不同時間窗fMRI診斷新生兒缺氧缺血性腦病的研究進展

王凡 綜述 李紅 審校

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不同時間窗fMRI診斷新生兒缺氧缺血性腦病的研究進展

王凡 綜述 李紅 審校

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是兒童神經系統(tǒng)損傷的常見原因之一，嚴重者將造成永久性神經損害，因此早期診斷HIE對患兒的預后評價和及早制訂治療方案具有重要的臨床意義。探討HIE的早期評價方法是目前亟待解決的問題。磁共振擴散加權成像(DWI)、擴散張量成像(DTI)、磁共振波譜成像(MRS)是近年來在探討HIE早期診斷方面應用較多的MR功能成像技術。三種技術對HIE的診斷有著各自不同的特定時間窗，因此通過對不同時間窗HIE進行影像學檢查，探索不同時間窗的最佳檢查方法和手段，可為HIE的早期診斷和預后評價提供更準確的依據(jù)。

新生兒缺氧缺血性腦?。?磁共振成像； 擴散加權成像； 早期診斷； 預后評價

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是由于新生兒圍生期窒息缺氧而導致圍產期足月兒腦部損傷的疾病[1]。HIE是胎兒期窒息、產程中窒息及新生兒期窒息缺氧引起一系列腦損傷，導致嬰幼兒神經系統(tǒng)功能障礙，嚴重威脅小兒健康狀況及生命安全，并且已經成為新生兒死亡的主要原因[2]?；純撼３霈F(xiàn)意識障礙、原始反射改變和腦干受損的癥狀，嚴重者可造成永久性神經功能損害[3]，日后將引發(fā)腦癱和癲癇等致殘疾病，嚴重危害患兒的生活質量[4]。因此，HIE的早期診斷和及時治療對病情評估和改善預后具有重要意義。磁共振成像具有組織分辨力高、無創(chuàng)、多方位成像等優(yōu)點，而且是目前唯一能在活體上觀察小兒腦髓鞘化進程的檢查方法。一些功能MRI的新技術如磁共振擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等在臨床上已經應用于對HIE患兒進行早期診斷，尤其是近年來，一些學者對不同時間窗HIE的特征性表現(xiàn)進行研究，引起了醫(yī)學界的高度關注。本文結合國內外相關文獻，對磁共振功能成像在不同時間窗新生兒缺氧缺血性腦病中的診斷價值進行分析和總結。

HIE的病理生理和發(fā)病機制

新生兒腦部處于一個繼續(xù)發(fā)育、代謝較快的階段，需要大量的氧氣供應和能量消耗[5]。HIE發(fā)病的關鍵是缺氧，在缺氧的基礎上產生一系列病理生理和生化改變，如再灌注損傷及氧自由基對腦細胞損害、鈣通道開放和細胞內鈣超載、興奮性氨基酸毒性作用等，最終導致細胞死亡[6]。新生兒腦部供氧主要依賴于血液循環(huán)，缺氧使腦血流量減少，進一步加重腦缺血和細胞能量代謝障礙，圍生期新生嬰兒一旦缺血缺氧后，腦功能瞬間受到破壞，代謝受阻，導致細胞和組織水腫，腦部發(fā)育停止，對新生兒腦和神經發(fā)育產生不可逆損傷。腦血流及氧供應減少使細胞能量代謝障礙，ATP生成減少，腦組織有氧代謝減弱，無氧酵解增加，糖酵解時產能效率低，葡萄糖消耗增加且產生大量的乳酸，乳酸堆積引起細胞酸中毒，進而破壞細胞器，致使細胞變性、壞死。缺血2h后腦內神經細胞即可發(fā)生嗜酸樣變性，2～3d后軸索變性[7]。缺氧缺血使Na+-K+泵的功能受損，細胞膜通透性增加，Na+及水分子進入細胞內，使細胞腫脹，形成細胞毒性水腫。缺氧可使腦血管通透性增大，導致血管內Na+、蛋白成分和水等多種血衆(zhòng)成分漏出至血管外，即形成血管源性水腫。細胞毒性水腫及血管源性水腫均可使顱內壓增高，影響靜脈回流，細胞腫脹壓迫毛細血管，進一步使腦血流減少，缺氧更加嚴重，形成惡性循環(huán)。靜脈回流受阻、齡血及缺氧等可引起血管通透性及脆性增加，使血管易破裂進而引起出血，常見的出血部位為蛛網膜下腔、腦室內、硬膜下及腦實質出血。

MR平掃在HIE診斷中的應用

T1WI、T2WI、T2-FLAIR序列是HIE的常規(guī)掃描序列，可明確顯示新生兒HIE的病變位置、范圍及數(shù)目,為臨床診斷提供有力依據(jù)，有助于指導臨床醫(yī)師制訂最佳治療措施及評估預后。HIE受胎齡、受檢時間、缺氧缺血持續(xù)時間及嚴重程度等因素的影響，可導致不同類型的腦損傷[8]。不同MRI序列對不同類型HIE的診斷價值有所不同，國外有少量文獻對其進行了探討[9]。

在T1WI序列上缺血性腦損傷大部分呈高信號，原因為血管發(fā)生不完全阻塞后出現(xiàn)反應性充血，大分子物質如血漿蛋白等滲出或缺血后神經細胞發(fā)生壞死，使病變區(qū)組織的T1值縮短[10]。Lishya等[9]對40例有缺氧病史的足月新生兒行顱腦MRI檢查，發(fā)現(xiàn)T1WI對基底節(jié)、丘腦病變的顯示效果最佳。Forbes等[11]研究DWI序列對新生兒HIE的診斷價值，其結果表明T1WI對于顯示足月新生兒HIE深部白質或灰質損傷較DWI更有優(yōu)勢。在T2WI上缺血腦白質可顯示為高信號或低信號，有學者認為腦組織的血管源性水腫是產生T2WI高信號的主要原因，T2WI對其較敏感，即使新生兒腦組織髓鞘化較少及含水較多，病變也易于顯示[12]。T2WI顯示低信號的機制，有研究表明是少量出血所導致[13]。T1WI及T2WI對于較大范圍的腦實質出血及腦室出血比較容易診斷。有研究表明，新生兒T2-FLAIR圖像上出現(xiàn)的腦室周圍低信號是腦白質慢性損傷的表現(xiàn)[14]。Iwata等[15]指出，T2-FLAIR可顯示出生后1～3周腦白質的異常信號，因此可用于觀察病程后期的腦損傷。T2-FLAIR對于新生兒HIE的囊性病變的顯示較T1WI及T2WI更為敏感，然而在顯示腦的髓鞘化方面不及T1WI及T2WI，因此不能相互替代[16]。

雖然常規(guī)MRI對診斷HIE 具有較大優(yōu)勢，但是在發(fā)病的最初幾小時或早期階段，常規(guī)T1WI及T2WI上往往并無異常發(fā)現(xiàn)[17]，因此應用T1WI及T2WI對HIE 進行早期分級評估具有一定的局限性，還需結合MR功能成像的其它新技術才能獲得更明確的診斷。

DWI在HIE的早期診斷價值

DWI對HIE的早期診斷具有其它影像學技術所無法替代的作用。DWI 可通過水分子擴散運動的情況來反映組織病變的特征，目前已較廣泛地應用于新生兒腦部病變的檢測[18]。腦缺血缺氧數(shù)分鐘后即可出現(xiàn)腦組織細胞毒性腦水腫，使水分子擴散系數(shù)降低[19]。細胞水腫引起細胞外間隙減小，細胞外間隙路徑更為迂曲；細胞內水分子擴散受細胞器等限制，粘滯度增加；加上細胞外游離水減少，進一步導致缺血區(qū)水分子擴散受限[20]。DWI是一種在分子運動水平上分析病變內部結構及組織成分的無創(chuàng)性功能成像方法，是目前唯一的一種能在活體內檢測細胞內外水分子擴散性能的影像學方法[21]，能較常規(guī)MRI序列更早發(fā)現(xiàn)腦內缺氧缺血性病灶。常規(guī)MRI可評價HIE的亞急性期和慢性期病變，一般于出生后7天才能進行初查[22]，因此對HIE的診斷有一定的局限性。Dag等[23]對HIE患兒在出生后24h內行常規(guī)MRI及DWI，在患兒3、6個月時進行臨床神經功能測試，結果表明：與常規(guī)MRI相比，DWI不僅能早期發(fā)現(xiàn)病灶，而且能預測神經后遺癥出現(xiàn)的可能性。缺氧性腦損傷的病理變化決定了DWI檢查有一個時間窗，馬得廷等[17]研究認為DWI檢查的最佳時間窗為出生后4d內，4d后則以T1WI序列更為敏感。

DWI通過測量表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值，能更客觀地描述病變的程度，尤其在嚴重窒息所致的彌漫性病變，在缺乏正常組織對比的情況下，ADC值更具有參考價值。ADC值反映的是水分子擴散的各向同性，其對急性期HIE的診斷敏感性和特異性都非常高，能在一定程度上預測患者的預后。多數(shù)學者認為，ADC值在HIE的早期診斷中具有重要價值，在常規(guī)MRI顯示為陰性時即可發(fā)現(xiàn)HIE患兒腦組織的ADC值降低，因此能早期發(fā)現(xiàn)病變并為臨床采取神經保護治療提供時間窗[24]。DWI信號的高低與ADC密切相關，ADC值與水分子的擴散率成正比，即擴散率越高，ADC值越大，在DWI上表現(xiàn)為低信號，反之則表現(xiàn)為高信號。ADC值的測量將水分子的擴散能力進行量化，它只含有單一的擴散信息，因而不會受到T2信息的影響。HIE腦損傷產生細胞毒性水腫，腦組織的ADC值降低，在損傷后數(shù)小時內即可顯示，其最低值出現(xiàn)在損傷后約1～2d ，然后呈逐漸上升的趨勢，至第8d時可出現(xiàn)假正常值的表現(xiàn)[25]。DWI對早期缺血性腦部病變的檢出非常有效，但是，DWI的結果和患兒受檢查時的出生日齡存在相關性。Zarifi等[26]研究發(fā)現(xiàn)，出生后10d內ADC值與患兒的預后無顯著相關性。Rutherford等[27]對63例HIE患兒進行了為期2周的隨訪，發(fā)現(xiàn)ADC值在第1周明顯減低，第二周僅丘腦的ADC值增高，其余部位ADC值假正?；臅r間可以在7d以后。Johnson等[28]認為擴散異常預示著預后不良，由于DWI對HIE有如此高的敏感性，因此他們認為DWI可應用于排除HIE后遺癥發(fā)生的可能性。雷學維等[29]的研究表明，DWI可作為早期檢測HIE的重要手段，能在24～72h內對中、重度HIE的診斷提供可靠的客觀依據(jù)。為治療贏得寶貴時間，進而增加搶救成功率，并可早期評價HIE患兒的預后。

但是HIE患兒的DWI檢查必須在敏感時間窗內，假如檢查時間處于ADC值假正?；陂g，DWI未必能顯示病變。新生兒腦組織含水量明顯高于成人，成人和新生兒因缺血缺氧導致的擴散受限，即使擴散受限程度基本相同，但在DWI上可能表現(xiàn)卻有明顯不同，小病灶可能會被遺漏。此外，在HIE患兒損傷早期(24h以內)，DWI可能低估病變的程度和范圍。Takeoka等[30]報道1例HIE患兒在出生后第1、3天分別行DWI檢查，發(fā)現(xiàn)第2次檢査時病變范圍明顯擴大，推斷DWI可能低估損傷范圍及損傷程度。因此，單獨應用 DWI來評估HIE存在局限性[31]，應結合多種序列(如磁共振波譜成像、擴散張量成像等)進行綜合分析。

DTI在HIE中的應用

磁共振擴散張量成像(DTI)是反映腦白質神經纖維束微觀結構的一種新技術，能夠無創(chuàng)性地對白質纖維束的發(fā)育狀況進行定量評價，并且對發(fā)現(xiàn)腦白質損傷較常規(guī)MRI更敏感[32]。DTI還可以觀察腦白質的發(fā)育狀況及病理狀態(tài)下的受損情況。Takeda等[33]發(fā)現(xiàn)，在評價腦髓鞘發(fā)育過程中，各向異性擴散改變出現(xiàn)最早，表明 DTI有利于早期發(fā)現(xiàn)HIE造成的腦白質損傷。由于大腦白質的纖維排列方式、密集程度及是否存在髓鞘化等都會影響水分子的擴散，使在垂直于纖維走行方向上的擴散程度明顯小于與纖維走行一致的方向，呈現(xiàn)高度的各向異性。DTI利用這一特點，可以顯示出神經纖維的傳導通路或神經纖維束的走向、中斷及破壞等。DTI不僅可以直觀地觀察到神經束的走行，而且可通過FA值的定量分析來評估髓鞘發(fā)育情況。FA值能反映各向異性的程度，F(xiàn)A值越大，各向異性越強，在FA圖上顯示的信號越高，提示神經纖維的髓鞘形成越完善，而FA值的降低反映了白質受損的程度。因此，F(xiàn)A值的測量有利于早期發(fā)現(xiàn)HIE引起的軸索和髓鞘的損傷，這是ADC值和常規(guī)MRI所無法比擬的。FA值還可進一步定量評估HIE患兒的預后。唐梅麗等[34]對96例HIE患兒在其生后12d內進行DTI掃描，并在6個月～3歲時進行復查，發(fā)現(xiàn)初查時的FA值與中國兒童發(fā)育中心(children's developmental center of china，CDCC)智能評分相關，內囊后肢FA值≥0.391、胼胝體壓部FA值≥0.437者預后良好。Ward等[35]報道腦白質的FA值是預測HIE患兒預后的最好指標，并認為其預測能力是由于FA值的敏感性，而不僅僅是沒有假性正?；?。對HIE患兒，DTI可量化顯示腦內各個方向上的擴散受限情況，因而較ADC值能更全面地反映白質纖維束的受損情況、顯示髓鞘形成障礙，因此能較好地評價HIE患兒腦損傷的嚴重程度及評估預后。DTI能客觀反映新生兒HIE腦損傷的類型和嚴重程度，為臨床上早期治療提供有力依據(jù)，值得推廣應用。但是，需要指出的是，目前國內外應用DTI進行HIE早期診斷的研究非常少。并且由于成像設備及參數(shù)、感興趣區(qū)(ROI)的選擇不同等因素，所測得的FA值存在較大差異，使各研究者的數(shù)據(jù)不具有可比性，限制了FA值在臨床上的廣泛應用。

MRS的應用

MRS是測定活體內某一特定組織區(qū)域化學成分的唯一的無損傷技術，其中以質子磁共振波譜成像在臨床上的應用最廣泛[36]。在正常新生兒顱腦1H-MRS中，可見NAA、Cho、Cr峰高聳，Lac峰低平。Cho波為波譜中的最高峰，位于3.2ppm處；Cho是神經遞質的重要組成部分，與髓鞘形成密切相關，反映細胞膜合成情況；NAA波峰低于Cho峰，位于2.02ppm處，NAA在神經元細胞中合成并釋放，其含量變化反映了神經元的功能狀況，是反映神經元功能的標志；Cr峰位于3.0ppm附近，在腦內不同代謝條件下Cr的含量較穩(wěn)定，故常用作參考值來反映其它代謝產物的變化；Lac峰低平，位于1.33ppm處，乳酸是葡萄糖的無氧代謝產物[37]。

有文獻報道，MRS對24h內HIE的診斷較DWI敏感，在腦損傷早期即可預測患兒未來24個月的神經功能的變化情況[38-40]?？梢?，MRS在不同時間窗對HIE的診斷及預后評估具有十分重要的價值。通過測量不同化學物質的進動頻率值來區(qū)分不同的物質，MRS能無創(chuàng)地檢測腦代謝物的含量變化，能夠了解缺血缺氧對新生兒腦代謝的影響和神經元受損的情況，可以檢測出缺氧所致細胞代謝產生的Lac含量。Lac是無氧酵解的產物，當患兒掃描時間處于缺血缺氧急性期及亞急性期時，反映代謝紊亂的Lac峰可明顯升高，這是診斷HIE的可靠指標；HIE患兒的1H-MRS表現(xiàn)與正常新生兒明顯不同，特征性表現(xiàn)是在Lac處出現(xiàn)雙峰狀乳酸波，提示缺血缺氧導致氧化磷酸化不足，無氧糖酵解增加。NAA峰的降低也見于大部分患兒，提示缺氧缺血后神經元的功能受到影響，嚴重者可見神經元的數(shù)量減少、缺失；僅部分患兒的Cho水平有所升高，但Cho與Cr波峰下面積的比值在各組間差異均無統(tǒng)計學意義，因此將Cho作為HIE的診斷指標尚缺乏客觀依據(jù)。

由于MRS檢查時間長而限制了其臨床應用，另外，新生兒腦組織的代謝比率受MR系統(tǒng)、線圈等因素影響，各研究報道的正常值差距較大，很難取得統(tǒng)一的診斷標準，因而又阻礙了相關研究的開展。但乳酸水平的增高可以作為指導新生兒HIE早期治療的指標。

綜上所述，DWI雖然能早期發(fā)現(xiàn)病變，但存在低估病變和有假陰性結果的可能；DTI能夠無創(chuàng)性地對白質纖維束的發(fā)育狀況進行定量評價，可早期發(fā)現(xiàn)HIE造成的腦白質損傷，但目前國內外應用DTI進行HIE早期診斷的研究相對較少；MRS通過檢測腦代謝產物的變化，對HIE的早期診斷及預后評估具有重要意義，但MRS檢查時間長限制了其臨床應用。這3種成像技術各有優(yōu)缺點。

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443001 湖北，三峽大學醫(yī)學院附屬仁和醫(yī)院放射科

王凡(1989-)，女，湖北咸寧人，碩士研究生，住院醫(yī)師，主要從事影像醫(yī)學與核醫(yī)學研究工作。

李紅，E-mail：lihong0717623@sina.com

R445.2； R722.12

A

1000-0313(2015)08-0876-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2015.08.018

2015-03-10)