外泌體的生物學(xué)特性及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

李 曉，劉玲英，柴家科

解放軍第一附屬醫(yī)院 全軍燒傷研究所，北京 100048

綜 述

外泌體的生物學(xué)特性及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

李 曉，劉玲英，柴家科

解放軍第一附屬醫(yī)院 全軍燒傷研究所，北京 100048

外泌體是由細(xì)胞內(nèi)涵體分泌的小囊泡，在細(xì)胞間信息傳遞中扮演重要角色。外泌體可通過受體介導(dǎo)的交互作用直接刺激靶細(xì)胞，或通過向靶細(xì)胞轉(zhuǎn)移各種生物活性分子如膜受體、蛋白質(zhì)、mRNA和microRNA等方式發(fā)揮其生物學(xué)功能。隨著相關(guān)技術(shù)的完善，越來越多的研究將目光投向了利用外泌體進(jìn)行疾病的診斷、預(yù)后及治療臨床應(yīng)用。本文就其研究現(xiàn)狀和臨床應(yīng)用做簡要綜述。

外泌體；細(xì)胞學(xué)；生理病理

近年來，細(xì)胞外小囊泡逐漸引起研究者的濃厚興趣，隨著2012年細(xì)胞外囊泡國際學(xué)會的成立，更加奠定了其重要地位。細(xì)胞分泌的膜性小囊泡有許多種，包括外泌體(exosomes)、脫落微泡(shedding microvesicle)、微球(microparticle)以及凋亡小體，它們雖成分不同，但均能介導(dǎo)細(xì)胞間的物質(zhì)傳遞與信息交流[1]。提高對細(xì)胞外小囊泡的認(rèn)識，不僅有助于進(jìn)一步了解細(xì)胞的基本生理代謝和病理改變，而且對臨床疾病的診斷與治療也有重要的指導(dǎo)意義。外泌體是目前公認(rèn)功能較強(qiáng)、研究較多的一類小囊泡。

1 外泌體簡介

1.1 外泌體生物特點(diǎn) 外泌體直徑40 ～ 100 nm，表面富含膽固醇、神經(jīng)鞘磷脂、神經(jīng)酰胺等脂類物質(zhì)，其內(nèi)載有蛋白質(zhì)、mRNA、microRNA等生物信息，在細(xì)胞微環(huán)境中發(fā)揮重要作用[2]。1983年Johnstone等[3]首次發(fā)現(xiàn)羊成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞可釋放一種膜性小囊泡，最初這種小囊泡被認(rèn)為是用來排出多余的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，并將其稱為外泌體。1996年在B淋巴細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了外泌體，且這些外泌體具有刺激T細(xì)胞增殖、抑制腫瘤生長等重要生物學(xué)活性[4]。隨后研究者發(fā)現(xiàn)除了體內(nèi)活細(xì)胞，在體外培養(yǎng)的不同類型細(xì)胞中也能檢測到外泌體，如樹突狀細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血小板、腫瘤細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等[5]。接下來研究者又驚奇的發(fā)現(xiàn)，外泌體廣泛存在于任何體液中，包括唾液、血液、尿液、腦脊液，以及胸水、腹水等，這說明外泌體不僅是細(xì)胞正常生理病理代謝的產(chǎn)物，且分泌外泌體是一種普遍的細(xì)胞功能[6]。

1.2 外泌體的形成 為了區(qū)別外泌體與細(xì)胞代謝中產(chǎn)生的其他膜性小囊泡，研究者利用脈沖追蹤與電鏡鑒定發(fā)現(xiàn)，外泌體是經(jīng)由內(nèi)體途徑生成[7]。細(xì)胞內(nèi)晚期內(nèi)體的界膜多處凹陷，向內(nèi)出芽形成管腔狀囊泡，從而轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袆?dòng)態(tài)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的多囊體(multi-vesicle bodys，MVBs)。MVBs是真核細(xì)胞重要的蛋白運(yùn)輸與分揀中心，并與信號傳導(dǎo)、細(xì)胞質(zhì)分裂、基因沉默、自噬、病毒出芽等過程密切相關(guān)。當(dāng)MVBs與溶酶體融合后，其內(nèi)的管腔狀囊泡發(fā)生降解；而與胞膜融合后，其內(nèi)的管腔狀囊泡再次凹陷以內(nèi)出芽方式形成顆粒狀小囊泡，并釋放入細(xì)胞外環(huán)境，即外泌體[8]。外泌體的生成是一個(gè)連續(xù)性的過程，某些類型的細(xì)胞如血小板經(jīng)活化刺激后可增加外泌體的釋放，其他因素如自由基壓力、UV放射、膜膽固醇含量降低及胞內(nèi)鈣離子水平升高等也能增加外泌體的含量[9-10]。

經(jīng)過兩次內(nèi)出芽，內(nèi)體中各種物質(zhì)被分選后載入外泌體。不同細(xì)胞來源外泌體表面攜帶有相似的保守蛋白，如CD9、CD63、CD81、Alix、Tsg101等，其內(nèi)則分別含有與其來源細(xì)胞相關(guān)的特異性生物學(xué)物質(zhì)[11]。這些物質(zhì)不僅能反映其來源細(xì)胞類型(如成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞來源外泌體含有大量轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，而淋巴細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞來源外泌體中則含量較少)，更重要的是還與其來源細(xì)胞的生理功能或病理改變密切相關(guān)(如腫瘤細(xì)胞來源外泌體既含有腫瘤抗原又含有腫瘤特異性microRNA)[12]。

1.3 外泌體內(nèi)載物的分揀與運(yùn)輸 在MVBs的形成過程中涉及了20多種囊泡分揀蛋白，其中最重要的是4種內(nèi)體運(yùn)輸分揀復(fù)合物(endosomal sorting complex required for transport，ESCRT)和液泡蛋白分選因子(vacuolar protein soaing 4，Vps4)。ESCRT是一種細(xì)胞膜塑形蛋白，能識別泛素化修飾的膜蛋白，介導(dǎo)內(nèi)吞小泡出芽和MVBs形成，從而促進(jìn)外泌體的產(chǎn)生[13-14]。其中，ESCRT0與包含素在內(nèi)體膜上形成微域并富集泛素化的載體蛋白。ESCRTⅠ和Ⅱ型誘導(dǎo)MVBs出芽形成外泌體，并分揀蛋白加載入外泌體中。ESCRTⅢ型收縮及剪切芽頸幫助外泌體膜脫落。Vps4則可解離ESCRT以便其循環(huán)再利用。而泛素化及泛素化蛋白具有修飾或調(diào)控ESCRT的定位和功能的作用[15-16]。因此，ESCRT、Vps4及泛素化蛋白在內(nèi)體上的銜接協(xié)同作用是促進(jìn)MVBs形成、載體蛋白質(zhì)分揀及外泌體生成的重要因素。當(dāng)ESCRT亞結(jié)構(gòu)或Vps4功能失活后，載體蛋白被不斷運(yùn)輸進(jìn)來與ESCRT一起蓄積在內(nèi)體上，卻不能被正常分揀排出，從而導(dǎo)致內(nèi)體膨脹變形，阻斷MVB形成途徑，最終無法產(chǎn)生外泌體。

由于內(nèi)體是真核細(xì)胞中一種膜結(jié)合性的分隔體，為各種物質(zhì)在被溶酶體降解前提供了一個(gè)可被分揀的環(huán)境，來自胞膜或高爾基體的物質(zhì)到達(dá)內(nèi)體后可與溶酶體結(jié)合發(fā)生降解，也可再循環(huán)至胞膜。因此在運(yùn)輸過程中，內(nèi)體中的蛋白能夠通過循環(huán)重新回到原處，或是通過聚集被后期分隔并包裹進(jìn)外泌體。

2 外泌體的生物學(xué)功能

2.1 外泌體的作用途徑和方式 外泌體由來源細(xì)胞釋放入外環(huán)境后，距離較近的可由近分泌途徑直接被受體細(xì)胞吸收，距離稍遠(yuǎn)的可由旁分泌途徑被吸收，還有部分外泌體循環(huán)入體內(nèi)作用于全身系統(tǒng)由內(nèi)分泌途徑被吸收。對于近距離的吸收，起初認(rèn)為外泌體是與受體細(xì)胞非特異性結(jié)合發(fā)生胞膜融合后進(jìn)入細(xì)胞。但近來發(fā)現(xiàn)這一過程與受體細(xì)胞表面特異性分子(如T細(xì)胞膜蛋白Tim4)的調(diào)節(jié)或受體細(xì)胞上4次跨膜蛋白有關(guān)，這說明外泌體的攝取并非完全隨機(jī)發(fā)生。外泌體被受體細(xì)胞吞噬后可到達(dá)吞解體，也可到達(dá)晚期內(nèi)體的囊腔中，但外泌體是由吞解體裂解還是由晚期內(nèi)體釋放于受體細(xì)胞質(zhì)中，以及是什么原因?qū)е铝诉@種不同的吸收路線，目前還不清楚。組織特異性是否參與遠(yuǎn)距離靶向吸收循環(huán)系統(tǒng)中的外泌體，仍是另一個(gè)潛在的研究方向。

目前認(rèn)為，外泌體主要通過4種方式在細(xì)胞間發(fā)揮信息傳遞作用：1)外泌體作為信號復(fù)合物，通過細(xì)胞表面配體直接刺激受體細(xì)胞；2)外泌體在細(xì)胞間轉(zhuǎn)移受體；3)外泌體向受體細(xì)胞運(yùn)送功能蛋白或傳染性顆粒；4)外泌體通過mRNA、microRNA或轉(zhuǎn)錄因子向受體細(xì)胞傳遞遺傳信息[17]。一旦外泌體被受體細(xì)胞吸收后，其內(nèi)載有的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、mRNA、microRNA等成分可以通過改變轉(zhuǎn)錄和翻譯程序影響蛋白修飾和定位，調(diào)節(jié)信號級聯(lián)通路、關(guān)鍵酶反應(yīng)以及細(xì)胞自動(dòng)調(diào)節(jié)等方式影響受體細(xì)胞的細(xì)胞表型和功能，而來源細(xì)胞和受體細(xì)胞的種類及其生理病理狀態(tài)將決定具體是哪種機(jī)制發(fā)揮主要作用。

2.2 不同來源外泌體的不同作用 來源于不同細(xì)胞的外泌體在不同的生理、病理階段具有不同的功能。以動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死為例，在炎癥早期，中性粒細(xì)胞來源外泌體能刺激抗炎因子IL-10的產(chǎn)生，到了炎癥晚期。纖維母細(xì)胞來源外泌體則可能引起重組人單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)等促炎因子的升高[18]。更重要的是，在整個(gè)心肌缺血再灌注過程中，間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體能有效降低炎癥反應(yīng)，減輕心肌損傷，并促進(jìn)心肌修復(fù)[19]?？茖W(xué)家通過研究發(fā)現(xiàn)，血小板和巨噬細(xì)胞來源的外泌體聚集在動(dòng)脈粥樣斑塊的脂質(zhì)中心，能促發(fā)炎癥、血管新生以及血栓形成，這一發(fā)現(xiàn)對臨床診治具有指導(dǎo)意義，使外泌體成為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)[20]。內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的起始事件，且與其他心血管疾病相關(guān)，受損內(nèi)皮細(xì)胞釋放的外泌體則可作為一種生物標(biāo)記物提示疾病嚴(yán)重程度[21]。

正常細(xì)胞來源外泌體能改變受損細(xì)胞表型及功能，同理病變細(xì)胞來源外泌體也能向正常細(xì)胞傳遞有害的生物信息。HIV感染的T細(xì)胞和EBV感染的B細(xì)胞來源外泌體載有病毒編碼物質(zhì)，細(xì)菌感染的細(xì)胞來源外泌體含有病原菌，人腦瘤細(xì)胞來源外泌體攜有腦瘤基因受體EGFRvⅢ亦能轉(zhuǎn)移至正常細(xì)胞[22-24]。有趣的是，腫瘤細(xì)胞來源外泌體產(chǎn)量較高，盡管目前并不清楚是什么機(jī)制引起了或什么需求誘導(dǎo)了外泌體的升高，但這提示外泌體可能參與了腫瘤的發(fā)展。

3 外泌體作為生物標(biāo)記物

外泌體不僅可以反映來源細(xì)胞的內(nèi)容物，還可體現(xiàn)來源細(xì)胞的生理病理狀態(tài)，因而利用外泌體作為生物標(biāo)記物不僅來源易得、檢測方便、變化較早、傷害較小，且由于外泌體膜與來源細(xì)胞的細(xì)胞膜具有同源性，故利用細(xì)胞膜上大量富集的蛋白進(jìn)行免疫分選能提高診斷率。

由于尿液標(biāo)本最易獲得，因此目前關(guān)于生物標(biāo)記物的研究大多集中于尿液來源外泌體。有研究者發(fā)現(xiàn)，急性腎損傷模型尿液來源外泌體的胎球蛋白A含量較正常對照組增加50倍，且較傳統(tǒng)標(biāo)記物尿中肌苷酸更早出現(xiàn)改變[25]。另有一些實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，尿液和腎小球?yàn)V過液來源外泌體能在前列腺癌和膀胱癌模型中發(fā)揮提示作用。體外培養(yǎng)的膀胱癌細(xì)胞來源外泌體包含大約350種蛋白，其中18種存在于膀胱癌患者尿液來源外泌體中，與正常人相比，有8種蛋白高表達(dá)，且這些蛋白大多與表皮生長因子信號通路有關(guān)。研究者接下來準(zhǔn)備利用細(xì)胞培養(yǎng)基作為模型觀察外泌體對表皮生長因子信號通路的影響[26-27]。此外，還有研究者報(bào)道尿液來源外泌體中活化轉(zhuǎn)錄因子(activating transcription factor 3，ATF3)可能是急性腎小管損傷的新型生物標(biāo)記物，腎母細(xì)胞瘤抑制基因(wilms tumor protein，WT-1)則可能反映慢性腎疾病相關(guān)足突狀細(xì)胞的損傷，但這些結(jié)果是否能最終應(yīng)用于患者，仍需大樣本正規(guī)流程的臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證[28]。

盡管利用外泌體作為生物標(biāo)記物具有諸多可喜的優(yōu)勢，但仍有幾點(diǎn)需要注意：1)由于外泌體內(nèi)載物含量較少，因此有效內(nèi)容物的富集度決定了外泌體作為生物標(biāo)記物的可行性。2)由于體液樣本自身存在蛋白和RNA，因此外泌體的分離和純化顯得尤為重要。3)體液中各種類型細(xì)胞來源外泌體也會成為混雜因素，如正常體內(nèi)提取的血漿外泌體可能來源于紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或血小板，而與血液循環(huán)直接或間接接觸的組織細(xì)胞包括血管內(nèi)皮細(xì)胞或有窗孔的組織包括胎盤、肝也可能將外泌體釋放進(jìn)入血液，因此對外泌體來源細(xì)胞的篩選也非常關(guān)鍵[29]。

4 外泌體作為藥物載體

理想的藥物載體需能逃避宿主免疫系統(tǒng)，被靶細(xì)胞特異性吸收，具有足夠時(shí)長的循環(huán)半衰期，無毒性，且能加載多種不同的藥物。因此外泌體作為一種天然的脂質(zhì)體，被認(rèn)為較目前廣泛使用的人工合成脂質(zhì)體具有更多優(yōu)勢[30]：1)外泌體內(nèi)所含的大量蛋白質(zhì)和遺傳信息說明外泌體可被加載大部分生物學(xué)物質(zhì)；2)外泌體廣泛分布于人體各種體液，說明其在人體有良好的耐受性，因此外泌體載體的藥物在體內(nèi)可保持一個(gè)較長的循環(huán)半衰期從而提高療效[31]；3)外泌體能穿過細(xì)胞膜將承載物質(zhì)運(yùn)送至靶細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞來源外泌體能將主要組織相容性復(fù)合體轉(zhuǎn)移到其他樹突狀細(xì)胞從而調(diào)節(jié)免疫[32]；4)外泌體自身特有定向歸巢能力，許多證據(jù)顯示外泌體的靶向性作用與其細(xì)胞來源有關(guān)，如黑色素瘤來源外泌體傾向于到達(dá)前哨淋巴結(jié)以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[33]；5)外泌體能進(jìn)行膜修飾從而增強(qiáng)細(xì)胞特異性靶向作用，例如加載了β分泌酶(beta-secretase 1，BACE1)siRNA的外泌體可穿過血腦屏障，將大腦神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突細(xì)胞中BACE1的mRNA及蛋白表達(dá)下調(diào)60%左右[34]；6)與傳統(tǒng)人工合成脂質(zhì)體不同的是，外泌體在體內(nèi)、體外均能加載藥物；在體內(nèi)通過轉(zhuǎn)染將藥物加載入來源細(xì)胞從而獲得目的外泌體；在體外通過電穿孔和脂質(zhì)轉(zhuǎn)染法將目的藥物加載入純化后的外泌體中[35]。

5 結(jié)語

在各種生理和病理過程中，外泌體通過與受體細(xì)胞特異性結(jié)合并傳遞各種信息從而發(fā)揮了重要的生物學(xué)作用。進(jìn)一步深入研究外泌體獨(dú)特的生物學(xué)結(jié)構(gòu)和功能，不僅為各種疾病提供了一種安全便捷的早期診斷標(biāo)記物，也為個(gè)體生物學(xué)治療提供了一種靶向性策略，還能為未來藥物載體的研發(fā)開啟一條全新的思路。

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Advances in biological characteristics and clinical application of exosomes

LI Xiao, LIU Lingying, CHAI Jiake
Department of Burn and Plastic, the First Affiliate Hospital of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100048, China

CHAI Jiake. Email: cjk304@126.com

Exosomes are microvesicles derived from the endosomal compartment of cell. An increasing evidence indicates that exosomes play a pivotal role in intercellular information transmission, and they may directly stimulate target cells by receptormediated interactions or transfer various bioactive molecules including membrane receptors, proteins, mRNAs, and microRNAs to target cells. With the advances in technique, more studies are conducted to the clinical applications of exosomes for diagnosis, prognosis, and therapy. The increased understanding of exosomes reveals a very complex contribution of exosomes to health and disease. In this review, we summarize the current progress and clinical application of exosomes．

exosomes; cytology; physiopathology

R 363

A

2095-5227(2015)10-1042-04 DOI：10.3969/j.issn.2095-5227.2015.10.021

時(shí)間：2015-06-16 10:13

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150616.1013.001.html

2015-04-30

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81372052)；解放軍總醫(yī)院苗圃基金(14KMM22)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81372052)

李曉，女，博士，主治醫(yī)師，在站博士后。研究方向：干細(xì)胞治療。Email: yueer1985@126.com

柴家科，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，教授，所長。Email: cjk304@126.com