熱敏脂質(zhì)體(TSL)的研究進展

丁昂昂(綜述) 熊 屏△(審校) 陳亞珠

(1上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院超聲科 上海 200011;2上海交通大學生物醫(yī)學工程學院 上海 200240)

熱敏脂質(zhì)體(TSL)的研究進展

丁昂昂1(綜述) 熊 屏1△(審校) 陳亞珠2

(1上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院超聲科 上海 200011;2上海交通大學生物醫(yī)學工程學院 上海 200240)

熱敏脂質(zhì)體(thermosensitive liposome,TSL)是一種常用的靶向抗腫瘤藥物載體,與熱療聯(lián)合應(yīng)用時可使腫瘤藥物在腫瘤部位達到較高濃度,增加對腫瘤細胞的殺傷作用,同時降低全身不良反應(yīng),具有良好的應(yīng)用前景。不斷改變脂質(zhì)體膜材料組成,提高脂質(zhì)體功能是當前研究的熱點,該文就TSL的最新研究進展進行綜述。

腫瘤; 熱敏脂質(zhì)體(TSL); 熱療

隨著癌癥發(fā)病率的逐年提高,化療在臨床中的應(yīng)用也越來越廣泛,目前化療的藥物多使用全身給藥法,組織選擇性低,會導致明顯不良反應(yīng)及腫瘤部位藥物濃度不足。給藥系統(tǒng)(drug delivery system,DDS)能相對靶向病變組織、器官、細胞,具有重要的臨床實用意義。熱敏脂質(zhì)體(thermo sensitive liposome,TSL)就是這樣一類新型的抗腫瘤藥物載體,是脂質(zhì)體靶向研究的熱點之一,本文將主要論述TSL進行腫瘤局部治療的研究進展。

TSL作用原理 腫瘤組織存在增強和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect,EPR)[1],即由于新生血管通透性較大、淋巴回流障礙等生理特征,納米級給藥載體TSL可選擇性地蓄積在腫瘤區(qū)域。在正常體溫下,TSL質(zhì)膜呈致密的膠晶態(tài),故其內(nèi)包埋的藥物很難擴散出來,起到藥物儲存庫的作用;當隨血液循環(huán)經(jīng)過預(yù)先加熱的靶組織時,只要達到質(zhì)膜磷脂液晶態(tài)相變溫度(transformation temperature,Tm),脂質(zhì)體膜即從膠晶態(tài)過渡到液晶態(tài),膜的流動性增大,對水和藥物的通透性成幾何級增長,脂質(zhì)體內(nèi)部包埋的藥物大量擴散到靶器官中,在靶部位形成較高的藥物濃度。

預(yù)先對靶組織進行加熱即熱療,目前常用的熱療方式有:(1)射頻消融(radiofrequency ablation,RFA),是一種局部治療實體腫瘤的熱消融手段,其原理是將射頻電極插入組織內(nèi),當電流頻率高到一定值時(>100 kHz),組織內(nèi)帶電荷的離子可運動摩擦生熱(60～100 ℃),因此可直接毀損病灶,目前已單獨應(yīng)用于早期肝癌[2]、子宮肌瘤[3]等疾病的治療;(2)高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU),體外分散發(fā)射的超聲波能量較低,HIFU利用超聲波的可匯聚性,將其聚焦于體內(nèi)某一靶區(qū),并將超聲波聲能轉(zhuǎn)化為熱能,對特定靶區(qū)進行加熱,目前臨床上常用的頻率為0.8～3.5 MHz[4];(3)核磁共振引導下的高強度聚焦超聲消融(MR guided HIFU ablation,MR-HIFU),為MRI聯(lián)合HIFU技術(shù),為近幾年新興的技術(shù),可通過大量的MR相位圖描繪靶區(qū)的溫度分布,向超聲控制單元反饋信息,提供靶組織的近實時溫度值,再聯(lián)合相控陣聚焦超聲,對局部組織進行可控的無創(chuàng)性加熱[5]。

TSL材料的發(fā)展 由于人體對溫度的耐受性有限,TSL的基礎(chǔ)材料多為相變溫度低的二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dipalmitoyl phosphatidylcholine,DPPC)。最初,Yatvin等[6]使用DPPC和二硬脂酰磷脂酰膽堿(distearoyl phosphatidyl choline,DSPC)組成TSL,包裹新霉素和甲氨蝶呤,進行溫度誘導給藥。但是在Tm時,藥物釋放動力學相對緩慢,并且沒有定量釋放藥物。不斷優(yōu)化脂質(zhì)體的組成,提高脂質(zhì)體的熱敏釋藥特性,達到局部治療的目的一直是研究的熱點,主要包括以下幾個方面:

提高穩(wěn)定性 Li等[7]通過優(yōu)化脂質(zhì)成分和DSPE-PEG2000的含量(1～10 摩爾百分比)來改善質(zhì)膜的穩(wěn)定性。使用水相淬滅羧基熒光素(carboxy fluorescein,CBF)代表負載藥物,體外熒光定量顯示溫度/時間依賴性的CBF釋放量和TSL的血清穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)CBF釋放量與DSPE-PEG2000含量成正比,但當DSPE-PEG2000含量≥6摩爾百分比時,出現(xiàn)生理溫度下的藥物泄露。當DSPE-PEG2000含量為5摩爾百分比時,42 ℃下,1 min內(nèi)釋放60%的藥物,1 h時釋放量幾乎達到100%。并且使用共聚焦顯微鏡在植入人BLM黑色素瘤的背皮瓣窗口室模型中觀察CF的體內(nèi)釋放情況,光學活體成像顯示,41 ℃以上時,CF大量釋放。

Needham等[8]在DPPC構(gòu)成的脂質(zhì)體中加入了溶血磷脂(溶血磷脂熱敏脂質(zhì)體,lysophosphatidic thermosensitive liposomes,LTSL),同傳統(tǒng)TSL不同,在溫熱療(41～42 ℃)下,LTSL可在幾秒鐘內(nèi)定量釋放阿霉素,膜穩(wěn)定性及41 ℃左右時藥物的釋放速率也明顯提高。Banno等[9]認為當MSPC(如1-肉豆蔻?；?2-硬脂?；蚜字?含量為5%和10%時藥物釋放率較好。Celsion公司開發(fā)的多柔比星-TTRT-L(商品名ThermoDox?)即是一種LTSL,組成成分為DPPC∶MSPC∶DSPE-PEG2000(86∶10∶4,mol/mol),目前正進行肝癌的三期臨床和乳腺癌胸壁復(fù)發(fā)的二期臨床試驗。

芐澤類表面活性劑為單?；砻婊钚詣?末端為聚乙二醇,與MSPC和DSPE-PEG2000有相似的化學結(jié)構(gòu),Tagami等[10]將其加入DPPC脂質(zhì)體中,替代MSPC和DSPE-PEG2000。發(fā)現(xiàn)在溶血活性及阿霉素熱療釋放動力學方面,TSL的最佳搭配為DPPC/芐澤78(96∶4摩爾百分比)。芐澤脂質(zhì)體的相變溫度比LTSL低(41 ℃vs. 41.5℃),在釋放動力學方面,比傳統(tǒng)TSL快1.2～2倍,熱療40～42 ℃時,2.5 min內(nèi)釋放90%～100%的藥物,且質(zhì)膜性質(zhì)穩(wěn)定(同37 ℃時相同)。May等[11]將其稱為超快熱敏脂質(zhì)體(ultrafast temperature sensitive liposome,uTSL),包埋不同的化療藥物—吉西他濱和奧沙利鉑,這兩種藥物可溶于水但是細胞通透性較差,也得到相似的結(jié)論。

Hossann等[12]研究了4種不同組成成分的TSL,DPPC/DSPC/DPPGOG=50/20/30 (moL/moL)(DPPG2-TSL);DPPC/DSPC/DPPG2/DSPE-PEG2000=50/15/30/5 (moL/moL)(DPPG2/PEG-TSL);DPPC/P-Lyso-PC/DSPE-PEG2000=90/10/4 (moL/moL)(PEG/Lyso-TSL);DPPC/DSPC/DSPE-PEG2000=80/15/5 (moL/moL)(PEG-TSL)。4組均受血清成分的影響,且易感性與脂質(zhì)體的組成有關(guān)。37 ℃的胎牛血清中,DPPG2-TSL比PEG/Lyso-TSL更穩(wěn)定,因此DPPGOG的存在可提高質(zhì)膜穩(wěn)定性。他們認為蛋白質(zhì)和膽固醇脂囊泡是TSL釋藥的介質(zhì),血清中蛋白成分(白蛋白、IgG等)不同,對不同成分脂質(zhì)體穩(wěn)定性的影響也不同。

提高血管靶向性 血管生成(angiogenesis),是指從已有的毛細血管或毛細血管后靜脈發(fā)展而形成新的血管,可向增殖的腫瘤細胞提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì),是腫瘤組織生長和轉(zhuǎn)移的的關(guān)鍵。若化療藥物可以靶向腫瘤血管,阻礙此過程,則可抑制腫瘤組織的生長,達到抗瘤的目的。關(guān)于血管靶向脂質(zhì)體,研究較多的是血管生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)[13]。Kim等[14]認為新生血管高表達整合素αvβ3,而環(huán)狀精氨酸—甘氨酸—天門冬氨酸(cRGD)可與其結(jié)合,他們使用脂質(zhì)薄膜水化法在DPPC TSL表面加入彈性蛋白多肽和cRGD,后又使用硫酸銨梯度法負載阿霉素,制成血管靶向的TSL,聯(lián)合熱療后發(fā)現(xiàn)42 ℃和45 ℃時阿霉素的釋放率分別為75%和83%,且流式細胞儀檢測結(jié)果表明,過度表達整合素αvβ3的U87MG和HUVEC細胞的阿霉素攝取量也較高,證明其靶向性。

提高細胞靶向性 Dicheva等[15]在TSL的脂質(zhì)雙層中加入帶電陽離子(陽離子TSL cationic circulation thermosensitive liposomes,CTL),使用流式細胞儀、活細胞成像、活體光學成像等方法,證明CTL在正常體溫下性質(zhì)穩(wěn)定,可靶向定位血管內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞,并且在兩個實體瘤的細胞模型中發(fā)現(xiàn),加用熱療可促進細胞內(nèi)外快速釋放包埋的藥物。Ho等[16]認為,CTL可能受到某種血漿蛋白的調(diào)控,才對血管內(nèi)皮細胞有較強的親和力。

免疫熱敏脂質(zhì)體(thermosensitive immunoliposome)即將某種抗體結(jié)合在TSL質(zhì)膜上,該抗體可與靶細胞表面的抗原特異性的識別和結(jié)合,因此起到靶向定位的作用。Smith等[17]使用DPPC∶Mal-PEG2000-DSPE∶PEG2000-DSPE=89∶5.5∶5.5合成HER2-免疫TSL,靶向結(jié)合腫瘤組織中的抗HER2-抗體,體外研究證明HER2-免疫TSL有高度靶向性,可以作為乳腺癌治療的納米藥物輸送載體。

Negussie等[18]在TSL表面加入了天冬酰胺—甘氨酸—精氨酸配體(NGR),負載阿霉素,合成NGR-TSL (DPPC∶MSPC∶NGR-PEG2000-DSPE=85∶10∶5),可靶向結(jié)合CD13,纖維肉瘤和乳腺癌的體外研究表明NGR-TSL有良好的靶向性。近年來,一些具有細胞膜穿透作用的多肽,即細胞穿透肽(cell penetrating peptide,CPP),作為一類能夠高效攜帶外源分子轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)的載體工具成為目前的研究熱點。它們可以有效地將大分子藥物、蛋白類、核酸類、納米顆粒、脂質(zhì)體等導入多種哺乳動物細胞。Yang等[19]在最近的研究中將負載的藥物改為細胞穿透肽—阿霉素耦合物。CPP-Dox/NGR-TSL理化性質(zhì)好,粒徑約90 nm,藥物包埋率高(約95%),在10%的胎牛血清中穩(wěn)定性良好,又可防止CPPs在非靶向部位被酶降解和丟失,發(fā)現(xiàn)同包埋游離阿霉素的NGR-TSL相比,可明顯抑制裸鼠人纖維肉瘤移植瘤(HT-1080)的生長,抗瘤效果更佳。

提高循環(huán)時間 長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體(long-circulation thermosensitive liposome,LTSL)通過將親水性大分子鑲嵌到TSL表面,可減少內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)(RES)的識別和攝取,延長體內(nèi)的循環(huán)時間,PEG為常用的親水性材料。但親水性高分子材料的嵌入在一定程度上降低了脂質(zhì)體的熱敏性,Na等[20]對此進行了研究。彈性蛋白多肽(ELP)為一種熱感應(yīng)相變肽,含有賴氨酸殘基,可與DSPE-PEG2000-NHS產(chǎn)生共軛鍵,他們使用ELP修飾聚乙二醇阿霉素脂質(zhì)體膜,在血清中進行熱療時,發(fā)現(xiàn)合成ELP可逆轉(zhuǎn)Tm(40 ℃),同非ELP修飾的脂質(zhì)體相比,腫瘤細胞的藥物攝取增加。

可視化給藥 將磁性材料加入TSL的親水性核或脂質(zhì)雙分子層中即合成磁性熱敏脂質(zhì)體(thermosensitive magnetoliposomes,TSM),可以在外加磁場的作用下隨血液循環(huán)聚集到靶器官,通過交變磁場產(chǎn)熱,釋放負載的化療藥物,達到定向進行腫瘤熱化療的效果。Kulshrestha等[21]研究了同時包裹紫杉醇和Fe3O4的TSL,認為其有利于熱療和聯(lián)合化療。磁共振對比劑也是一種磁性材料,近幾年,聯(lián)合包裹化療藥物和MRI對比劑的TSM發(fā)展迅速。de Smet 等[22]研究了兩種同時包埋阿霉素和[Gd(HPDO3A)(H2O)]的脂質(zhì)體,發(fā)現(xiàn)[Gd(HPDO3A)(H2O)]的存在不會影響阿霉素的釋放,且二者均在接近Tm時釋放。TSM的意義在于可與MR-HIFU合用,在接近脂質(zhì)雙層相變溫度(Tm)時,脂質(zhì)體釋放MRI對比劑,直接導致磁共振信號的改變,因此可進行病變組織藥物的可視化和定量釋放。Lorenzato等[23]研究了包埋超小超順氧化鐵磁性納米粒子TSL,使用水浴或MR-HIFU進行熱療,加熱前后MRI的信號和弛豫明顯改變,認為TSM不但能進行腫瘤部位脂質(zhì)體濃度的檢測,也可以觀察隨溫度升高TSM質(zhì)膜的相位變化。

大小對于釋藥的影響 TSL的體積是否影響藥物釋放？Hossann等[24]認為,即使是較小的體積改變都會影響TSL的穩(wěn)定性及釋放能力,因此他們研究了TSL的大小對藥物釋放曲線的影響,使用DPPC/DSPC/DPPG250∶20∶30 (moL/moL) (DPPG2-TSL)和DPPC/P-Lyso-PC/DSPE-PEG200090∶10∶4 (moL/moL) (PEG/Lyso-TSL)組成的兩種TSL,包埋熒光染料羧基、抗腫瘤藥物或者MRI對比劑軋雙胺,使用不同尺寸的聚碳酸酯過濾器,得到不同大小的TSL(50～200 nm)。研究發(fā)現(xiàn),脂質(zhì)體大小(50～200 nm)對Tm無影響,但是對體外釋藥性能有較大的影響(研究溫度為30～45 ℃),二者成負相關(guān);并且,在100～150 nm之間,TSL大小對PEG/Lyso-TSL的影響比DPPG2-TSL小。由于目前體內(nèi)常用的脂質(zhì)體大小為100 nm左右,因此在使用前對于TSL制劑的質(zhì)量進行嚴格控制十分必要。

結(jié)語 脂質(zhì)體的研究已從單一脂質(zhì)體向多功能脂質(zhì)體發(fā)展,穩(wěn)定性、靶向性、長效性等問題逐步得到解決,大量實驗研究表明改良的TSL有良好的臨床前結(jié)果,其臨床試驗也已開始進行。局部熱敏給藥的概念已提出了30年,觸發(fā)TSL的熱療方法也在不斷改善,局部可控的無創(chuàng)性加熱已成為可能,這提示了在不久的將來這種方法將應(yīng)用于臨床,提供一種新的微創(chuàng)、局部治療癌癥的選擇。

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復(fù)旦大學領(lǐng)銜“腦科學協(xié)同創(chuàng)新中心”

在2015年3月14日舉行的以“腦信息與人工智能”為主題的東方科技論壇上,上海市科委今年將率先啟動“以腦科學為基礎(chǔ)的人工智能”項目,組織科研人員開展以應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)為導向的協(xié)同創(chuàng)新,以期在新一輪科技大潮中占得先機。自2012年,復(fù)旦大學就牽頭聯(lián)合浙江大學、華中科技大學、同濟大學、上海交通大學等十幾所高校及中科院研究所,成立了“腦科學協(xié)同創(chuàng)新中心”,推進腦科學研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用,積極推進和參與“上海腦計劃”的實施。

依托于復(fù)旦大學腦科學協(xié)同創(chuàng)新中心、腦科學研究院和醫(yī)學神經(jīng)生物學國家重點實驗室建設(shè)的“精神藥物成癮和記憶機制”創(chuàng)新研究群體,近期通過了國家自然科學基金委員會組織的實施情況考核評估,成為復(fù)旦大學第1個獲得第3輪共計九年期資助的創(chuàng)新研究群體。

該群體是在共同承擔科研項目和長期合作研究中自然形成的神經(jīng)科學研究創(chuàng)新群體。群體學術(shù)帶頭人為馬蘭教授,主要骨干有鄭平、張玉秋、黃志力、楊振綱、禹永春等。在基金委創(chuàng)新群體項目的支持下,群體成員形成了團結(jié)默契的合作關(guān)系,為高水平科研成果的產(chǎn)出奠定了基礎(chǔ),充分體現(xiàn)了創(chuàng)新群體科學基金的宗旨和作用。在項目實施過程中,通過召開藥物成癮研究研討會,組織神經(jīng)發(fā)育和記憶沙龍,總結(jié)交流工作進展、醞釀和組織合作項目,邀請國內(nèi)外學者訪問等學術(shù)活動來開展群體內(nèi)和國際合作。群體的合作論文已經(jīng)發(fā)表在Nat Neurosci、PNAS、J Neurosci等刊物上,展現(xiàn)出良好的發(fā)展勢頭。

(復(fù)旦大學腦科學研究院)

Recent advances in the study of thermosensitive liposome (TSL)

DING Ang-ang1, XIONG Ping1△, CHEN Ya-zhu2

(1DepartmentofUltrasound,theNinthPeople′sHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200011,China;2SchoolofBiomedicalEngineering,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200240,China)

Thermosensitive liposome (TSL) is commonly deployed as an antitumor agent carrier,which can establish local high medicine concentrations at tumor sites and enhance killing effects on tumor cells,at the same time,decrease systemic side effects when associated with hyperthermia treatment,demonstrating gorgeous application prospects.Currently,changing the material composition of the liposome membrane,to improve the function of liposome is under intense investigation,this paper reviews the recent research status of TSL.

neoplasms; thermosensitive liposome (TSL); hyperthermia

國家自然科學基金(81272567)

R 730.53

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.02.021

2014-03-11;編輯:王蔚)

△Corresponding author E-mail:xiong_ping_xp@163.com

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81272567).