泌尿系統(tǒng)感染現(xiàn)狀及防治研究進展

陳曉華，李武平，劉冰，孫莉莉，王毓，張曉娜

（1.第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院 疾病預防控制科，陜西 西安710032；2.第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院 神經內科監(jiān)護室；3.第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院 神經外科監(jiān)護室）

泌尿系統(tǒng)感染（urinary tract infection，UTI）即尿路感染，是指尿路受到病原微生物侵襲而導致的炎癥反應［1］，是住院患者常見的感染［2］。國外文獻［3－4］報道，尿路感染約占醫(yī)院感染的40%，位居第一。全美醫(yī)院門診調查［1，5］顯示，1997－2007年門診尿路感染就診人數(shù)由700萬上升至1050萬，急診科則從100萬上升至約224萬。國內文獻［6］報道，尿路感染占院內感染的20.8%～31.7%，僅次于呼吸道感染。近年來，大量學者對泌尿系統(tǒng)感染的高發(fā)因素、常見致病微生物及其防治措施進行了研究，現(xiàn)就相關研究進展綜述如下。

1 高發(fā)因素

1.1 性別 尿路感染是女性最常見的并發(fā)癥之一，尤其是絕經后婦女［7］。超過50%的女性一生中至少患過一次尿路感染，而25%患有復發(fā)性尿路感染［1］。女性高發(fā)尿路感染，除因尿道解剖結構特殊外，絕經前多與頻繁性交、口服避孕藥、使用避孕環(huán)等行為習慣有關，這些因素會增加大腸桿菌在陰道和尿道的定植概率［8］；絕經后除與高殘余尿量、尿路感染史及陰道正常菌群減少有關外，還可能與雌激素減少有關。雌激素可促進陰道上皮細胞乳酸菌增殖，降低pH值，并避免泌尿系統(tǒng)主要致病菌——腸桿菌在陰道定植。女性在絕經期時，雌激素分泌明顯減少，陰道環(huán)境改變，原有保護機制削弱，增加罹患尿路感染的風險。Raz［7］通過隨機雙盲對照試驗證明，陰道雌激素治療對絕經后尿路感染有顯著的療效?？梢姡萍に厝狈εc尿路感染存在一定的關聯(lián)［7－10］。妊娠期則由于擴大子宮的機械壓迫，使泌尿系統(tǒng)發(fā)生特殊的解剖和生理變化，約90%的孕婦會發(fā)生腎盂和輸尿管擴張、膀胱向前向上異位，從6～8周開始，22～24周達到高峰，持續(xù)至分娩。隨著腎盂和輸尿管的擴張，膀胱容量增加，膀胱張力下降，輸尿管張力降低；同時由于孕酮的作用，引起平滑肌松弛、輸尿管蠕動減少，最終導致尿潴留和膀胱輸尿管反流。此外，70%孕婦會發(fā)生糖尿，促進尿液中細菌生長。這些因素均有助于尿路感染的發(fā)展［11］。據文獻［12］報道，2%～10%的孕婦會發(fā)生無癥狀性菌尿。

1.2 年齡

1.2.1 低齡 尿路感染在兒童中較常見［13］，8%的女童和2%的男童在7歲前至少會經歷一次尿路感染，80%致病菌是大腸桿菌［14－15］。兒童高發(fā)尿路感染與自身發(fā)育特點有關，兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，抵抗力差，輸尿管長而彎曲，管壁彈力纖維發(fā)育不完善，易致尿液引流不暢，細菌定植、感染的風險相對增加；也與先天畸形及尿路梗阻導致的尿液引流不暢、腎 臟 積 水 有 關［16］；膀 胱 輸 尿 管 反 流 （vesicoureteral reflux，VUR）也是易感因素之一，可導致細菌逆行進入腎臟，誘發(fā)腎盂腎炎或形成腎瘢痕。美國一項調查研究［16－17］指出，初發(fā)尿路感染的兒童約25%患有VUR，2.5%為高度（IV或V級）VUR。

1.2.2 高齡 尿路感染是老年人發(fā)生醫(yī)院感染的第一或第二位要因［18］，老年女性發(fā)生尿路感染是年輕女性的4倍［19］。誘發(fā)因素包括老年癡呆癥和腦血管意外導致的個人衛(wèi)生不能自理；泌尿生殖道功能性和器質性變化，大小便失禁；老年人免疫功能缺陷，且激素分泌發(fā)生變化、營養(yǎng)不良和糖尿病等［20］。輕者無臨床癥狀，重者可出現(xiàn)敗血癥甚至死亡［21］。

1.3 基礎疾病

1.3.1 糖尿病 美國有報道［22］稱，2006－2011年期間，近200萬尿路感染患者中10%患有糖尿病。國內相關數(shù)據［23］也顯示，糖尿病相關并發(fā)癥中尿路感染發(fā)生率為7.5%，居各類感染首位。美國一項研究［24］發(fā)現(xiàn)，常年患糖尿病者發(fā)生尿路感染的風險是非糖尿病者的2倍甚至更多，新發(fā)糖尿病者1年內尿路感染率比非糖尿病者高50%。可見，糖尿病會使尿路感染的風險加倍，但具體機制還不是很明確，可能與以下因素有關：蛋白質合成降低，分解代謝加速，抵抗力降低；中性粒細胞趨化、吞噬及殺菌能力差；腎小血管功能減退，周圍組織血流速度減慢，組織灌注不足致缺氧，使厭氧菌易繁殖生長；高血糖、糖尿為細菌生長創(chuàng)造了良好的條件［25－26］。

1.3.2 其他疾病 脊髓損傷、多發(fā)性硬化癥、艾滋病、腎移植術后等也屬于尿路感染的高發(fā)因素。脊髓損傷患者的尿路感染發(fā)病率較高，易感因素包括因自主神經反射異常導致的膀胱過度膨脹、尿路梗阻、排尿困難及尿路結石等；多發(fā)性硬化癥患者的尿路感染發(fā)生率為90%，多與神經系統(tǒng)疾病進展有關；艾滋病患者中HIV血清陽性者、CD4細胞計數(shù)較低者更易發(fā)生尿路感染；腎移植術后患者常見尿路感染，發(fā)病率約占53%，其中50%以上為無癥狀性菌尿，誘發(fā)因素包括VUR、輸尿管膀胱交界處狹窄以及過度免疫抑制引起的免疫力低下等［1，27］。

1.4 留置尿管 尿路感染70%～80%來源于留置導尿管，即導管相關性尿路感染（catheter associated urinary tract infections，CAUTI）。美國國家醫(yī)療保健網（National Healthcare Safety Network，NHSN）2011年監(jiān)測報告顯示，成人重癥監(jiān)護病房中45%～79%的患者留置尿管［24，28］。導尿管插入膀胱時會增加微生物入侵機會，這些微生物多來自糞便、尿道周圍、醫(yī)務人員雙手或由尿袋逆行而上，它們分泌胞外黏多糖物質并將自身包裹，黏附于宿主蛋白質，進而沿導管表面逐漸形成生物被膜，且導管內外表面都會涉及。在生物膜內生長的微生物，可逃避抗生素和宿主的攻擊、防御，損傷宿主細胞。如不更換導尿管，生物被膜將逐漸發(fā)展成熟并不斷變化，以3%～7%的速度獲得新的微生物感染，微生物菌尿就會成為常態(tài)［29－31］。除此以外，導尿管發(fā)生堵塞也是引起尿路感染的重要原因之一［32］。

2 常見致病微生物

2.1 大腸桿菌 尿路感染最常見的病原菌為大腸桿菌［33］，約占70%～95%［8］。大腸桿菌具有絲狀表面黏附的細胞器，稱為菌毛。菌毛可促進細菌附著于膀胱上皮細胞表面［34］，激活特定受體依賴的跨膜信號轉導通路，并刺激上皮細胞分泌細胞因子和表達受體，吸引炎性細胞聚集并穿過黏膜，從而引起炎癥反應［35］。

2.2 奇異變形桿菌 奇異變形桿菌在短期導尿患者中不太常見，是長期留置尿管患者獨有的致病微生物。收集長期留置尿管患者的尿液標本，40%可分離出奇異變形桿菌［29］。其發(fā)病機制類似于大腸桿菌，通過菌毛介導黏附并定植于尿路黏膜［36］，分泌能促進結晶生物膜形成的脲素酶，其水解尿素能力是其他微生物的幾倍［29］。

2.3 真菌 真菌性尿路感染在國外社區(qū)少見，院內感染較普遍，占10%～30%［37］。一般無癥狀，多由念珠菌導致，其他真菌有酵母菌和霉菌等［38］。念珠菌尿路感染多見于留置尿管患者，通常發(fā)生于菌尿和抗生素治療后［39］，白色念珠菌最常見，其次為光滑念珠菌、熱帶念珠菌和克柔念珠菌［40］。Kim等［39］經過為期1年的現(xiàn)況調查發(fā)現(xiàn)，留置尿管第2、3周時發(fā)生真菌性尿路感染的概率最大，分別為23.7%和29.0%；第4、6周次之，均為18.3%；第1周概率最小，為3.2%。而國內真菌性尿路感染的比例正在逐年上升。楊靜等［41］研究發(fā)現(xiàn)，2005－2010年某院泌尿系統(tǒng)真菌檢出構成比由5.4%上升至25.0%；蔣偉等［42］研究也顯示，2006－2010年可疑泌尿系統(tǒng)感染的住院患者中真菌性尿路感染的構成比由13.4%增長至23.7%；主要致病菌仍為白色念珠菌［41－42］。這種現(xiàn)象除與患者機體免疫力低下、病情危重、基礎疾病及長期留置導尿有關外，還可能與糖皮質激素、強力抗菌藥物的不合理應用有關［43］。

2.4 其他致病菌 包括其他腸桿菌和腸球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、銅綠假單胞菌及非發(fā)酵菌等［44］。

3 尿路感染的預防

3.1 改變生活方式 即養(yǎng)成良好的個人衛(wèi)生及行為習慣，尤其是女性。有研究［45］指出，應為婦女提供避孕的替代形式；趙琪珩等［46］發(fā)現(xiàn)，生理性膀胱沖洗（飲水）對預防尿路感染有重要意義，應鼓勵患者多飲水，凡能正常進食水的患者，每天飲水＞2000ml，保持尿量＞2000ml。

3.2 預防CAUTI 明確適應證［47］，盡量避免留置尿管，尤其是尿路感染高危人群［48］；必要時可采取替代方法，如間歇性導尿、使用恥骨上導管或尿道支架、避孕套代替導管等［49］；還可使用膀胱超聲掃描儀監(jiān)測膀胱容積，減少不必要的置管［33］。同時，盡量縮短尿管留置時間，不再需要導尿管時應及時拔除［29］。手術患者術后應盡早拔除尿管，最好在24h內，除非有繼續(xù)使用的必要［47］。國外從2008年開始大幅增加電子提醒系統(tǒng)（reminder systems）的使用［50］。美國一項 Meta分析［51］指出，使用電子提醒系統(tǒng)可有效縮短導尿管留置時間，使CAUTI下降52%。此外，還應適當選擇導尿管，硅膠材質比乳膠材質性能更好［52］?？咕蜚y合金涂層導尿管可減少或延遲短期留置導尿患者菌尿的發(fā)生，但對長期留置導尿患者是否有預防作用還需要進一步論證［33］。

3.3 膀胱沖洗 國內外文獻［29，53－54］報道，膀胱沖洗對尿路感染沒有預防作用，反而會導致膀胱壁機械性損傷，膀胱表面黏膜受損，并使導尿管管腔中尿液逆流入膀胱，增加外源性感染的機會，因此不推薦對留置導尿患者常規(guī)進行預防性膀胱沖洗。

3.4 健康教育 國外調查研究［50］顯示，60%的醫(yī)院會為患者和家屬提供相應的健康教育指導，內容包括留置導尿管護理方法、尿路感染癥狀和體征的判斷方法、出院指導等。有學者［55］通過對患者進行自我管理干預，即鼓勵患者填寫排尿日記、學習相關知識手冊和護士進行家庭訪問，提高了患者的自我護理能力，最終達到預防尿路感染的目的。國內也有大量關于留置導尿患者健康教育的研究［56－57］，但實際應用仍相對欠缺。有研究［52］顯示，居家老年留置導尿患者家庭護理現(xiàn)狀不容樂觀，尿管使用材料、更換時間、尿道口護理等環(huán)節(jié)往往帶有盲目性和隨意性，100%患者發(fā)生尿路感染，49.5%有尿路刺激征。因此，國內應加強這類患者的出院健康教育，大力發(fā)展社區(qū)護理服務。

3.5 預防復發(fā)性尿路感染 連續(xù)預防性應用抗生素已被推薦為預防尿路感染反復發(fā)作的方法［8］。英格蘭公共衛(wèi)生機構［58］推薦使用低劑量的抗生素預防夜間尿路感染癥狀的頻繁復發(fā)。甲氧芐氨嘧啶和呋喃妥因是常用的預防性抗菌藥物，前者通過抑制細菌（尤其是大腸桿菌）生長實現(xiàn)預防作用，后者則通過干擾細菌代謝和抑制細菌附著而產生作用［8］。缺點是會產生不良反應，最常見的有惡心和念珠菌感染，即使低劑量，長期應用后依然會產生并發(fā)癥［8］。因此，應謹慎選擇連續(xù)預防性抗生素治療，用藥期間定時對患者身體狀況進行監(jiān)測。有報道［8］稱，使用雌激素、蔓越莓產品、抗壞血酸維生素C、甘露糖、乳酸菌和疫苗等也可預防復發(fā)性尿路感染，但有些方法仍存在爭議或缺乏進一步基礎研究和臨床試驗的證實。

4 尿路感染的治療

4.1 抗生素治療 臺灣傳染病學會（Infectious Diseases Society of Taiwan，IDST）2000年發(fā)布的尿路感染抗菌治療指南指出，院內或導管相關性尿路感染的首選藥物是第三代和第四代頭孢菌素、氨基糖苷類抗生素藥物，替代藥物有亞胺培南或美羅培南［59］。歐洲泌尿學協(xié)會（European Association of Urology，EAU）2009年泌尿系統(tǒng)感染指南表明，治療方法應取決于疾病嚴重程度。經驗性治療推薦方案為氟喹諾酮（左氧氟沙星或環(huán)丙沙星）、氨基青霉素聯(lián)合β內酰胺酶抑制劑、第二或第三代頭孢菌素或氨基糖苷類。治療時間通常為7～14d，也可延長至21d，推薦治療結束后5～9d及4～6周做尿細菌培養(yǎng)［60］。美國傳染病學會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）2010年治療指南推薦，對可疑泌尿系統(tǒng)感染者，治療前應采集尿培養(yǎng)標本，以避免廣譜病原體耐藥性的增加。對于癥狀可迅速緩解的患者，應給予7d的抗生素治療；而對于有延遲反應者，則延長至14d［33］。國內2012年《抗菌藥物臨床應用管理辦法》指出，應根據臨床微生物標本檢測結果合理選用抗菌藥物［61］。

盡管眾多指南對抗生素的使用進行了較為詳細和嚴格的規(guī)定，但抗菌藥物濫用的情況卻依舊十分常見。2011年，一項關于抗生素治療尿路感染的流行病學調查［62］顯示，亞太地區(qū)細菌對氨芐青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類藥物和三甲氧芐氨嘧啶－磺胺甲異惡唑（TMP－SMX）的耐藥性有增長趨勢，且產超廣譜β－內酰胺酶（extended－spectrumβ－lactamases，ESBL）大腸桿菌和肺炎克雷伯菌等耐藥菌株越來越多。同年，瑞士一項回顧性研究［63］也發(fā)現(xiàn)，產ESBL大腸桿菌比例在社區(qū)獲得性尿路感染中逐漸增多，且這種菌株對β－內酰胺類、喹諾酮類、磺胺甲惡唑和甲氧芐啶類抗生素均有較高的耐藥性。由此可見，使用抗生素治療尿路感染的現(xiàn)狀并不樂觀，若產生多重耐藥菌或真菌，會對治療造成進一步的困難。

4.2 抗真菌治療 真菌尿路感染多使用兩性霉素B（amphotericin B，AMB）聯(lián)合或不聯(lián)合氟胞嘧啶（或氟康唑）系統(tǒng)治療，采用這種全身治療的原因是管腔中的真菌聚集后往往會導致播散性念珠菌病或深層實質感染。有文獻［64］報道，可在膀胱局部以生理鹽水、AMB或氟康唑進行間歇或連續(xù)性沖洗。Tuon等［65］指出，使用兩性霉素B進行膀胱沖洗可有效清除念珠菌，持續(xù)性沖洗比間歇性效果更好。具體機制除藥物抗菌作用外，還可能與膀胱沖洗的方式有關。盡管膀胱沖洗不被提倡用于尿路感染的預防，但對于已經發(fā)生尿路感染的患者而言，膀胱底部、內壁已被大量沉渣、結晶以及生物被膜等異物覆蓋，沖洗對內壁黏膜的損害微乎其微，反而可能對異物具有沖刷引流作用，從而有利于尿路感染的治療。因此，可以考慮將膀胱沖洗作為治療尿路感染的又一途徑。

4.3 其他治療方法 生物活性治療產品（live biotherapeutics products，LBPs），如疫苗、益生菌、無癥狀菌尿（asymptomatic bacteriuria，ASB）中分離出的大腸桿菌菌株等，提供了解決抗生素耐藥性的潛在方法。美國一項研究［66］將ASB大腸桿菌作為LBPs，比較其與環(huán)丙沙星對小鼠感染模型的治療效果。結果表明，ASB大腸桿菌比環(huán)丙沙星具有更好的抗感染活性和鎮(zhèn)痛效果，但具體機制尚不清楚。

5 小結

綜上所述，泌尿系統(tǒng)感染的高發(fā)因素較多，近年來主要致病微生物種類發(fā)生變化，真菌所占比例逐年上升。目前，國內外對泌尿系統(tǒng)感染的預防研究比較全面，包括預防CAUTI、加強健康教育等；而在治療方面仍以使用抗生素為主。長期使用抗生素存在較多弊端，因此，對泌尿系統(tǒng)感染治療方法的研究還需要進一步深入。如對嚴重、反復發(fā)作、久治不愈的泌尿系統(tǒng)感染是否進行膀胱沖洗以及具體的沖洗方式、沖洗溶液、沖洗頻率等可進行科學探討，以便為尿路感染的非藥物治療方法提供依據。

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