崔杰,許永華
·綜述General review·
高強度聚焦超聲治療子宮腺肌病臨床研究進展
崔杰,許永華
高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)治療為近年來興起的一項無創(chuàng)技術(shù),因其安全、無創(chuàng)、無輻射、可重復(fù)等優(yōu)點,廣泛應(yīng)用于各種實體腫瘤的治療。本文對HIFU治療子宮腺肌病的作用機制、適應(yīng)證、禁忌證、治療方法、安全性及有效性和并發(fā)癥進行綜述。
高強度聚焦超聲;子宮腺肌?。幌?/p>
子宮腺肌?。╝denomyosis,AM)是一種由子宮內(nèi)膜的腺體和間質(zhì)侵入子宮肌層生長所引起的良性疾病,往往伴有周圍肌層細胞的代償性肥大[1]。多發(fā)于30~50歲經(jīng)產(chǎn)婦,發(fā)病率為8.8%~30.0%,且發(fā)病率呈上升和年輕化趨勢[2-3]。臨床以進行性加重的痛經(jīng)為主要表現(xiàn),可嚴重影響患者的生活質(zhì)量。MRI表現(xiàn)為結(jié)合帶增寬,通常以結(jié)合帶寬度>12 mm為診斷標準[4]。AM缺乏有效的治療方法,傳統(tǒng)治療以手術(shù)和藥物為主,但藥物治療效果差,手術(shù)治療創(chuàng)傷大,高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)作為一項新型無創(chuàng)介入技術(shù)[5],用于AM的治療,具有效果明顯、保留子宮的優(yōu)勢?,F(xiàn)對AM的HIFU治療綜述如下。
20世紀40年代,Lynn等[6-7]首先報道通過超聲聚焦可導(dǎo)致局部可控的熱消融現(xiàn)象,并提出將超聲波從體外聚焦到體內(nèi),殺死腫瘤細胞而不損傷周圍正常組織的設(shè)想。20世紀50年代,美國Fry等[8-10]利用聚焦超聲治療儀在印第安納大學(xué)治療帕金森病并取得成功。20世紀80年代,HIFU技術(shù)再次得到人們的關(guān)注,超聲熱療蓬勃發(fā)展。20世紀90年代,我國學(xué)者進行了聚焦超聲消融治療的臨床應(yīng)用前研究,研制出國內(nèi)第一代HIFU治療設(shè)備并應(yīng)用于臨床[11-12]。近十年來,HIFU體外無創(chuàng)治療已廣泛應(yīng)用于各種實體惡性腫瘤的治療,已逾2萬例[13-17]。與此同時,HIFU技術(shù)在治療良性疾病方面也取得了理想的效果。2000年,第1例聚焦超聲消融子宮肌瘤成功[18],2003年王智彪等[19]應(yīng)用HIFU治療子宮肌瘤已取得很好的效果,在臨床癥狀的改善方面可達到與婦科手術(shù)切除相當(dāng)?shù)寞熜?,并認為HIFU對子宮腺肌瘤的多種細胞也具有殺滅作用,可望成為能被廣泛接受的無創(chuàng)治療子宮腺肌瘤的新技術(shù);同年,其進行了HIFU治療在體子宮腺肌瘤病理變化的初步探索[20]。2006年,Rabinovici等[21]報道了經(jīng)過MRgFUS(MagneticResonanceGuidedFocused Ultrasound Surgery)治療的AM患者成功懷孕并分娩的病例。2008年,Yoon等[22]報道MRgFUS治療AM可能是一種有希望取代子宮切除手術(shù)的可選方法,但其安全性及有效性尚待進一步研究。此后HIFU治療AM的研究逐漸增多,HIFU治療技術(shù)使得婦產(chǎn)科無創(chuàng)治療AM領(lǐng)域有了一個新的發(fā)展方向。
AM的發(fā)病機制尚未完全明確,有報道表明,子宮內(nèi)膜的剝脫與修復(fù)異常及子宮間質(zhì)組織的分化異??赡苁茿M發(fā)生的基礎(chǔ),最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮肌層,伴隨月經(jīng)來潮而出現(xiàn)周期性的出血及疼痛[23-25]。治療AM以緩解疼痛、去除異位病灶、恢復(fù)正常的解剖及生育功能為主[26]。
HIFU治療AM的機制是將超聲波能量通過腹壁軟組織后聚集于治療的腺肌病灶靶區(qū),主要利用其熱效應(yīng),使超聲能量在組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為分子熱運動能量并被其吸收,導(dǎo)致靶區(qū)組織蛋白質(zhì)變性并出現(xiàn)凝固性壞死即細胞死亡,而聲通道內(nèi)的組織及靶區(qū)周圍組織不損傷或損傷很小[27-28]。理論上,聚焦超聲致組織內(nèi)溫度升高的熱效應(yīng)與其聲強成線性比例關(guān)系,具有可預(yù)測性。但超聲能量在組織介質(zhì)內(nèi)超過特定閾值后產(chǎn)生足夠的負壓狀態(tài),可使組織內(nèi)氣體析出形成氣泡并破裂,從而產(chǎn)生空化效應(yīng)(cavitation)。這種空化效應(yīng)產(chǎn)生的瞬間高溫可達到攝氏數(shù)百度甚至上千度,空化損傷區(qū)域可超過焦域,其大小和形狀難以控制,具有復(fù)雜性和不可預(yù)測性,影響聚焦超聲治療的安全性[29-30]。因此HIFU治療病灶過程中需要實時監(jiān)測靶區(qū)和周圍組織的溫度,既要避免溫度過低可能造成治療不足,又要防止溫度過高導(dǎo)致的空化效應(yīng)產(chǎn)生不可預(yù)測的損傷,保證治療的安全性和有效性[31-32]。除熱效應(yīng)外,還有機械效應(yīng)和聲化學(xué)效應(yīng)同樣起到治療作用。機械效應(yīng):超聲波為正弦波,其機械震動導(dǎo)致靶區(qū)細胞壓縮膨脹甚至崩潰可破壞細胞膜;聲化學(xué)效應(yīng):在超聲波聚焦產(chǎn)生的高溫下,細胞膜性結(jié)構(gòu)內(nèi)水分可裂解為H2+和OH-等高度活性基團與組織內(nèi)其他成分相互作用,產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)致靶區(qū)內(nèi)組織受損,失去活性,它是熱效應(yīng)的延續(xù)效應(yīng)[33]。HIFU治療AM時使病灶組織能夠瞬間升溫達60℃以上,致使蛋白質(zhì)變性,組織凝固壞死,從而達到消除病灶的目的。腺肌組織還能合成雌激素,使病灶局部的雌激素濃度升高,進一步促進病灶的生長[34],因此HIFU消融病灶的同時降低了局部雌激素水平。
目前對于HIFU治療AM的適應(yīng)證及禁忌證尚無統(tǒng)一的標準。適應(yīng)證:同意超聲消融治療;出現(xiàn)以痛經(jīng)為主的臨床癥狀;MRI檢查顯示單層子宮壁增厚≥30 mm;無實施鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的禁忌證;CA125值增高;年齡>18周歲至絕經(jīng)前;無再生育要求。禁忌證:合并急性感染性疾病未控制,或慢性盆腔感染至盆腔器官嚴重粘連者;下腹部多次大手術(shù)及盆腔內(nèi)有金屬植入物;病灶可疑惡變者;下腹部惡性疾病放療史,放射劑量大于45 Gy者;嚴重心肺疾病史及患者不能俯臥2 h以上者;AM患者合并子宮外臟器內(nèi)膜異位者。孫海燕等[35]認為,有生育要求并非治療的禁忌。
一般流程為:①固定體位;②定位病灶;③術(shù)前用藥;④制訂計劃;⑤實施治療。治療體位:俯臥位或仰臥位,以俯臥位較常見,患者腹部皮膚脫脂脫氣,與脫氣水充分接觸,保證治療頭與皮膚之間無氣體。治療參數(shù):治療時間0.1 s、0.3 s、1 s不等;間隔時間0.3 s、0.6 s、2 s不等,單點重復(fù)次數(shù)5~100次;層間距通常為3~6 mm,治療時可連續(xù)治療,也可間隔治療;治療功率50~400 W;術(shù)中實時監(jiān)控靶區(qū)及靶區(qū)周圍組織的溫度,以便及時調(diào)整治療參數(shù),少數(shù)也由計算機按程序自動實施治療,但治療安全性欠佳;對于較大病灶可分2~3次完成,間隔1~3 d,但可一次性完成治療;病灶的容積消融均通過焦點的三維適形移動的方式逐步覆蓋病灶區(qū)域,根據(jù)超聲顯示病灶的灰度變化判斷治療的實時效果。治療結(jié)束后,以4~10℃0.9%氯化鈉溶液灌注膀胱,并俯臥2 h,腹部皮膚給予冰敷,適當(dāng)對癥支持治療。
國內(nèi)HIFU消融AM的報道始于2003年,王智彪等[19]對7例確診為子宮腺肌瘤需做子宮全切除的患者,采用HIFU定點照射充分暴露的子宮腺肌瘤120 s,常規(guī)切除子宮后,進行腺肌瘤切片染色,顯示HIFU對在體人子宮腺肌瘤的平滑肌細胞、腺上皮細胞和間質(zhì)細胞具有殺滅作用。黃燕玲等[36]對30例確診子宮肌腺瘤的患者進行研究,發(fā)現(xiàn)HIFU治療后病灶局部血流減少,一般治療后6個月瘤體縮小比較明顯。2006年Rabinovici等[21]報道1例診斷為子宮肌瘤并經(jīng)MRI證實為局灶性AM的患者,經(jīng)MRgFUS消融后成功受孕并順利分娩,因此認為HIFU具備精確有效的消融AM而不對正常子宮肌層損害影響生育的可能性。2008年,F(xiàn)ukunishi等[37]報道MRgFUS能夠安全、有效地消融AM病灶,通過6個月的隨訪,經(jīng)過治療的患者臨床癥狀均有所改善。2009年,Yang等[38]報道HIFU治療局限性AM是可行的、有效的,為局限性AM的治療提供了一個有希望的治療方案。Wang等[39]報道HIFU治療AM是安全、有效的,治療功率提高到420 W時能產(chǎn)生更大的壞死體積,疼痛緩解也更加明顯。2010年,周敏等[40]回顧性總結(jié)了78例以痛經(jīng)為主伴有或不伴有經(jīng)量增多的AM患者HIFU術(shù)后的癥狀變化,表明超聲消融是一種安全有效的治療方式。楊盛紅等[41]在非麻醉狀態(tài)下對子宮腺肌瘤的HIFU單次輻照治療研究闡明非麻醉狀態(tài)的必要性,因為疼痛感知狀態(tài)可在很大程度上避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。王麗萍等[42]通過盆腔增強磁共振成像對病灶的大小及血供情況進行治療前后對比觀察,提出HIFU在治療子宮腺肌癥中的療效取決于異位病灶區(qū)消融范圍的大小的觀點。劉曉芳等[43]通過超聲消融與手術(shù)切除治療AM的對比,表明超聲消融的安全有效,而6個月內(nèi)手術(shù)治療成本較高。Zhang等[44]回顧性分析超聲消融治療的AM患者202例,表明超聲消融能安全有效緩解AM患者的癥狀,局限型與彌漫型AM均適合超聲消融治療。盧白玉等[45]通過長期隨訪HIFU治療后的AM患者,認為HIFU治療能有效消融AM病灶,相關(guān)臨床癥狀可迅速緩解,病灶明顯縮小,但生活質(zhì)量改善可能需要更長時間。
超聲消融治療AM常見并發(fā)癥為下腹不適或疼痛,其他還包括血尿、陰道分泌物異常、發(fā)熱、皮膚水泡、會陰部及下肢麻木、腹股溝痛及放射痛等[46]。一般不需特殊處理,目前尚無較嚴重的并發(fā)癥發(fā)生的報道。然而AM的超聲消融治療與子宮肌瘤類似,考慮有可能出現(xiàn)與之類似的并發(fā)癥,諸如:尿潴留、皮膚燙傷、皮膚損傷后導(dǎo)致皮膚潰爛、骶椎損傷、坐骨神經(jīng)損傷等,給予對癥處理后均能恢復(fù)正常[47-49]。對于一些罕見的并發(fā)癥,如膀胱損傷和穿孔、輸尿管損傷、腸道損傷和穿孔等,目前尚無報道,但有可能出現(xiàn),理當(dāng)采取措施給予預(yù)防。早期臨床研究雖無腸道損傷的病例,但部分患者因聲通道被腸道阻擋而未能完成治療[50]。HIFU治療AM的并發(fā)癥隨著治療經(jīng)驗的累積、臨床方案的完善,已呈現(xiàn)逐漸減少、減輕的變化趨勢[51]。
AM的傳統(tǒng)治療方式為全子宮切除或藥物治療。全子宮切除創(chuàng)傷大,常引起更年期綜合征和提早出現(xiàn)骨質(zhì)疏松,而且給患者造成巨大的心理壓力[52]。藥物治療包括假絕經(jīng)療法和假孕療法,但不良反應(yīng)較多,如骨質(zhì)丟失、肝功能損害、男性化表現(xiàn)等[53],很難長期使用。國外有學(xué)者嘗試用血管生成抑制劑AGM-1470抑制子宮內(nèi)膜的生長[54],達到保留子宮并治療的目的,但此方法尚無新的研究進展。
與傳統(tǒng)手術(shù)相比,微創(chuàng)手術(shù)優(yōu)勢明顯,然其仍有較多弊端。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜切除術(shù)只適用于輕微的AM[55]。骶前神經(jīng)切除術(shù)(PSN)及子宮神經(jīng)切除術(shù)(UNA)治療AM引發(fā)的痛經(jīng)效果明顯,但可致髂動脈損傷及單側(cè)陰唇水腫[56]。子宮動脈栓塞術(shù)可能出現(xiàn)卵巢功能下降、子宮壞死及栓塞后綜合征等[57]。所有這些微創(chuàng)治療的癥狀改善有效率雖可達50%以上,但至多能維持3年[52]。
HIFU治療為近年來興起的一種無創(chuàng)治療腫瘤方法,被稱為聚焦超聲無創(chuàng)外科技術(shù),用于治療AM時既能保留子宮,還能有效地緩解癥狀,為AM患者提供了一種新的保留子宮的治療途徑[14,39,58-61]。其在治療時除空化效應(yīng)產(chǎn)生的瞬間高溫不易控制從而可能引起較輕微的并發(fā)癥外[29],與其他治療手段比較不失為一種相對理想的治療方法。
HIFU治療AM作為一種無創(chuàng)治療方式,具有安全性和有效性。然而治療后缺少組織病理觀察,其消融組織轉(zhuǎn)歸研究成為一個難題,有待進一步探索。HIFU治療后對肌壁及內(nèi)膜產(chǎn)生影響,再孕時是否出現(xiàn)消融后發(fā)生的子宮破裂、是否出現(xiàn)宮腔粘連等遠期并發(fā)癥亟待進一步研究;HIFU治療后一部分患者療效欠佳,病灶復(fù)發(fā),因此,如何降低HIFU治療復(fù)發(fā)率尚待研究。綜上所述,HIFU治療還需在臨床應(yīng)用中不斷地觀察和探索,以期更好地提高其安全性及有效性。
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High-intensity focused ultrasound for the treatment of uterine adenomyosis:recent progress in clinicalresearch
CUI Jie,XU Yong-hua.State Key Laboratory of Ultrasound Engineering in Medicine Co-Founded by Chongqing and the Ministry of Science and Technology College of Biomedical Engineering,Chongqing Key Laboratory of Biomedical Engineering;Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China
XU Yong-hua,E-mail:yhxu@scrc.ac.cn
High-intensity focused ultrasound(HIFU)is a newly-developed noninvasive technique recently.Being a safe,non-radioactive and reproducible therapy,high-intensity focused ultrasound has been extensively used in the clinical treatment for a variety of solid tumors such as uterine adenomyosis.This paper aims to make a comprehensive review about this technique,focusing on the mechanism,clinical indications and contraindications,safety,efficacy and the complications of HIFU for the treatment of uterine adenomyosis.(J Intervent Radiol,2015,24:268-272)
high-intensity focused ultrasound;adenomyosis;ablation
R
A
1008-794X(2015)-03-0268-05
2014-06-24)
(本文編輯:李欣)
10.3969/j.issn.1008-794X.2015.03.021
國家973項目(2011CB707900),國家十二五科技支撐計劃項目(2011BAI14B01),高等學(xué)校博士學(xué)科點專向科研基金聯(lián)合資助課題(20115503110014)
400016重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院,省部共建國家重點實驗室培育基地——重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點實驗室,重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點實驗室(崔杰、許永華);中國科學(xué)院上海臨床中心/上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院(許永華)
許永華E-mail:yhxu@scrc.ac.cn