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精神病前驅(qū)期臨床干預(yù)的研究進(jìn)展*

栗春燕張?zhí)旌晖趵^軍

【摘要】本文從藥物治療、心理治療、綜合治療等不同方面簡要概述了目前國內(nèi)外關(guān)于精神病前驅(qū)期臨床干預(yù)的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】精神病前驅(qū)期臨床干預(yù)文獻(xiàn)綜述

精神分裂癥早期識別和治療已逐漸成為臨床關(guān)注的熱點，研究證明精神分裂癥的未治療時間越長臨床預(yù)后越差［1］，而在精神病前驅(qū)期進(jìn)行臨床干預(yù)不但可以延緩而且可以降低轉(zhuǎn)化為精神病性障礙的概率(簡稱轉(zhuǎn)化率)，所以了解針對前驅(qū)期的干預(yù)措施顯得尤為重要，本文系統(tǒng)回顧了近年來國內(nèi)外關(guān)于精神病前驅(qū)期干預(yù)措施的循證證據(jù)，以供臨床借鑒。

1　定義

1.1精神病前驅(qū)期是指在所有精神障礙正式發(fā)作之前的一段特殊時期，在這段時間內(nèi)患者第一次體驗到其情感、認(rèn)知、行為方面的變化，并且在這些改變的影響下，出現(xiàn)敏感多疑、抑郁、焦慮、睡眠障礙、易激惹、情緒不穩(wěn)、注意力不集中等非特異性癥狀，這個階段表現(xiàn)出域下的或短暫的精神病性癥狀，常伴有社會功能的減退，但尚未達(dá)到診斷精神病性障礙的標(biāo)準(zhǔn)［2］。

1.2超高危人群(Ultra-high-risk for psychosis，UHR)

有前驅(qū)期癥狀的人群稱為超高危人群，這類人發(fā)展為精神分裂癥的可能性較大［3］。目前臨床識別UHR影響力較大的工具有危險精神狀態(tài)的綜合評價(Comprehensive Assessment of At Risk Mental States，CAARMS)、前驅(qū)癥狀定式問卷(Structured Interview for Prodromal Symptoms，SIPS)包括前驅(qū)綜合征標(biāo)準(zhǔn)(the Criteria Of Prodromal Syndromes，COPS)、前驅(qū)癥狀量表(Scale Of Prodromal Symptoms，SOPS)、精神病綜合征發(fā)作(Presence Of Psychotic Syndromes，POPS) ;精神分裂癥預(yù)測工具-成人版(the Schizophrenia Prediction Instrument-Adult version，SPI-A)等［4］。

1.3癥狀綜合征根據(jù)PACE(Personal Assessment and Crisis Evaluation)標(biāo)準(zhǔn)，Yung AR等［5～7］將UHR概括為三組特征:弱化陽性癥狀綜合征(Attenuated Positive Symptom Syndrome，APSS)、短暫間歇性精神病性綜合征(Brief Intermittent Psychotic Syndrome，BIPS)、遺傳風(fēng)險和(功能)惡化綜合癥(Genetic Risk and Deterioration Syndrome，GRDS)。

2　早期干預(yù)措施

早在1994年，Mrazek PJ和Haggerty RJ［8］就提出精神衛(wèi)生干預(yù)的不同階段，即為國內(nèi)的三級預(yù)防:普遍性預(yù)防(Universal prevention)、選擇性預(yù)防(Selective prevention)和指向性預(yù)防(Indicated prevention)。其中指向性預(yù)防是指在有癥狀但尚未達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的人群中的干預(yù)。精神病前驅(qū)期的干預(yù)就屬于上述指向性預(yù)防的范疇。干預(yù)的目的不僅是進(jìn)一步減輕病癥的嚴(yán)重程度，更重要的是降低精神病的臨床發(fā)生率［9］。

不同的研究團(tuán)體針對前驅(qū)期已經(jīng)研究了一系列干預(yù)措施，有的則形成了綜合干預(yù)的模式，涉及的干預(yù)方式包括:不同類型的藥物治療(抗精神病藥:奧氮平、利培酮、阿立哌唑、氟哌啶醇、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、ω-3脂肪酸、甘氨酸等)、不同類型的認(rèn)知行為治療(Cognitive Behavioral Therapy，CBT)、技能訓(xùn)練、心理健康教育和家庭干預(yù)措施等。

2.1藥物治療

2.1.1抗精神病藥物治療2006年Mcglashan TH等［10］報告了PRIME(Prevention Through Risk Identification，Management，and Education project)的研究結(jié)果，該研究以COPS標(biāo)準(zhǔn)入組UHR 60人，以POPS作為轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)，采取隨機對照(Randomized controlled trial，RCT)的研究設(shè)計，接受奧氮平(5～15 mg/d)治療的干預(yù)組31人，接受安慰劑的對照組29人，干預(yù)1年，結(jié)果干預(yù)組轉(zhuǎn)化率為16% (5/31)低于對照組的38% (11/29)。隨訪1年后，干預(yù)組轉(zhuǎn)化率26%(8/31)，對照組轉(zhuǎn)化率45%(13/29)。雖然組間由于樣本數(shù)和脫落率的問題未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，但還是可以看出干預(yù)組的轉(zhuǎn)化率表現(xiàn)出低于對照組的趨勢。而且該研究結(jié)果還提示干預(yù)期間，干預(yù)組陽性癥狀評分顯著低于對照組。但干預(yù)組在疲乏和體質(zhì)量增加這兩個藥物不良反應(yīng)上明顯高于對照組。Walker EF等［11］2009年報告的NAPLS (North American Prodrome Longitudinal Sample)結(jié)果提示非典型抗精神病藥在改善陽性癥狀方面有明顯效果，但對降低轉(zhuǎn)化率無明顯影響，并且服用抗精神病藥物的入組對象往往表現(xiàn)出依從性差和相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。

2006年還進(jìn)行了一項小劑量氟哌啶醇或利培酮對精神病前驅(qū)期干預(yù)效果的研究［12］，該研究為開放性研究，不設(shè)對照組，以PACE標(biāo)準(zhǔn)入組UHR 52人，予小劑量氟哌啶醇或利培酮，并輔以心理健康教育和支持性的心理治療，6個月后隨訪，轉(zhuǎn)化率為7.1% (3/42)，這個轉(zhuǎn)化率明顯低于既往報道的未接受任何治療的轉(zhuǎn)化率(30%～60%)。研究者隨訪1年(脫落10例)后，未見新的轉(zhuǎn)化病例，提示小劑量氟哌啶醇或利培酮在預(yù)防或延后轉(zhuǎn)變?yōu)榫裾系K中可能有效。另一項針對前驅(qū)期的小劑量的阿立哌唑干預(yù)研究也提示阿立哌唑有降低其轉(zhuǎn)化率的效果［13］。

2.1.2抗抑郁藥治療與抗精神病藥相比，SSRI和其他抗抑郁藥在改善癥狀方面沒有那么明顯的效果，前驅(qū)期人群在服用抗抑郁藥一段時間后，僅部分癥狀能夠得到有效控制，但是抗抑郁藥在耐受性和依從性方面則相對更有優(yōu)勢［11］。2007年Cornblatt BA等［14］公布了RAPP (Recognition and Prevention of Psychological Problems)的研究結(jié)果，研究對象是48名青少年(平均年齡15.8歲)，符合前驅(qū)期診斷標(biāo)準(zhǔn)中弱化陽性癥狀的標(biāo)準(zhǔn)，接受了8周的藥物治療并完成隨訪6個月。本研究根據(jù)前驅(qū)期人群的服藥情況進(jìn)行自然分組，接受抗抑郁藥物治療20名，接受第二代抗精神病藥物治療28名，研究結(jié)果顯示12/48(25%)發(fā)展為精神病，并且這12例全部來自服用第二代抗精神病藥物組，而服用抗抑郁藥組無一例轉(zhuǎn)化。但對這一結(jié)果的解讀需要謹(jǐn)慎，在這12例轉(zhuǎn)化人群中有11例未能堅持服藥，而抗抑郁藥物組的依從率61%(17/28)明顯高于抗精神病藥物組的20% (4/20)。另外，由于是自然分組，往往臨床醫(yī)生給予抗精神病藥物治療的人群即使是前驅(qū)期也會在癥狀的嚴(yán)重程度上重于服用抗抑郁藥組。但即便如此，隨訪結(jié)果還是在一定程度上提示抗抑郁藥對高危人群的前驅(qū)期治療是有效的，而且在依從性上要明顯優(yōu)于抗精神病藥物。2.1.3其他藥物治療2007年Amminger G等［15，16］報告了應(yīng)用ω-3脂肪酸(omega-3 fatty acids)對精神病前驅(qū)期人群進(jìn)行干預(yù)的療效，發(fā)現(xiàn)ω-3脂肪酸對精神病前驅(qū)期的干預(yù)治療有顯著效果。該研究以CAARMS標(biāo)準(zhǔn)入組UHR 81人(平均年齡16.4歲，范圍13～24歲)，采取RCT的研究設(shè)計，接受ω-3脂肪酸(1.5 g/d)治療的干預(yù)組41人，予安慰劑的對照組40人，治療12周后，ω-3脂肪酸干預(yù)組轉(zhuǎn)化率2.6% (1/38 )顯著低于對照組21.2% (8/38) (P=0.028)。隨訪1年后，ω-3脂肪酸干預(yù)組轉(zhuǎn)化率4.9% (2/41)顯著低于對照組27.5% (11/40) (P=0.006)?？梢?，為期12周研究和1年后的隨訪證明了服用ω-3脂肪酸可以顯著降低了轉(zhuǎn)化率，并且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。這項研究表明ω-3脂肪酸在高危人群中預(yù)防轉(zhuǎn)化是有效和安全的，并且其作用具有持續(xù)性。另一項小樣本的研究還提示甘氨酸也可降低轉(zhuǎn)化率［17］。

3　心理治療

3.1認(rèn)知治療(Cognitive Therapy，CT)在2004和2007年Morrison AP等［18，19］報告了EDIE(The Early Detection and Intervention Evaluation study)的研究結(jié)果，提示CT能顯著降低前驅(qū)期人群發(fā)展為精神病的可能性，該研究中的認(rèn)知治療干預(yù)最高達(dá)26次訪談(6個月內(nèi))，并且遵循Beck原則，它是在一定的時限內(nèi)，以問題為導(dǎo)向進(jìn)行教育，鼓勵協(xié)作，利用引導(dǎo)發(fā)現(xiàn)和作業(yè)任務(wù)，按事先設(shè)置的步驟進(jìn)行認(rèn)知矯正。在這項研究中，以PACE標(biāo)準(zhǔn)入組UHR 58人，采用隨機分組，認(rèn)知治療干預(yù)組35人，空白隨訪對照組23人，治療6個月。1年后隨訪，以PANSS為轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)，干預(yù)組轉(zhuǎn)化率6% (2/35)明顯低于對照組22% (5/23) (P=0.028)。3年后隨訪，干預(yù)組轉(zhuǎn)化率14% (5/35)顯著低于對照組35%(8/23)，提示認(rèn)知治療可以降低轉(zhuǎn)化率。另外，CT干預(yù)組中服用抗精神病藥物的比例也明顯降低，分析同時表明在隨訪的1年內(nèi)陽性癥狀得到顯著改善。

3.2整合式的心理干預(yù)(Integrated Psychological Intervention，IPI) 2012年Bechdolf A等［20］報告了IPI在前驅(qū)期干預(yù)效果的研究結(jié)果，IPI包括個體認(rèn)知行為治療、集體技能培訓(xùn)、認(rèn)知矯正和多戶家庭的心理教育，該研究采取隨機對照、多中心、平行設(shè)計方案，予整合式的心理治療或支持性咨詢(Supportive Counseling，SC) 12個月，研究對象為來自門診求助的128例符合前驅(qū)期標(biāo)準(zhǔn)的人群，隨訪1、2年后，IPI組與SC組轉(zhuǎn)化率分別為3.2%和16.9% (P=0.008)，6.3%和20.0% (P=0.019)，結(jié)果提示綜合性心理治療在改善前驅(qū)期轉(zhuǎn)化率方面的療效要明顯優(yōu)于支持性咨詢。

4　藥物治療聯(lián)合認(rèn)知行為治療

Mcgorry PD和Phillips LJ等［21，22］在2002和2007年分別報告了PACE(Personal Assessment and Crises Evaluation)的研究結(jié)果，該研究結(jié)果提示利培酮聯(lián)合認(rèn)知行為治療(CBT)在降低轉(zhuǎn)化率方面有一定療效。以CAARMS為標(biāo)準(zhǔn)入組UHR 59人，干預(yù)組接受利培酮(1～2 mg)聯(lián)合CBT治療的31人，對照組28人按臨床常規(guī)治療，6個月后隨訪，干預(yù)組轉(zhuǎn)化率10% (3/31)低于對照組36% (10/28) (P=0.03)，但隨訪1年、3～4年后，兩組間的轉(zhuǎn)化率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這項研究提示藥物和心理療法可以減少早期轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，長期持續(xù)的療效尚未被證實，但這些措施至少可以延緩轉(zhuǎn)化的進(jìn)程。

5　綜合治療

在2006年Nordentoft M等［23］以符合ICD-10分裂型障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的79人為研究對象，采取隨機分組，綜合治療(有家庭參與的主動性社區(qū)治療、社會技能訓(xùn)練)干預(yù)組42人，對照組37人，不考慮藥物影響，治療維持2年。1年后隨訪，干預(yù)組轉(zhuǎn)化率3/37 (8.1%)，對照組10/30(25.0%)，2年后隨訪，干預(yù)組轉(zhuǎn)化率9/36(25.0%)，對照組14/29 (48.3%) (P=0.02)，提示綜合治療的干預(yù)方式有效。在精神病前驅(qū)期的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，遺傳風(fēng)險和功能減退綜合征的標(biāo)準(zhǔn)就包括了分裂型人格障礙，且DSM-IV中分裂型人格障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如奇怪的信仰、奇幻的思維、猜疑、偏執(zhí)的想法等特征與前驅(qū)期的特征較為接近，所以本研究也可以提示綜合治療在降低精神病前驅(qū)期進(jìn)展為精神病也可能起到一定的作用。但在這項研究中，由于未考慮這些患者服用的精神科藥物的影響，因此對該結(jié)果的解釋需要謹(jǐn)慎。不過，這項研究結(jié)果還是能讓我們看到希望，至少綜合治療中的某些因素還是起到了積極的作用。

從上述提到的諸多方式可知，雖然我們還不能夠得出某種早期干預(yù)措施對降低高危人群轉(zhuǎn)化率是確切有效和安全的結(jié)論。但是，所有這些干預(yù)措施，如抗精神病藥、抗抑郁藥、CT、CBT、家庭干預(yù)等在治療中還是有積極效果的，在延緩或降低轉(zhuǎn)化率方面是值得期待的。目前這方面的研究還存在一些問題，如各研究對UHR的早期識別標(biāo)準(zhǔn)、評定工具和轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)并不一致，缺乏大樣本臨床RCT的循證證據(jù)等。

6　臨床實踐建議

現(xiàn)有的證據(jù)提示小劑量的非典型抗精神病藥物作為精神病前驅(qū)期的干預(yù)措施至少在降低陽性癥狀的嚴(yán)重程度上具有較為一致的結(jié)論。但藥物的不良反應(yīng)和依從性問題需要臨床醫(yī)師在使用前提前考慮到，抗抑郁藥在依從性上相對可能表現(xiàn)得更能讓臨床醫(yī)師接受，且能部分地降低陽性癥狀的程度，提示特別是在伴有情緒問題的精神病前驅(qū)期患者中更為適用。心理治療如CT、CBT、臨床宣教、家庭干預(yù)和社會干預(yù)等的治療效果雖然具有易被患者接受且具有一定的效果的優(yōu)勢，但這部分?jǐn)?shù)據(jù)的循證證據(jù)較為薄弱，有待進(jìn)一步論證。ω-3脂肪酸或許也是不錯的選擇，尤為適用于那些癥狀輕微或不明確的情況，其結(jié)論有待將來更多研究去證實。

因任何一種干預(yù)措施的確切效果都沒有確鑿的證據(jù)，臨床上我們可以向前驅(qū)期人群提供各種干預(yù)措施的選擇，如關(guān)于心理-家庭-社會支持、抗抑郁藥物、抗精神病藥物、心理教育、社會技能訓(xùn)練等，向其告知可能存在的益處和風(fēng)險，并且根據(jù)個體的意愿提供相應(yīng)的治療措施，以求真正實現(xiàn)個體化治療的臨床目標(biāo)。

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·病例報告·

(收稿日期:2014－09－28)

通訊作者:張?zhí)旌?，E-mail: zhang_tianhong@126.com

*基金項目:國家自然科學(xué)基金項目(編號:81201043)

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.01.023

【中圖分類號】R749

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】2095－9346(2015)－01－0070－04

作者單位:200030，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心