肝豆狀核變性診治現狀

盧志勇，張 玲

(廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530000)

肝豆狀核變性診治現狀

盧志勇，張 玲

(廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530000)

肝豆狀核變性(WD)是一種常染色體隱性遺傳病，病死率高。因ATP7B基因突變導致ATP7B功能喪失或減弱而致病，臨床表現為肝硬化、椎體外系癥狀、角膜色素沉著環(huán)等，該病必須早期診斷、早期治療，晚期患者目前最有效的方法是肝移植。

肝豆狀核變性；臨床診斷；治療

肝豆狀核變性又稱Wilson病(Wilson disease，WD)，是一種常染色體隱性遺傳病，以原發(fā)性銅代謝障礙為主要特征[1]，生理病理學改變主要是銅代謝紊亂導致過量的銅沉積于肝、腦、腎、眼關節(jié)等部位。本病可見于各個年齡段，但多于5～35歲之間發(fā)病，臨床主要表現為肝硬化、椎體外系癥狀、角膜色素沉著環(huán)(Kayser-Fleischer，K-F環(huán))和急性溶血癥象[2]。WD致殘率及致死率均高，但又是少數可治性先天性遺傳疾病之一，如能早期診斷、早期治療，可以控制病情的進展。

1 流行病學

本病流行病學資料文獻報道不一致，既往報道人群中基因(雜合子)頻率為1/200～1/400，患病率為0.5/10萬。但隨著診斷技術的提高，發(fā)現WD發(fā)病率被低估。2013年英國專家Alison等[3]估計在英國等位基因(純合子)頻率為1/2 500，患病率約為1/30 000；韓國普查發(fā)現兒童患病率約為1/37 000[(2.7～6/10萬人口)]；國內金寨縣和利辛縣40 560名調查對象中，共發(fā)現WD確診患者2例，金寨縣和利辛縣WD的患病率約為4.93/10萬[4]。在一些地區(qū)WD的患病明顯高于其他人群，如Gialluisi等[5]2013年報道意大利撒丁島人群發(fā)病率為1/10 000，在一些近親結婚率較高的地區(qū)，發(fā)病率則更高。

2 臨床表現

2.1 發(fā)病年齡及首發(fā)癥狀 本病可見于各個年齡段，但多于5～35歲之間發(fā)病，目前發(fā)現年齡最小的為3歲，最大的超過80歲[6]。以肝臟癥狀起病者平均年齡約為11歲，以神經癥狀起病者平均年齡約為19歲，有少數患者以急性溶血性貧血[7]、腎臟損傷、骨骼關節(jié)改變、肌肉損壞、急性重癥肝炎等為首發(fā)癥狀。

2.2 肝臟癥狀 大約有80%的患者出現肝臟癥狀，肝臟表現無特異性，輕者可無癥狀或僅僅輕微生化異常，嚴重者可出現暴發(fā)性肝衰竭[8]。早期主要表現為肝損傷癥狀，如乏力、倦怠、食欲不振、肝區(qū)不適、發(fā)熱等，晚期可出現黃疸、蜘蛛痣、腹水、脾大、食管靜脈曲張破裂、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎等肝硬化癥狀。極少數患者以急性重癥肝炎為首發(fā)，肝細胞大量壞死，導致大量游離銅釋放入血，破壞紅細胞，出現急性溶血性貧血。

2.3 神經系統(tǒng)及精神癥狀 Svetel等[9]2009年報道約70%的患者出現神經系統(tǒng)癥狀，主要表現為椎體外系癥狀，如肢體舞蹈樣動作、動作遲緩、肌張力異常、構音障礙、吞咽障礙、緊張步態(tài)等，廣泛的神經損害時可出現進行性智力減退、思維遲鈍等癥狀，少數患者還可出現癲癇[10]。出現神經系統(tǒng)癥狀者多合并不同程度的精神障礙，包括情感、動作及行為、精神分裂樣及認知障礙。情感障礙如抑郁、冷漠、欣快、恐懼、躁動等；動作及行為異常如幼稚動作、怪異行為、喃喃自語、攻擊行為、違拗等，甚至有自殺行為；精神分裂樣及認知障礙，如類似精神分裂癥、癡呆等。

2.4 角膜色素環(huán)(K-F環(huán)) K-F環(huán)是由于銅沉積于角膜后彈力層所致，是WD最重要的眼部體征，可見于80%的以上有癥狀患者，對早其診斷有重要價值。K-F環(huán)被公認為WD的特征性臨床改變，甚至被認為是WD的演變一個預測因子[11]。K-F環(huán)多出現于雙眼，少數可見于單眼，呈棕色色素環(huán)(也可呈黃綠色、寶石紅或深藍色)，早期用裂隙等檢查可發(fā)現，晚期明顯者肉眼可見，需要注意的是除了WD患者，部分慢性膽汁淤積性肝炎及原發(fā)性硬化性膽管炎的患者中也可見到K-F環(huán)[12]。

2.5 腎臟癥狀 銅可在近端小管或遠端小管沉積，引起腎小管上皮細胞變性，導致腎小管功能障礙，可出現腎小管型蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、高磷酸鹽尿、尿酸鹽尿等癥狀，部分患者還可出現腎結石及腎小管性酸中毒。

2.6 肌肉骨骼癥狀 WD患者可出現骨質疏松、骨質軟化、肌無力、肌萎縮、關節(jié)間隙減少及韌帶松弛等[13]癥狀。四肢關節(jié)均可發(fā)生病變，尤以膝關節(jié)多見，常出現關節(jié)疼痛及僵硬，易誤診為風濕性或類風濕性關節(jié)炎，所以當患者出現不明原因的肌肉骨骼癥狀和肝功能異常時，應該考慮是否存在WD病。

2.7 其他少見癥狀 WD患者還可出現心律失常、心肌病、膽石癥、葡萄糖耐量異常、閉經、胰腺炎及甲狀腺功能低下等少見癥狀。

3 診斷

3.1 臨床診斷評分 WD患者大多隱匿起病，患者常常在出現肝臟損傷或神經系統(tǒng)表現后方才就診，且不少臨床醫(yī)生對其認識不足而導致誤診、漏診，但典型病例診斷并不困難。Koppikar等[14]建立了一個兒童WD診斷評分系統(tǒng)(表1)，該評分系被普遍認可。該評分認為總分在4分以上者，高度支持WD的診斷；總分在2～3分者，部分支持WD診斷，還需要進一步證據才能診斷；總分在0～1分者，基本排除WD的診斷。

3.2 早期篩查 WD患者需要早期診斷，但如在普通人群中進行大規(guī)模篩查，不但成本高，且可行性差[15]?？蛇x擇以下人群需進行實驗室檢查篩選：(1)不能解釋的慢性肝病，特別是年齡小于20歲的患者；(2)嚴重的、復發(fā)的和溶血有關的急性肝炎患者；(3)對非典型自身免疫性肝炎的成年患者或對標準皮質激素治療效果欠佳的患者；(4)進行性中樞神經系統(tǒng)異常，特別是累及椎體外系的患者；(5)不明原因構音障礙患者；(6)年輕人新出現的神經癥狀或合并精神紊亂；(7)WD患者的同胞、堂或表兄弟姐妹等。

3.3 臨床診斷標準 WD臨床診斷主要根據以下標準[16]：①有家族遺傳史：父母是近親結婚，同胞中有WD患者或因不明肝病死亡者；②椎體外系癥狀及體征：如緩慢進行性震顫、動作遲緩、肌張力異常、吞咽障礙等；③肉眼可見或裂隙燈證實有棕色(也可呈黃綠色、寶石紅或深藍色)K-F角膜色素環(huán)；④血生化檢查提示血清銅氧化酶＜0.2活力單位或血清銅藍蛋白＜200 mg/L；⑤24 h尿排銅總量＞100 μg(1.56 μmol)；⑥肝銅＞250 μg/g(干重)。判斷：凡完全具備上述①～③項或①及④項者可確診為臨床表現型；具備③～⑤者或③～④項者屬癥狀前型；僅有①～②項或①、③項者應懷疑WD，通過第⑥項確診。但是WD的臨床表現非常多樣，要作出早期診斷特別困難，尤其是在兒童時期[17]。對于銅生化檢測難以確診的癥狀前期患者，基因檢測對診斷WD有重要價值[18]。

表1 WD診斷評分系統(tǒng)

4 鑒別診斷

WD主要與下列疾病相鑒別：肝硬化、急慢性肝炎、帕金森病、原發(fā)性震顫、肌張力障礙、亨廷頓舞蹈病、類風濕性關節(jié)炎、溶血性貧血、其他原因的精神異常、腎炎、血小板減少性紫癜及甲狀腺功能亢進等[19]。

5 治療

肝豆狀核變性是少數可治性先天性遺傳疾病之一，如果患者早期診斷、早期治療，可以基本維持正常生活。WD基本治療原則是減少銅的攝入及增加銅的排出。未進行肝臟移植患者都需要終身服藥治療，治療成功的關鍵取決于患者的依從性，目前只有肝移植才有可能治愈本病。

5.1 飲食治療 應盡量避免食用高銅食物，多食用低銅食物，實現機體銅的負平衡，嚴格限制機體銅的攝入，每日銅的攝入量需控制在1.55 mg以下。補充足夠的能量，供給一定量的優(yōu)質蛋白，高蛋白膳食可以促進受損的肝細胞的修復和再生，同時注意補充適量的脂肪。高濃度的膳食維生素C、鐵、硒、鋅均能抑制銅的吸收，所以應多食含維生素和微量元素豐富的食物[20]。

5.2 藥物治療

5.2.1 D-青霉胺 D-青霉胺是目前最常用的驅銅藥物，主要通過促進尿銅排泄起到治療作用。療效與病程的長短有密切關系，病程短者療效一般較好，病程長或已到肝硬化者療效較差。成人劑量一般由每日250 mg開始，分2～4次口服，可根據病情輕重適量增加，最大劑量不超過2500 mg/d，維持量一般為750～1 500 mg/d；兒童用量為20～30 mg/(kg·d)，分2～4次給藥。服藥前先作青霉素皮試，最佳給藥時間為飯前1 h、飯后2 h及睡前。因D-青霉胺可影響維生素B6的功能，所以治療時需每日同時補充25～50 mg維生素B6。肝臟受累患者的依從性至關重要，有研究表明肝臟受累患者在藥物治療2～6個月后，肝臟功能顯著改善，但自行停藥者可能肝臟進一步損害，甚至出現肝衰竭。神經系統(tǒng)損害患者的癥狀進展緩慢，在給予D-青霉胺治療的患者中，部分患者3～4年后才能觀察到神經精神癥狀的改善，甚至在治療初期有10%～50%的患者會出現神經系統(tǒng)癥狀加重的現象。治療期間應評估用藥療效，主要是通過監(jiān)測24 h尿銅排泄量來評估。D-青霉胺有一定的副作用，早期可表現為皮疹、發(fā)熱、淋巴結腫大、中性粒細胞減少等，在治療1～3周期間可能出現腎功能損壞、骨髓造血功能異常、皮炎等；晚期不良反應較少，包括重癥肌無力、多肌炎、漿液性視網膜炎及味覺喪失等，近30%[21]的患者因出現嚴重副作用而不得不停藥。

5.2.2 曲恩汀 曲恩汀的作用機制與青霉胺相似，主要是促進排銅，起效較快，但治療效果不如青霉胺，主要用于不能耐受青霉胺或用青霉胺治療后復發(fā)的患者，也可作為失代償期肝病患者的一線藥物。曲恩汀對銅的絡合作用較青霉胺小，副作用亦較青霉胺輕。曲恩汀用藥劑量一般為750～1 500 mg/d，維持治療一般劑量為750～1000 mg/d。小兒用藥劑量按20 mg/(kg·d)計算，一般總劑量不超過250 mg/d，分2～3次給藥，一般應在飯前1 h或飯后2 h服用[22]。曲恩汀是一種鐵螯合劑，應避免和鐵劑同時服用，以避免產生毒性復合物。在副作用方面，在用藥初期可能會出現皮膚損害、全血細胞減少、腎功能損害等，在后期可能出現紅斑狼瘡、腎炎綜合征等自身免疫系統(tǒng)疾病。

5.2.3 鋅制劑 鋅制劑的藥理機制不同于青霉胺和曲恩汀，鋅制劑主要機理是干擾銅離子在胃腸道的吸收，從而增加銅在腸道的排出。鋅制劑副作用小，價格便宜，且無致畸作用，鋅制劑療法已成為無臨床癥狀患者的一線藥物[23]，但鋅制劑起效時間較長，因此不作為有臨床癥狀患者的一線藥物。臨床常見的藥物有硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅及甘草鋅等，2012年歐洲肝臟病學會推薦鋅元素劑量為：大齡兒童及成人一般為150 mg/d；體重＜50 kg的兒童，一般鋅元素劑量為75mg/d，分3次給藥，餐前30 min口服。因飲食、個體差異及其他藥物干擾等對鋅的吸收有一定影響，可以根據患者的臨床癥狀、生化學指標及24 h尿銅代謝量等情況適當調整用藥劑量。鋅制劑的副作用主要是消化道癥狀，可出現惡心、嘔吐和腹瀉等，一般改為餐后服用可避免。此外還可引起唇、四肢發(fā)麻及燒著感，極少數患者可出現免疫功能異常。

5.2.4 四硫鉬酸銨 四硫鉬酸銨是一種驅銅作用較強的藥物，主要通過抑制胃腸道對銅離子的吸收及結合血清銅兩種機制排銅。研究表明以神經系統(tǒng)癥狀為主要表現的WD患者口服四硫鉬酸銨治療療后臨床癥狀明顯減輕，臨床癥狀加重患者比率明顯低于青霉胺，因此推薦用于腦型患者[24]，但四硫鉬酸銨有損害骨骼及骨髓抑制的副作用，不推薦用于兒童。四硫鉬酸銨的初始劑量為20 mg，可逐漸增加至100 mg，每日3次，餐間給藥。

5.2.5 其他驅銅藥物 如二巰丁二鈉、二巰丁二酸、二巰丙磺鈉和依地酸鈣鈉等銅螯合劑，但這些藥物不作為治療WD一線藥物，只在其他藥物無效時考慮應用。

5.2.6 抗氧化劑 WD患者肝內和血清自由基的水平明顯高于正常人，過多的自由基會損傷正常組織，有研究表明適量添加維生素C、維生素E、還原性谷胱甘肽等抗氧化劑，可以改善WD患者的臨床癥狀，但未經過嚴密的臨床試驗加以證實，只作為輔助治療藥物[25]。

5.2.7 中藥治療 傳統(tǒng)醫(yī)學認為本病是由先天稟賦不足，臟腑機能失調所致，病機特點為肝木失養(yǎng)，肝風內動。根據中醫(yī)辨證論治可分為肝風內動、痰濁阻絡、濕困脾胃及熱毒內盛四種證型。國內研究表明肝豆靈片(大黃、黃連、澤瀉、姜黃、金錢草、生三七)[26]、疏肝利膽排毒湯(柴胡、金錢草、郁金、茵陳、青皮、陳皮、大黃、澤瀉等)[27]、肝豆排銅丸(石菖蒲、郁金、川芎、金錢草、茯苓、白術、地龍、柴胡、萆薢、炙甘草)[28]等中藥，可促進銅排泄，改善臨床癥狀。

5.3 肝移植治療 WD患者進展到肝硬化失代償期或急性肝衰竭時多需要進行肝移植，因WD的遺傳缺陷主要發(fā)生在肝臟，所以肝移植是終末期患者最為有效的治療手段。肝移植不但為患者提供了一個正常的肝臟，而且可以不同程度的改善患者原有的銅代謝異常，術后也不需要繼續(xù)驅銅治療。但出現嚴重的神經精神癥狀，而肝功能未見明顯異常患者不推薦肝移植治療。法國研究機構[29]對1985年至2009年121例肝移植患者進行隨訪，發(fā)現5年存活率為87%。我國研究者[30]對36例肝移植患者進行長期隨訪，發(fā)現1、3、5年的存活率分別為91.7%、83.3%、75%，且部分患者的銅代謝基本恢復正常。

5.4 細胞移植治療 隨著干細胞技術的發(fā)展，細胞移植治療WD越來越受到關注。移植的細胞主要有成熟肝細胞、肝臟干細胞、胎肝細胞等細胞，目前研究已證明[31]人肝細胞移植可以改善肝功能，促進膽汁排銅。但細胞移植需要一定數量的移植細胞，卻植入的細胞因細胞免疫排斥難以長期存活，細胞移植在臨床上難以全面開展。因此，WD進展到肝硬化失代償期患者，肝臟移植治療依然是最佳選擇。

5.5 基因治療 WD是一種常染色體隱性遺傳病，因ATP7B基因突導致ATP7B功能喪失或減弱而致病[32]，如果可以修復異?；颍涂梢愿伪静?。2009年有研究者把編碼了人ATP7B基因的病毒注入小鼠模型中，結果發(fā)現人ATP7B基因在小鼠肝細胞內表達，且小鼠體內銅離子含量明顯下降，肝臟功能亦有明顯改善。但是，基因治療WD還處在動物實驗階段[2]，目前尚未進行人的臨床研究，雖然基因治療是最理想根治人類遺傳性疾病的方法，但是在基因治療方面還有許多問題尚未解決，基因治療的長期有效性及安全性都還需深入研究。

[1]Alam ST,Rahman MM,Islam KA,et al.Neurologic manifestations, diagnosis and management of Wilson's disease in children-an update[J].Mymensingh Medical of Journal,2014,23(1):195-203.

[2]Rosencrantz R，Schilsky M.Wilson's disease:Pathogenesis and clinical considerations in diagnosis and treatment[J].Seminars in Liver Disease,2011,31(3):245-259.

[3]Coffey AJ,Durkie M,Hague S,et al.A genetic study of Wilson's disease in the United Kingdom[J].Brain,2013,136(5):1476-1487.

[4]胡文彬,韓詠竹,楊任民,等.安徽省金寨縣和利辛縣漢族人群肝豆狀核變性的患病率調查(附一家系報道)[J].安徽醫(yī)學,2012,33 (6):734-737.

[5]Gialluisi A,Incollu S,Pippucci T,et al.The homozygosity index (HI)approach reveals high allele frequency for Wilson disease in the Sardinian population[J].European Journal of Human Genetics, 2013,21(11):1308-1311.

[6]王 琳,楊 松,成 軍.2012版歐洲肝臟病學會《Wilson病臨床診療指南》解讀[J].中國肝臟病雜志,2012,4(2):34-41.

[7]Morgan SM,Zantek ND.Therapeutic plasma exchange for fulminant hepatic failure secondary to Wilson's disease[J].Journal of ClinicalApheresis,2012,27(5):282-286.

[8]Loudianos G,Lepori MB,Mameli E,et al.Wilson's disease[J]. Prilozi,2014,35(1):93-98.

[9]Svetel M,Potrebi? A,Pekmezovi? T,et al.Neuropsychiatric aspects of treated Wilson's disease[J].Parkinsonism Relat Disord,2009,15 (10):772-775.

[10]Kim YE,Yun JY,Yang H,et al.Unusual epileptic deterioration and extensive white matter lesion during treatment in Wilson's disease [J].BMC Neurology,2013,13:127.

[11]Fenu M,Liggi M,Demelia E,et al.Kayser-Fleischer ring in Wilson's disease:a cohort study[J].European Journal of Internal Medicine,2012,23(6):e150-e156.

[12]Roberts EA,Schilsky ML.American Association for Study of Liver Diseases(AASLD).Diagnosis and treatment of Wilson disease:an update[J].Hepatology,2008,47(6):2089-2111.

[13]Rosen JM,Kuntz N,Melin-Aldana H,et al.Spasmodic muscle cramps and weakness as presenting symptoms in Wilson disease[J]. Pediatrics,2013,132(4):1039-1042.

[14]Koppikar S,Dhawan A.Evaluation of the scoring system for the diagnosis of Wilson's disease in children[J].Liver International, 2005,25(3):680-681.

[15]Mak CM,Lam CW.Diagnosis of Wilson's disease:a comprehensive review[J].Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 2008,45(3):263-290.

[16]王 娟,張芳芳,韓永升,等.Wilson病患者眼區(qū)情緒認知障礙的研究[J].中國神經精神疾病雜志,2012,38(5):301-304.

[17]Schilsky ML.Wilson disease:current status and the future[J].Biochimie,2009,91(10):1278-1281.

[18]劉蕓野,谷雷雷,黃 道,等.肝豆狀核變性的臨床特征及其分子診斷[J].診斷學理論與實踐,2014,3:267-270.

[19]梁秀齡,楊任民,吳志英,等.肝豆狀核變性診斷與治療指南[A].中華醫(yī)學會神經病學分會.第十一屆全國神經病學學術會議論文匯編[C].中華醫(yī)學會神經病學分會,2008:5.

[20]魏 琳,黃金妹.肝豆狀核變性病人的營養(yǎng)治療[J].浙江預防醫(yī)學,1999,11(8):41-43.

[21]Medici V,Trevisan CP,Barollo M,et al.Diagnosis and management of Wilson's disease results of a sing lecenter experience[J]. Journal of Clinical Gastroenterol,2006,40(10):936-941.

[22]李新華,張欣欣.肝豆狀核變性診療進展——美國肝病學會診療指南專題報道[J].診斷學理論與實踐,2009,2:222-229.

[23]Ranucci G,Di Dato F,Spagnuolo MI,Vajro P,Iorio R.Zinc monotherapy is effective in Wilson's disease patients with mild liver disease diagnosed in childhood:a retrospective study[J].Orphanet Journal of Rare Diseases,2014,9:41.

[24]Brewer George J,Hedera Peter,Kluin Karen J,et al.Treatment of Wilson disease with ammonium tetrathiomolybdate:Ⅲ.Initial therapy in a total of 55 neurologically affected patients and follow-up with zinc therapy[J].Archives of Neurology,2003,60(3):379-385.

[25]European Association for Study of Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:Wilson's disease[J].Journal of Hepatology,2012,56 (3):671-685.

[26]蔣懷周,危陽洋,蔣昭雨,等.肝豆靈干預Wilson病模型大鼠NMR代謝組學研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報,2014,16(9):37-40.

[27]王殿華,陳金亮,袁學山.疏肝利膽排毒湯治療肝豆狀核變性38例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志,2009,2:142-144.

[28]張召平,吳洪洲,石慶濤.自擬肝豆排銅丸治療肝豆狀核變性[J].實用醫(yī)藥雜志,2008,25(1):50-51.

[29]Guillaud O,Dumortier J,Sobesky R,et al.Long term results of liver transplantation for Wilson's disease:experience in France[J]. Journal of Hepatolgy,2014,60(3):579-589.

[30]Cheng F,Li GQ,Zhang F,et al.Outcomes of living-related liver transplantation for Wilson's disease:a single-center experience in China[J].Transplantation,2009,87(5):751-757.

[31]Filippi C,Dhawan A.Current status of human hepatocyte transplantation and its potential for Wilson's disease[J].Annals of the New YorkAcademy of Sciences,2014,1315:50-55.

[32]Lu CX,Qing Lin,Huang WQ,et al.New mutations and polymorphisms of the ATP7B gene in sporadic Wilson disease[J].European Journal of Medical Genetics,2014,57(9):498-502.

Current diagnosis and treatment of Wilson Disease.

LU Zhi-yong,ZHANG Ling.
Guangxi University of Chinese Medicine,Nanning 530000,Guangxi,CHINA

Wilson's disease(WD),which has high mortality,is an autosomal recessive disease.The aetiological agent is the loss of function or receding of ATP7B gene mutation.Clinical manifestations of WD include liver cirrhosis,vertebral body symptoms,and corneal pigmentation.Early diagnosis and early treatment are important for patients with WD.The most effective method for patients with advanced disease is liver transplantation.

Wilson disease(WD);Clinical diagnosis;Treatment

R657.3

A

1003—6350（2015）15—2271—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.15.0818

2014-12-14)

盧志勇。E-mail：A343043817@163.com