻力呈正相關(guān)[11]。

花生四烯酸在體內(nèi)經(jīng)脂氧化酶作用的代謝產(chǎn)物白三烯類(LTs),可分為半胱氨酰LTs(LTC4-LTE4)和LTB4。LTB4 是一種強炎癥介質(zhì)，可募集、活化中性粒細胞，增加氣道微血管的通透性，進一步擴大局部炎癥。COPD時氣道LTB4生成增多，但LTB4對COPD支氣管的收縮作用并不顯著。半胱氨酰-白三烯LTC4、LTD4、LTE4 在哮喘患者氣道中顯著增高。半胱氨酰-白三烯是潛在的支氣管收縮和促炎介質(zhì)，主要產(chǎn)生于肥大細胞和嗜酸粒細胞。抑制這些介質(zhì)可明顯改善肺功能和哮喘癥狀[11]。

哮喘、COPD及哮喘-COPD重疊綜合征的炎癥特點見圖1[4,13]。

圖1 哮喘、COPD、哮喘-COPD重疊綜合征的炎癥特點

3 哮喘與COPD的氣道重塑

哮喘與COPD因慢性炎癥而發(fā)生大、小氣道組織結(jié)構(gòu)破壞和異常修復(fù)，導(dǎo)致部分不可逆性改變，即氣道重塑。氣道重塑于炎癥初期即可發(fā)生。哮喘時常見氣道上皮細胞破壞和脫落。吸煙的哮喘患者還可有杯狀細胞增生、上皮層增厚、基底層上皮細胞過度增生現(xiàn)象[14]。網(wǎng)狀基底膜增厚是各型哮喘一致的特征性改變。重癥哮喘可見近端氣道成纖維細胞增多，平滑肌增厚，黏膜血管擴張充血和管壁水腫。致死性哮喘黏膜下腺體顯著增生,黏液過度分泌,可形成黏液栓。

COPD患者少有表面上皮脫落，常見上皮鱗狀細胞化生、纖毛倒伏脫落、杯狀細胞及黏液腺明顯增生。網(wǎng)狀基底膜一般無明顯增厚,但對ICS反應(yīng)良好的COPD患者基底膜可增厚。COPD時小氣道平滑肌也增厚，膠原及纖維組織增多。肺泡破壞及重塑(肺氣腫)是COPD的特征。肺泡隔斷裂、肺泡腔擴大導(dǎo)致肺組織對小氣道的牽張力下降，加重小氣道的縮窄和阻塞。Kuwano等[15]的研究顯示，哮喘患者小氣道壁較COPD增厚更明顯，而管腔卻大于COPD患者。這一方面與氣道重塑的表現(xiàn)不同有關(guān)，更多與COPD伴有肺氣腫、肺組織彈性回縮力降低有關(guān)。

哮喘也可見肺實質(zhì)改變，這一點常被低估。哮喘時肺內(nèi)多種蛋白酶表達增強，彈性蛋白降解增多，使彈性纖維減少。這一改變主要位于支氣管周圍區(qū)，而COPD組織破壞不僅位于支氣管周圍，還位于肺實質(zhì)，導(dǎo)致肺氣腫[16]。可以說，哮喘的特征性結(jié)構(gòu)改變是上皮剝脫及近端氣道平滑肌容積增加；而COPD的特征性結(jié)構(gòu)改變是肺氣腫。

總之，哮喘與COPD作為常見的氣道慢性炎癥性疾病，既有區(qū)別，又有共同之處。雖經(jīng)數(shù)十年的研究，對它們的認識仍十分有限，有待更深入的探討。了解哮喘和COPD氣道炎癥、氣道重塑的特點，對每例患者認真進行鑒別診斷，結(jié)合臨床特點，選擇個體化的治療方案，爭取最好的轉(zhuǎn)歸，是呼吸科醫(yī)師義不容辭的責(zé)任。

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10.3969/j.issn.1672-8521.2015.01.003

2015-01-09)