心臟自主神經(jīng)與心臟疾病

鄭帥，孟旭

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心臟外科，北京 100029)

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·綜述·

心臟自主神經(jīng)與心臟疾病

鄭帥，孟旭

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心臟外科，北京 100029)

臨床上，多種常見心臟疾病與心臟自主神經(jīng)有密切的關(guān)系。本文著重介紹心臟疾病狀態(tài)下心臟自主神經(jīng)的病理改變，以及心臟自主神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的改變對多種心臟疾病的影響，旨在為心臟疾病的治療提供新的思路。

自主神經(jīng)系統(tǒng)；心律失常；心力衰竭；綜述

支配心臟的自主神經(jīng)包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，自主神經(jīng)對心臟功能有重要調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，心臟疾病時，心臟自主神經(jīng)的形態(tài)和功能會發(fā)生相應(yīng)變化，進(jìn)而可能引起心臟節(jié)律和功能的改變。本文對病理狀態(tài)下心臟自主神經(jīng)形態(tài)和功能的變化，及其與心臟節(jié)律和心功能的關(guān)系做一綜述。

1 疾病狀態(tài)下心臟自主神經(jīng)的變化及機制

在病理狀態(tài)下，心臟自主神經(jīng)的形態(tài)和功能常常發(fā)生改變。心肌梗死時梗死區(qū)神經(jīng)軸突壞死，而梗死周邊區(qū)交感神經(jīng)能夠再生。神經(jīng)生長因子(NGF)是出生后交感神經(jīng)賴以生存的一種營養(yǎng)因子，對交感神經(jīng)的損傷修復(fù)有重要意義。ZHOU等[1]研究顯示，從心肌梗死后第3天開始，心肌內(nèi)NGF水平明顯升高，直至梗死后1個月；而神經(jīng)染色提示心肌梗死后交感神經(jīng)再生的水平和心肌內(nèi)NGF水平保持一致。心肌梗死后交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的再生情況有明顯差異，OH等[2]發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后交感神經(jīng)能夠再生，而副交感神經(jīng)沒有明顯再生，這也說明NGF促進(jìn)副交感神經(jīng)再生的能力較弱。心肌梗死后NGF主要來源于損傷周圍的非神經(jīng)細(xì)胞，一些細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1和內(nèi)皮素-1能促進(jìn)NGF表達(dá)[3-5]。

心房顫動(AF)會引起心房迷走神經(jīng)突觸內(nèi)乙酰膽堿(Ach)濃度和離子通道變化，迷走神經(jīng)的密度和分布發(fā)生變化。于付生等[5]研究顯示，心房快速起搏可以誘導(dǎo)AF，并使心房迷走神經(jīng)分布的不均一性增加。AF也會引起交感神經(jīng)的改變，文獻(xiàn)報道犬AF模型中心房交感神經(jīng)再生，密度明顯增加，此外，AF時右心房交感神經(jīng)再生的程度也明顯高于左心房[6]。由此可見，AF會引起自主神經(jīng)的不均一性分布而更有利于AF的維持。

心力衰竭時心肌肥大，神經(jīng)末梢的生長速度慢于心肌的生長速度，導(dǎo)致心肌交感神經(jīng)密度降低。正常情況下，交感神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素大部分被交感神經(jīng)末梢的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體uptake1再攝取，而心力衰竭時交感神經(jīng)

末梢uptake1的密度和再攝取功能下降，導(dǎo)致神經(jīng)末梢去甲腎上腺素再攝取減少[7]，加上心力衰竭時交感神經(jīng)活性升高，兒茶酚胺釋放增加，導(dǎo)致心肌間質(zhì)兒茶酚胺含量增多。心力衰竭時副交感神經(jīng)的活性和生理功能均降低，對交感神經(jīng)的抑制作用減弱[8]。心臟移植后移植心臟完全失去神經(jīng)支配，對移植心臟進(jìn)行放射性核素掃描發(fā)現(xiàn)，移植后1年心臟仍無神經(jīng)分布[9]。BENGEL等[10]對20例心臟移植病人行放射性核素神經(jīng)顯像發(fā)現(xiàn)，移植心臟最早于術(shù)后18個月重新出現(xiàn)神經(jīng)分布，至移植后15年神經(jīng)密度仍未達(dá)到正常人水平。此外，移植心臟交感神經(jīng)按前壁、間壁、側(cè)壁、下壁的順序生長[10]，提示移植心臟的神經(jīng)再生有一定時間性和空間性。影響移植后神經(jīng)再生的因素有：術(shù)后時間、供受體的年齡、術(shù)中主動脈阻斷時間和排斥反應(yīng)等[11]。病人的原發(fā)病也可能會影響移植心臟的交感神經(jīng)再生，有研究認(rèn)為缺血性心肌病比擴張性心肌病交感神經(jīng)再生提前，這可能是由于缺血性心肌病病人中高膽固醇血癥的患病率較高，而高膽固醇血癥可以明顯促進(jìn)交感神經(jīng)再生[12]。

2 心臟自主神經(jīng)與心律失常

2.1室性心律失常

美國每年有30萬～40萬人因心源性猝死(SCD)而死亡[13]。心室顫動是SCD的直接原因，而交感神經(jīng)過度激活是心室顫動的重要機制之一。研究發(fā)現(xiàn)，心臟交感神經(jīng)密度和室性心律失常的發(fā)生率呈正相關(guān)[14]。用高頻電刺激刺激左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)[15]，或?qū)GF注入心肌梗死動物左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)[16]，均能引起心臟交感神經(jīng)再生，導(dǎo)致室性心律失常和SCD的發(fā)生率明顯升高。其機制可能為：交感神經(jīng)激活可以使兒茶酚胺釋放增多，作用于心肌α和β受體引起肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子釋放增加，再經(jīng)Na+-Ca2+交換產(chǎn)生一過性內(nèi)向電流，導(dǎo)致延遲后除極，從而誘發(fā)室性心律失常；而區(qū)域性交感神經(jīng)密度的改變會增加心臟電生理的異質(zhì)性，使其更易發(fā)生室性心律失常[17]。刺激犬迷走神經(jīng)能減少心肌梗死后心室顫動的發(fā)生[18]，其機制可能為：Ach與M受體結(jié)合可以抑制細(xì)胞膜L型鈣通道的開放，減少鈣離子內(nèi)流，繼而減少延遲后除極。

去交感神經(jīng)能有效治療室性心律失常。對心肌梗死合并室性心律失常的病人施行左側(cè)交感神經(jīng)節(jié)切斷術(shù)，術(shù)后22個月SCD的發(fā)生率僅為3.6%，與β受體阻滯劑的療效相當(dāng)[19]。因此，對于那些不適宜服用β受體阻滯劑的心肌梗死病人，左側(cè)交感神經(jīng)節(jié)切斷術(shù)是一種良好的替代治療。也有研究用普伐他汀[20]及泊生坦[21]抑制心肌梗死后白細(xì)胞介素-1和內(nèi)皮素-1的表達(dá)，使NGF表達(dá)減少，從而抑制交感神經(jīng)過度再生，減少室性心律失常的發(fā)生。

2.2AF

自主神經(jīng)對AF的觸發(fā)和維持有重要作用，研究顯示刺激交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)均能縮短心房有效不應(yīng)期，增加不應(yīng)期的離散度，使AF更易誘發(fā)[22-23]。而異丙腎上腺素能降低Ach誘導(dǎo)AF的閾值，使Ach誘導(dǎo)的AF更容易發(fā)生和維持[24]。這些證據(jù)表明交感和副交感神經(jīng)同時激活更容易觸發(fā)AF。

射頻消融是AF治療的重要手段，在肺靜脈隔離基礎(chǔ)上增加心臟自主神經(jīng)叢消融，能有效提高消融的成功率[25]，因此自主神經(jīng)消融已成為AF消融的重要策略。關(guān)于心臟自主神經(jīng)消融術(shù)后是否存在自主神經(jīng)再生問題，目前說法不一，有研究認(rèn)為自主神經(jīng)消融后不存在自主神經(jīng)再生[26]，也有研究認(rèn)為射頻消融后存在心臟神經(jīng)再生并與AF的復(fù)發(fā)有關(guān)[27]，但這些研究僅僅是猜測，目前尚沒有客觀證據(jù)證明自主神經(jīng)消融后存在神經(jīng)再生，并能增加AF的復(fù)發(fā)。

3 心臟自主神經(jīng)與心功能

3.1交感神經(jīng)與心功能

交感神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)為去甲腎上腺素，能夠與α和β受體結(jié)合，發(fā)揮生理作用。但去甲腎上腺素對α受體的作用要強于β受體，因而去甲腎上腺素對心肌收縮力的影響較小。有研究發(fā)現(xiàn)用利血平使心臟交感末梢去甲腎上腺素儲備耗竭，心肌收縮力未受明顯影響[28]。心臟移植后，移植心臟完全失去交感神經(jīng)支配，但病人并沒有因此而發(fā)生心力衰竭，只是心率因主要受體液調(diào)節(jié)而反應(yīng)性下降，病人運動耐量降低，而移植心臟的再神經(jīng)化則能夠提高心臟對應(yīng)激的反應(yīng)，提高運動耐量[29]。由此可見，交感神經(jīng)對心臟的主要作用是提高心臟應(yīng)激狀態(tài)下的反應(yīng)性，而對心肌收縮力的影響較小。

心力衰竭時交感神經(jīng)過多釋放兒茶酚胺，導(dǎo)致心肌間質(zhì)去甲腎上腺素水平升高。過多的去甲腎上腺素則通過α、β受體引起心肌細(xì)胞肥大、凋亡，增加間質(zhì)纖維化，加劇心室重塑[30]。此外，間質(zhì)中過多的兒茶酚胺會引起β受體脫敏，使心肌對兒茶酚胺的反應(yīng)降低。動物實驗顯示，心肌組織特異性高表達(dá)uptake1，能改善交感神經(jīng)末梢對兒茶酚胺的再攝取，有助于降低間質(zhì)兒茶酚胺水平，提高β受體的數(shù)量和敏感性，改善心功能[31]。KAWAI等[32]研究顯示，ACEI類藥物能提高心力衰竭犬交感神經(jīng)末梢uptake1的密度，增加對去甲腎上腺素的再攝取，同時還能提高β受體的密度。由此可見，ACEI類藥物能夠降低心力衰竭病人遠(yuǎn)期死亡率，交感神經(jīng)末梢功能的改善可能是其重要原因之一。

3.2副交感神經(jīng)與心功能

心力衰竭時，副交感神經(jīng)對交感神經(jīng)的抑制作用減弱，主要原因有：心肺壓力感受器的異常、中樞異常、神經(jīng)末梢結(jié)構(gòu)和功能的改變等。睡眠心率作為迷走神經(jīng)的一個功能性指標(biāo)能夠預(yù)測死亡率，心肌梗死及心力衰竭病人隨睡眠心率的增加死亡率增加，如果心率下降則提示迷走神經(jīng)活性高，通常預(yù)后較好[33]。刺激迷走神經(jīng)有抗炎作用，能抑制腫瘤壞死因子α及白細(xì)胞介素-1、6、18的釋放[34]，可能有助于改善心室重塑。LI等[35]在大鼠心肌梗死后慢性心力衰竭模型中，電刺激右側(cè)迷走神經(jīng)6周，使靜息心率降低到20～30 min-1，不僅血流動力學(xué)得到改善而且死亡風(fēng)險明顯降低。用一種可植入性迷走神經(jīng)刺激裝置CardioFit(BioControl Medical)刺激心力衰竭病人右側(cè)迷走神經(jīng)6個月，能改善病人心功能、生活質(zhì)量，降低左心室舒張末壓力。以上表明迷走神經(jīng)活性升高有助于改善慢性心力衰竭的預(yù)后。

4 小結(jié)

心臟自主神經(jīng)和心臟疾病關(guān)系密切，自主神經(jīng)功能的變化會影響心臟疾病的進(jìn)展，而心臟疾病過程也常常伴隨著自主神經(jīng)形態(tài)和功能的改變。心肌梗死后不均一性交感神經(jīng)過度再生會造成室性心律失常和猝死的發(fā)生率升高，而增強迷走神經(jīng)的活性能減少心肌梗死后室性心律失常和猝死。交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)在AF的觸發(fā)和維持過程中具有協(xié)同作用。心臟自主神經(jīng)對心力衰竭有重要影響，交感神經(jīng)活性增高、神經(jīng)末梢功能受損，引起間質(zhì)去甲腎上腺素增多，導(dǎo)致心肌肥大、凋亡、纖維化；而副交感神經(jīng)能通過多種機制發(fā)揮心臟保護(hù)作用，改善心力衰竭。明確心臟自主神經(jīng)與心臟的關(guān)系，有助于我們從神經(jīng)的角度理解心臟疾病的發(fā)生發(fā)展，為心臟疾病的治療提供新的思路。

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(本文編輯 厲建強)

2014-11-28；

2015-03-16

國家自然科學(xué)基金資助項目(81270215)；中國博士后科學(xué)基金資助項目(2013M530664)

鄭帥(1981-)，男，博士，主治醫(yī)師。

孟旭(1957-)，男，碩士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。

R541

A

1008-0341(2015)03-0374-03