慢性腎臟病患者糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的診治進展

林巖

(天津市泰達醫(yī)院腎內(nèi)科，天津300457)

·綜述·

慢性腎臟病患者糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的診治進展

The diagnosis and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis in patients w ith chronic kidney disease

林巖

(天津市泰達醫(yī)院腎內(nèi)科，天津300457)

多種免疫因素參與的慢性腎臟病(CKD)都需應用糖皮質(zhì)激素(GC)治療，包括各種原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病，長期應用激素誘導的骨質(zhì)疏松不容忽視，同時CKD本身可合并有骨代謝紊亂，故CKD合并糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(GIOP)更應得到臨床重視。本文論述了慢性腎臟病與骨質(zhì)疏松的關(guān)系及GIOP的發(fā)病機制、診斷、骨折風險評估及治療進展，強調(diào)骨折風險評估的重要性，介紹了骨折風險評估工具FRAX，闡述了維生素D、鈣劑、雙磷酸鹽等主要藥物的作用。

慢性腎臟病;糖皮質(zhì)激素;骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種以低骨量和骨組織超微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導致骨質(zhì)脆性增加和易于骨折的代謝性骨病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(GIOP)已成為繼絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、老年性骨質(zhì)疏松的第三大原因。骨質(zhì)疏松患病率呈現(xiàn)隨腎功能減退而逐漸增加的趨勢，慢性腎臟病(CKD)與骨代謝異常之間存在密切聯(lián)系，尤其是需要用激素治療的CKD患者，更需要引起臨床足夠重視。針對CKD患者應用糖皮質(zhì)激素(GC)致骨質(zhì)疏松的產(chǎn)生機制的研究，對于提高CKD患者的生活質(zhì)量及對癥治療有著重要意義?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻，就GIOP近年來的研究現(xiàn)狀做一簡要綜述。

1 CKD與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

腎臟是參與機體骨代謝的重要器官之一，腎臟也是一個內(nèi)分泌器官，可分泌1，25(OH)2VitD3，參與調(diào)解體內(nèi)的鈣磷代謝。CKD患者早期即可出現(xiàn)骨代謝的異常，表現(xiàn)為骨吸收的增強。骨質(zhì)疏松可發(fā)生于腎性骨營養(yǎng)不良的任何類型，多見于骨再生不良，其主要由骨代謝失調(diào)引起，即破骨細胞吸收舊骨速度大于成骨細胞形成新骨速度。隨腎功能受損程度進展，這種紊亂進一步加重，骨吸收與骨形成均較同年齡組正常人患者顯著增高。一項研究顯示，CKD 3期骨質(zhì)疏松患病率為 60.98%，4期為 79.54%，5期為89.80%［1］。

2 GIOP的發(fā)病機制

2.1 GC抑制骨形成

成骨細胞內(nèi)，小劑量生理濃度的GC可促進骨分化，對于骨組織的正常代謝有非常重要的作用［2］。但是長期大劑量地使用GC反而抑制成骨細胞的增殖和分化。

研究顯示，Wnt分子參與信號轉(zhuǎn)導途徑，促使靶基因的活化，誘導成骨細胞轉(zhuǎn)錄因子的表達，增加成骨細胞的數(shù)目［3］。分泌型Frizzled相關(guān)蛋白(SFRP)是重要的Wnt抑制因子，GC可增加SFRP的表達，進而減少成骨細胞的分化，從而抑制Wnt信號通路，抑制成骨細胞形成［4］。骨硬化素(SOST)為骨形成的負調(diào)節(jié)因子，有研究發(fā)現(xiàn)GC可導致骨細胞對SOST分泌增加。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)是一種具有顯著成骨趨向的因子，對成骨細胞的活性和增殖有著明顯的促進作用，GC可抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白的形成，從而抑制成骨細胞分化。

2.2 GC促進骨吸收

GC可促進破骨細胞的增殖分化，還可通過間接作用影響破骨細胞的活性和功能來促進骨吸收。核因子кB受體活化因子配體(RANKL)可與未成熟的破骨細胞表面受體RANK結(jié)合，兩者結(jié)合后，促進破骨細胞增殖和活化，增加其活性。骨保護素(OPG)屬于腫瘤壞死因子受體家族的成員之一，OPG通過與RANKL競爭性結(jié)合，阻止了RANKL與RANK結(jié)合后從促進破骨細胞的分化及活性的改變。GC可以抑制OPG的產(chǎn)生，阻止破骨細胞的凋亡、促進骨的吸收，GC還可使破骨細胞的數(shù)量增加，提升其活性，增加了對骨的吸收作用，引起明顯的骨量丟失，進而導致GIOP［5］。

此外，GC還可以影響骨細胞合成和凋亡中的一些生長因子，如胰島素生長因子IGF-1、IGF-2、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)以及成纖維細胞生長因子(FGF)等，這些生長因子以自分泌或旁分泌的形式作用于骨細胞和骨基質(zhì)，調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收［6］。

3 GIOP的診斷

GIOP的診斷首先要有詳細的病史及臨床表現(xiàn)，如長期使用GC史，臨床表現(xiàn)為乏力、腰背疼痛或全身骨痛、骨折等，同時結(jié)合一些輔助檢查的手段可以得到確定。主要的臨床指標包括BMD、骨生化測定、骨形態(tài)學檢查。

3.1 骨密度測定

骨密度是反映骨質(zhì)疏松程度的主要指標，并可預測骨折發(fā)生的危險性。骨密度檢測方法包括雙能X線吸收法、定量CT、骨X線攝片等。目前國際診斷GIOP以雙能X線吸收法檢測骨密度為金標準，其優(yōu)點為精確、穩(wěn)定性高、放射線劑量低，與同種族、同性別、健康成人骨密度值比較，T-Score≤－2.5診斷為骨質(zhì)疏松癥。定量CT測定骨密度診斷骨質(zhì)疏松較精確，缺點是受試者接受放射線劑量大，價格高［7］。骨X線攝片在骨量減少≥30%時才顯示，不利于早期診斷。

3.2 生化指標的檢測

可測定患者的血甲狀旁腺激素(PTH)、血鈣、磷、血清堿性磷酸酶(ALP)、骨鈣素、1，25(OH)2VitD3，根據(jù)骨轉(zhuǎn)換的生化標志物測定結(jié)果來判斷骨代謝轉(zhuǎn)換類型。有研究結(jié)果表明，骨鈣素為反映GC抑制骨形成的敏感指標，但不能預測骨質(zhì)疏松的發(fā)生［8］。

3.3 骨組織活檢

骨穿刺取骨組織可對骨質(zhì)疏松做出診斷，但因它不能客觀地反映全身骨的情況，且屬創(chuàng)傷性檢測，難于在患者中進行，常用于動物實驗中的藥物療效觀察。

4 骨折風險評估

應非常重視GC治療前的骨折危險因素評估，危險因素越高，防治應越積極。GIOP骨折風險不僅僅依據(jù)骨密度進行評估，還包括年齡、性別、低體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(≤19 kg/m2)、既往脆性骨折史、父母髖部骨折、吸煙、過量飲酒、跌倒、引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的疾病(如類風濕關(guān)節(jié)炎)等。2008年國際骨質(zhì)疏松基金會推出骨折風險預測簡單工具(FRAX)，該工具為多因素評價體系，作為評估未來10年骨折絕對風險的評估工具(http://www.shef.ac.uk/FRAX/)［9］。近年來，將骨折風險評估分為低、中和高危，低、中和高?；颊?0年內(nèi)骨折概率分別為＜10%、10% ～20%、＞20%，2010年美國風濕病學會新版GIOP指南即據(jù)此進行分級干預，一方面對選擇治療方案和藥物有指導意義，另一方面還讓患者更了解自己未來骨折發(fā)生風險，通過合理宣教可提高患者的依從性。

5 GIOP的防治

5.1 一般治療和基礎(chǔ)藥物治療

近年來越來越多的循證醫(yī)學證據(jù)證實生理劑量的GC也可引起骨量減少，不存在所謂的最低安全劑量，劑量越大，骨量丟失越多。故只要應用GC治療，不管劑量高低，均應關(guān)注其可能引起的骨量減少或骨質(zhì)疏松［10］。同時，在不影響原發(fā)病治療的前提下，由于骨折危險性是劑量依賴性的，應盡量使用最小劑量的GC。

無論使用 GC量的多少，應給予生活方式的干預，包括足量鈣、低鹽和適齡蛋白質(zhì)的均衡飲食，戒煙、避免過量飲酒、限制咖啡因的攝入、適當接受陽光照射、適量運動和防止跌倒，防止肌肉萎縮。

2010年美國風濕病協(xié)會(ACR)的GIOP共識強調(diào)了鈣劑和維生素D的基礎(chǔ)治療作用，指出對于接受任何時間的GC患者來說，無論使用激素量大小，在正常飲食攝入之外均應添加1.2～1.5 g/d的元素鈣，同時需補充維生素D。與普通維生素D相比，活性維生素D可能更適于老年人、CKD患者，并還有免疫調(diào)節(jié)和抗跌倒作用(增加肌力和平衡能力)?；钚跃S生素D包括l，25雙羥維生素D(骨化三醇)和1α羥基維生素D(阿法骨化醇)，前者不需經(jīng)肝臟和腎臟羥化酶羥化即有活性，推薦劑量為0.25～0.5μg/ d，后者經(jīng)25-羥化酶羥化為1，25雙羥維生素D后即具生物活性，推薦劑量為0.5～1.0μg/d［11］。

5.2 特殊治療

5.2.1 雙磷酸鹽

雙膦酸鹽是一類人工合成的焦磷酸鹽類似物，可以抑制破骨細胞的生成和骨吸收，雙磷酸鹽被破骨細胞吞噬，可引起破骨細胞凋亡，并干擾破骨細胞從骨基質(zhì)接受骨吸收信號，抑制破骨細胞前體細胞的分化、聚集和破骨細胞生成［12］。目前，雙磷酸鹽已廣泛應用于絕經(jīng)后婦女和老年人的骨質(zhì)疏松，治療GIOP的療效也獲得循證醫(yī)學證據(jù)。一項研究顯示，阿侖膦酸鈉可以明顯增加GC長期使用患者的腰椎BMD，不良反應較低［13］。對于GIOP，何種情況下需應用雙磷酸鹽?2010美國放射學學會(ACR)提出對于絕經(jīng)期后女性和50歲以上男性，預期使用激素超過3個月，根據(jù)FRAX骨折危險度分級，在低危和中?；颊咧?，除骨折低危人群中預期激素潑尼松＜7.5 mg/d的患者外，無論骨密度高低均需給予雙膦酸鹽藥物干預。而所有骨折高危人群，無論GC使用劑量多少和療程長短，均需給予雙膦酸鹽藥物干預。對絕經(jīng)期前女性和50歲以下男性，應根據(jù)有無脆性骨折史進行分類干預，對于有脆性骨折史的患者，若患者為男性或無懷孕可能的女性，當預期使用GC1～3個月且劑量不小于潑尼松5 mg/d時，應給予雙膦酸鹽藥物干預，對于GC用量＞3個月，無論劑量大小均應給予雙膦酸鹽藥物干預，對于有懷孕可能的婦女，若使用GC超過3個月，且劑量不＜7.5 mg，應給予半衰期短的雙膦酸鹽(如阿侖膦酸鈉)［14］。

雙磷酸鈉具有預防和治療雙重作用，也可作為一線用藥，但應注意副反應并結(jié)合患者的經(jīng)濟狀況考慮臨床決策。目前常用的二磷酸鹽類藥物有三種，依替膦酸二鈉、帕米磷酸二鈉、阿侖膦酸二鈉，其他新型二磷酸鹽制劑:唑來膦酸二鈉、因卡膦酸二鈉、氯屈膦酸二鈉等。雙膦酸鹽總體安全性較好，但應監(jiān)測以下情況:①胃腸道反應:應嚴格按藥物說明服用，并慎用于活動性胃十二指腸潰瘍及反流性食管炎者;②一過性發(fā)熱、骨痛和肌痛等類流感樣癥狀;③有腎功能異常者應慎用或酌情減少藥量，肌酐清除率＜35 mL/min禁用。

5.2.2 降鈣素

降鈣素為骨吸收的抑制劑，是一種可降低血清鈣的活性肽。高鈣血癥時，降鈣素分泌增加，抑制骨鈣釋放入血，并使血鈣進入骨內(nèi)，導致血鈣降低。降鈣素可通過和破骨細胞受體結(jié)合抑制骨吸收。降鈣素還可使尿鈣、磷排泄增加，血鈣、磷降低，從而對鈣內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起介導作用。有研究證實，降鈣素可有效預防口服GC的腎臟病患者的骨量丟失，Cranney等分析了9個隨機對照研究，221例患者接受降鈣素治療，220例接受安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療12月后降鈣素可以有效預防腰椎及橈骨遠端的骨量丟失，但對于股骨頸的骨量丟失無預防作用［15］。一般認為，降鈣素可作為二線藥物，用于不能耐受二膦酸鹽治療的病人，并且不推薦在GC應用之初使用。

5.2.3 其他藥物治療

近年研究發(fā)現(xiàn)，性激素替代療法對于GIOP有治療作用，但值得注意的是，激素替代治療可能使乳腺癌、心血管疾病、腦卒中及肺栓塞發(fā)生的危險性增加，故應慎重應用［16］。

小劑量甲狀旁腺素可促進骨形成，增加骨量，減少骨質(zhì)疏松者發(fā)生新骨折的危險，并可刺激骨膠原合成，而大劑量PTH則抑制骨膠原和骨形成，促進骨吸收。

6 小結(jié)

GC具有強大的抗炎、抗免疫作用，被廣泛用于腎臟疾病的治療，同時，長期應用激素引發(fā)的骨質(zhì)疏松并發(fā)癥應特別重視。2010年ACR推出的GIOP診治共識為臨床工作提供了更合理的依據(jù)，隨著臨床研究的不斷深入，可進一步探討CKD合并GIOP骨折風險的再評估，如根據(jù)CKD的不同分期，評估骨折的風險，從而做出更合理的治療方案。

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1673-2995(2015)03-0209-04

2014-12-10)

林巖(1982－)，女(漢族)，主治醫(yī)師，碩士.