淋巴孔調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展

王海龍，汪 濤 （.瀘州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院肝膽外科，四川瀘州 646000;.成都軍區(qū)總醫(yī)院全軍普外中心肝膽病區(qū)，四川成都 60083）

淋巴孔調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展

Research progress of lymphatic stomata regulation mechanism

王海龍1，汪 濤2（1.瀘州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院肝膽外科，四川瀘州 646000;2.成都軍區(qū)總醫(yī)院全軍普外中心肝膽病區(qū)，四川成都 610083）

淋巴孔;NO-cGMP途徑;調(diào)控

近年來(lái)對(duì)腹膜淋巴孔的研究已引起眾多學(xué)者的關(guān)注，腹膜淋巴孔可能與腹腔感染致全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）、相關(guān)疾病所致肝硬化腹水的轉(zhuǎn)歸、免疫調(diào)節(jié)、腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散等均有密切關(guān)聯(lián)。一直以來(lái)，對(duì)腹膜淋巴孔調(diào)控機(jī)制的研究都是研究的重點(diǎn)及焦點(diǎn)。

最早利用光鏡發(fā)現(xiàn)膈腹膜上散在分布有類(lèi)似于氣孔狀的結(jié)構(gòu)是一位叫Von Recklinghausen的科學(xué)家，并將此特殊構(gòu)造命名為腹膜淋巴孔，他猜測(cè)此孔是連通腹膜腔與腹膜下淋巴管道的重要結(jié)構(gòu)［1］。隨后相繼有學(xué)者［2］在腹膜（如膈腹膜、盆腹膜）、肝鐮狀韌帶、卵巢表面、鞘膜等都發(fā)現(xiàn)有淋巴孔結(jié)構(gòu)。而李繼承等［3］率先利用掃描電鏡及透射電鏡技術(shù)印證了人類(lèi)腹膜同樣有淋巴孔的存在。腹膜淋巴孔是一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，它能促進(jìn)紅細(xì)胞在腹腔內(nèi)透過(guò)腹膜間皮下淋巴管壁吸收入淋巴系統(tǒng)，具有主動(dòng)吸收物質(zhì)的功能，在腹腔的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中起著重要的作用［4］。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，它與腹水的轉(zhuǎn)歸、免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和腹腔感染致全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）及腹腔內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移等病理生理過(guò)程中都存在緊密的關(guān)聯(lián)關(guān)系。目前，對(duì)腹膜淋巴孔的研究尤其是對(duì)其調(diào)控機(jī)制的研究已經(jīng)引起了眾多學(xué)者的關(guān)注。本文就腹膜淋巴孔的調(diào)控機(jī)制作一綜述。

1 腹膜淋巴孔的超微結(jié)構(gòu)

有學(xué)者在大鼠胸膜組織中觀察到淋巴孔的存在，且發(fā)現(xiàn)淋巴孔在膈胸膜的立方間皮區(qū)域分布較為密集，扁平立方間皮細(xì)胞也有少量分布［5］。腹膜同樣由這兩類(lèi)細(xì)胞構(gòu)成即立方間皮細(xì)胞和扁平間皮細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)腹膜淋巴孔也大多分布于立方間皮細(xì)胞，淋巴孔孔徑 2.13～8.54 μm，它連接由淋巴陷窩（lymphatic lacunae）的內(nèi)皮細(xì)胞的胞質(zhì)突起和腹膜間皮細(xì)胞互相聚集而構(gòu)成的結(jié)締組織通道即腹膜下淋巴小管（subperitoneal channel）［6-7］。一薄層結(jié)締組織將腹膜淋巴孔與淋巴陷窩相隔的同時(shí)也與之相交通，并于腹膜間皮細(xì)胞和淋巴陷窩內(nèi)皮細(xì)胞共同構(gòu)成淋巴引流單元（lymphatic drainage unit，LDU）［8］。LDU既是淋巴孔的底也是淋巴陷窩的頂。應(yīng)用鋨酸－二甲亞砜－餓酸冷凍斷裂技術(shù)對(duì)人腹膜淋巴孔LDU的超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，從組成淋巴引流體系的間皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及結(jié)締組織成纖維細(xì)胞上發(fā)出少許胞質(zhì)突起突入腹膜下小管內(nèi)，形成可活動(dòng)的瓣環(huán)狀構(gòu)造，此結(jié)構(gòu)對(duì)調(diào)節(jié)腹膜淋巴液孔對(duì)淋巴的吸收，以確保淋巴不會(huì)從毛細(xì)淋巴管逆流入腹膜腔內(nèi)［9］。構(gòu)成淋巴引流單位的三種結(jié)構(gòu)中，由多束彈性纖維組成的網(wǎng)格狀結(jié)締組織是最重要的。通過(guò)結(jié)締組織網(wǎng)孔，淋巴孔與淋巴陷窩相交通。這層結(jié)締組織網(wǎng)能保證LDU的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，防止向腹膜腔膨出。腹膜間皮細(xì)胞下方的結(jié)締組織中，有許多呈扁平膨大的淋巴陷窩，淋巴孔通過(guò)腹膜下淋巴小管與淋巴陷窩相交通。李繼承等［10］認(rèn)為，淋巴孔連通腹膜下淋巴小管、淋巴引流單元構(gòu)成了由腹膜腔到淋巴管道的快捷通道，即腹膜腔淋巴引流系統(tǒng)。腹膜腔內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)路徑以腹膜淋巴孔為起點(diǎn)，進(jìn)入腹膜下小管，再經(jīng)由LDU的調(diào)控流入淋巴陷窩，最后通過(guò)中心腱和肌性區(qū)域淋巴管網(wǎng)回流到血液循環(huán)系統(tǒng)［11］。

2 腹膜淋巴孔的分布

膈腹膜淋巴孔大致分布:肋部＞胸骨部＞脊柱部，同時(shí)這也是立方間皮細(xì)胞的分布區(qū)域。說(shuō)明腹膜淋巴孔的分布區(qū)域在立方間皮，即所謂的吸收間皮［12］。在人體上腹膜淋巴孔除分布于膈腹膜外，在人盆腹膜上同樣存在淋巴孔，由于人的站立體位，盆腹膜淋巴孔在物質(zhì)吸收中可能扮演著更為特殊的作用［13］。其他研究學(xué)者曾經(jīng)在多種動(dòng)物腹膜的不同部位上發(fā)現(xiàn)了淋巴孔的存在［14］，它們參與了腹腔物質(zhì)的吸收，并且影響腹膜腔內(nèi)的某些病理生理過(guò)程［15］。

3 影響腹膜淋巴孔開(kāi)放的因素

腹膜淋巴孔的間皮細(xì)胞胞漿內(nèi)有很多束狀細(xì)絲。Tsilibary等［16］用肌球蛋白S1亞段標(biāo)記法，印證了這種細(xì)絲其實(shí)就是肌動(dòng)蛋白微絲，并用細(xì)胞松弛素D作用于間皮細(xì)胞，致使胞漿內(nèi)微絲廣泛聚集，導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)明顯變化，如用生理鹽水洗去細(xì)胞表面的細(xì)胞松弛素D，細(xì)胞形態(tài)則會(huì)恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)，故認(rèn)為間皮細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白微絲是一種細(xì)胞骨架，以此結(jié)構(gòu)保持腹膜淋巴孔的正常形態(tài)，故肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架與腹膜淋巴孔的開(kāi)放之間有著密切的關(guān)系。

有研究表明長(zhǎng)期腹膜透析，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量NO，損傷間皮細(xì)胞，舒張腹膜淋巴孔，使腹膜腔重吸收增加，引起腹膜透析失超濾［17］。有些學(xué)者［18-19］在中藥對(duì)腹膜淋巴孔調(diào)節(jié)的研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用某些中藥（如白術(shù)、丹參、黨參、澤瀉、益母草組成的中藥復(fù)方以及調(diào)營(yíng)飲復(fù)方）灌胃或者腹腔灌注的方法對(duì)大鼠或者小鼠進(jìn)行干預(yù)，觀察到腹膜淋巴孔孔徑和開(kāi)放數(shù)目均明顯增加，而給予中藥灌胃或腹腔灌注后再給NO合酶抑制劑，卻出現(xiàn)中藥對(duì)淋巴孔的調(diào)控作用被明顯逆轉(zhuǎn);淋巴孔的孔徑和開(kāi)放數(shù)目都顯著降低，這可能是通過(guò)增加內(nèi)源性NO濃度的中藥所引起的。從而我們可以大膽推測(cè)NO與淋巴孔的舒縮有著密不可分的聯(lián)系。某項(xiàng)研究利用NO供體硝普納（SNP）和NO合酶特異性抑制劑NG-單甲基-L-精氨酸對(duì)小鼠進(jìn)行腹腔灌注后腹膜淋巴孔的變化，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性NO濃度的變化與淋巴孔的舒縮存在某些必然的聯(lián)系，可見(jiàn)內(nèi)源性NO對(duì)調(diào)控腹膜淋巴孔舒縮起到一定的作用，但是具體的調(diào)節(jié)機(jī)制尚未闡明。可能與患者長(zhǎng)期反復(fù)腹膜透析導(dǎo)致患者血清NO2－水平慢慢升高，NO2－的升高導(dǎo)致淋巴孔的舒張開(kāi)放，從而增強(qiáng)腹膜淋巴孔的吸收作用，導(dǎo)致腹膜透析失超濾，透析效果下降［20］。某些學(xué)者應(yīng)用體外培養(yǎng)腹膜間皮細(xì)胞，并在體外對(duì)細(xì)胞進(jìn)行刺激后通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)cGMP水平及細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子［Ca2+］濃度的變化，探索NO是否能激活腹膜間皮細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷酸途徑以及胞內(nèi)游離鈣離子［Ca2+］濃度是否改變;并應(yīng)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證鳥(niǎo)苷酸-Ca2+通路與大鼠腹膜淋巴孔的舒縮和淋巴的轉(zhuǎn)歸有無(wú)某些必然的聯(lián)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)NO供體硝普鈉（Sper/NO）能夠隨劑量的增加提高間皮細(xì)胞內(nèi)cGMP的濃度，且此作用可被鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）特異性抑制劑（ODQ）所阻斷。硝普鈉可降低腹膜間皮細(xì)胞內(nèi)［Ca2+］水平，此效應(yīng)一樣能被ODQ所拮抗。L-型電壓依賴(lài)性鈣通道特異性阻滯劑硝苯地平（nifedipine），能夠使腹膜間皮細(xì)胞內(nèi)［Ca2+］在短期內(nèi)迅速下降到一定濃度范圍內(nèi)，但到達(dá)一定濃度后再加入NO供體硝普鈉并不能引發(fā)鈣離子的進(jìn)一步變化。隨NO濃度的增高大鼠膈組織淋巴孔分布面積增加對(duì)示蹤劑的吸收量也相應(yīng)增多。表明NO能夠通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸途徑降低大鼠腹膜間皮細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，且此過(guò)程與L-型電壓依賴(lài)性鈣通道存在相關(guān)的必然聯(lián)系［21］。可以肯定NO-cGMP-［Ca2+］通路，與控制淋巴孔的舒縮及淋巴吸收存在必然關(guān)系［22］。

徐堅(jiān)等［23］在應(yīng)用血管緊張素II對(duì)心包積液淋巴轉(zhuǎn)歸的實(shí)驗(yàn)研究中提出:AngII可使淋巴孔開(kāi)放數(shù)量增多、孔徑增大，對(duì)心包淋巴孔有著顯著的調(diào)控作用，并能增加心包間皮細(xì)胞的通透性，促進(jìn)心包腔內(nèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，揭示了心包淋巴引流與心包積液的形成以及心包積液的轉(zhuǎn)歸是密不可分的。與之相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，血管緊張素Ⅱ可使腹膜淋巴孔孔徑增大，開(kāi)放的數(shù)量增加;氯沙坦可使淋巴孔孔徑減少;聯(lián)合應(yīng)用氯沙坦和AngII，AngII對(duì)腹膜淋巴孔的調(diào)控作用被逆轉(zhuǎn)。

4 淋巴孔的調(diào)控機(jī)制

關(guān)于腹膜淋巴孔的調(diào)控，依據(jù)上述有關(guān)報(bào)道，已得到了廣泛認(rèn)可和接受的理論主要是:NO通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸－鈣離子途徑，促使間皮細(xì)胞cGMP被激活，從而使得細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平下調(diào)，間皮細(xì)胞的舒張，造成腹膜淋巴孔的開(kāi)放，而NO的這類(lèi)舒張腹膜淋巴孔作用可被NO合酶抑制劑NG-單甲基-L-精氨酸（L-NMMA）抑制［24］。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道:通過(guò)增加內(nèi)源性 NO水平，可使淋巴孔孔徑增大及開(kāi)放數(shù)目增多［25］。而對(duì)于機(jī)體是通過(guò)怎樣的途徑導(dǎo)致內(nèi)源性NO水平增高，目前還不是很清楚。文獻(xiàn)報(bào)道，血管緊張素II對(duì)腹膜淋巴孔的開(kāi)放存在調(diào)控作用，它能使淋巴孔孔徑增大，開(kāi)放數(shù)目增多，而血管緊張素II受體阻滯劑氯沙坦對(duì)腹膜淋巴孔的作用跟AngII對(duì)腹膜淋巴孔的作用恰恰相反［26］。AngII是腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的重要介質(zhì)，具有強(qiáng)烈收縮血管的作用，在調(diào)節(jié)全身血壓，維持機(jī)體水、電解質(zhì)平衡等起到關(guān)鍵作用［27］。血管緊張素II受體主要包括AT1R和AT2R兩個(gè)亞型。而氯沙坦是血管緊張素Ⅱ受體1類(lèi)亞型（AT1R）的特異性受體抑制劑，能夠阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體的結(jié)合，逆轉(zhuǎn)其生理效應(yīng)。Weber等［28］證實(shí)，應(yīng)用氯沙坦在健康人體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)氯沙坦可以對(duì)抗外源性AngII引起的血壓增高，并且這種作用具有劑量依賴(lài)性。而某些研究者［26］認(rèn)為腹膜淋巴孔所在部位的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞相似，同樣存在AngII受體，AngII受體因被氯沙坦所阻斷，內(nèi)源性及外源性AngII對(duì)腹膜淋巴孔的調(diào)控作用被切斷，導(dǎo)致腹膜淋巴孔的孔徑縮小，分布密度降低，通過(guò)腹膜淋巴孔回流流入淋巴管系，最終進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的腹膜腔內(nèi)物質(zhì)減少，這可能也是氯沙坦對(duì)治療充血性心力衰竭具有良好效果的原因之一。

有文章報(bào)道［29］，AT2R的刺激可能會(huì)引起血管擴(kuò)張，在AT1R阻斷劑阻滯了內(nèi)源性血管緊張素II與AT1R的結(jié)合，會(huì)造成內(nèi)源性AngII水平增加，激活A(yù)T2R受體。最近的相關(guān)研究表明［30］:AT2R激活時(shí)，可使內(nèi)皮細(xì)胞NOS合酶活化，內(nèi)源性NO濃度增高。所以，此途徑有間接協(xié)助AT1R阻滯劑的舒張血管的作用。筆者推測(cè)腹膜淋巴孔的開(kāi)放可能的機(jī)制之一可能是內(nèi)外源性血管緊張素II的增加導(dǎo)致AT2R受體的興奮，從而造成NO合酶（NOS）的高表達(dá)，致使內(nèi)源性NO升高，激活鳥(niǎo)苷酸通路，間皮細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平降低，間皮細(xì)胞舒張，淋巴孔開(kāi)放。

5 展望

近年來(lái)對(duì)腹膜淋巴孔的研究已成為許多學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)，同樣成為臨床治療某些疾病的一個(gè)突破點(diǎn)。進(jìn)一步的研究及闡明腹膜淋巴孔對(duì)腹腔內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及淋巴轉(zhuǎn)歸機(jī)制，揭開(kāi)腹膜淋巴孔調(diào)控機(jī)制的面紗有著重要的臨床意義。對(duì)于某些研究證明了腹腔內(nèi)物質(zhì)（墨汁、細(xì)菌、紅細(xì)胞）可經(jīng)淋巴孔進(jìn)入腹膜下淋巴管再通過(guò)胸膜下收集淋巴管，進(jìn)入胸骨旁、椎旁、縱隔淋巴結(jié)中以及胸導(dǎo)管，最后匯入血液系統(tǒng)［31］，對(duì)于臨床治療無(wú)疑是一項(xiàng)重大的發(fā)現(xiàn)，某些個(gè)別案例也說(shuō)明了淋巴孔在臨床病理發(fā)展轉(zhuǎn)歸中扮演了重要角色［32］。可以說(shuō)淋巴孔的發(fā)現(xiàn)為未來(lái)臨床治療某些疾病提供了一個(gè)新的途徑和思路。如在肝硬化腹水患者中，使用某些藥物對(duì)腹膜淋巴孔的開(kāi)放進(jìn)行調(diào)控，以促進(jìn)腹水的轉(zhuǎn)歸及提高腹膜透析效率，已經(jīng)有了深刻的研究心得;通過(guò)調(diào)節(jié)淋巴孔的閉合阻止或減緩腹腔腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移同樣值得我們?nèi)ヌ剿?而預(yù)先給予某些可調(diào)控腹膜淋巴孔，使其開(kāi)放數(shù)目和開(kāi)放孔徑降低的藥物或細(xì)胞因子，延緩戰(zhàn)創(chuàng)傷腹腔感染所致的全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIR）對(duì)戰(zhàn)士的生命威脅，提高戰(zhàn)士在戰(zhàn)場(chǎng)上的生存力。也將是一個(gè)非常具有臨床實(shí)用價(jià)值的研究項(xiàng)目。本科室將針對(duì)這一方向繼續(xù)深入研究。

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（編輯:左艷芳）

R331

A

1672-5042（2015）02-0209-03

10.11659/jjssx.09E014046

成都軍區(qū)總醫(yī)院院管課題（424121HE）

汪 濤，E-mail:watopo@163.com

2014-09-10

2014-09-26