脂聯(lián)素抗消化系統(tǒng)腫瘤的研究進(jìn)展

郭曉紅，張軍林，吳明煜

(1.武漢生物工程學(xué)院 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 細(xì)胞工程教研室， 湖北 武漢 430415；2.湖北大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 基礎(chǔ)生物學(xué)教研室， 湖北 武漢 430062)

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脂聯(lián)素抗消化系統(tǒng)腫瘤的研究進(jìn)展

郭曉紅1，張軍林1，吳明煜2*

(1.武漢生物工程學(xué)院 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 細(xì)胞工程教研室， 湖北 武漢 430415；2.湖北大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 基礎(chǔ)生物學(xué)教研室， 湖北 武漢 430062)

脂聯(lián)素是主要由白色脂肪組織合成和分泌的脂肪細(xì)胞因子。大量臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究表明，脂聯(lián)素不但在糖脂代謝過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用，而且也與肥胖相關(guān)的生殖、消化和內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，具有重要的抗腫瘤效應(yīng)。

脂聯(lián)素；消化系統(tǒng)；腫瘤

脂聯(lián)素(adiponectin)是1995年發(fā)現(xiàn)的一種脂肪因子，與別的細(xì)胞因子不同，它是目前發(fā)現(xiàn)的惟一一個(gè)隨著脂肪組織體積變大而在血循環(huán)中濃度反而降低的脂肪因子，具有增加脂肪酸氧化、增加葡萄糖攝取量、增強(qiáng)胰島素敏感性等作用。肥胖個(gè)體機(jī)體內(nèi)環(huán)境的失衡和胰島素抵抗等所呈現(xiàn)的代謝異常和細(xì)胞因子水平的改變構(gòu)筑了一種有利于腫瘤發(fā)生和發(fā)展的環(huán)境。大量臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究表明，脂聯(lián)素與肥胖相關(guān)的生殖、消化和內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，具有重要的抗腫瘤效應(yīng)，在一定程度上是肥胖和腫瘤之間的橋梁。隨著研究的進(jìn)展，在一些與肥胖關(guān)系不十分明確的惡性腫瘤如胃癌和食管癌中也發(fā)現(xiàn)了這種相關(guān)性。分子水平的研究還發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可通過(guò)內(nèi)分泌、旁分泌或自分泌的作用方式影響細(xì)胞的生物學(xué)行為，脂聯(lián)素的抑增殖和抗炎等作用使其有可能成為一種新的內(nèi)源性抗腫瘤因子。

1 脂聯(lián)素的存在形式

最初人們認(rèn)為，由白色脂肪細(xì)胞分泌入血的脂聯(lián)素是血漿脂聯(lián)素的惟一來(lái)源。隨后，人們發(fā)現(xiàn)心肌和骨骼肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等局部組織也可分泌少量脂聯(lián)素，不論是循環(huán)中的還是局部的脂聯(lián)素，都對(duì)細(xì)胞的代謝和生長(zhǎng)發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。人全長(zhǎng)脂聯(lián)素(full length adiponectin，fAd)是由244個(gè)氨基酸殘基組成的單條肽鏈，分泌入血后主要以低分子質(zhì)量(low molecular weight, LMW)的三聚體、中分子質(zhì)量(middle molecular weight, MMW)的六聚體和高分子質(zhì)量(high molecular weight, HMW)的多聚體形式存在。血漿中脂聯(lián)素以HMW和MMW型居多，血漿HMW型脂聯(lián)素濃度比總脂聯(lián)素濃度與胰島素敏感性更相關(guān)。全長(zhǎng)脂聯(lián)素經(jīng)白細(xì)胞彈性蛋白酶裂解后產(chǎn)生球形脂聯(lián)素(globular adiponectin，gAd)，gAd較fAd具有更強(qiáng)的生物學(xué)作用[1]。近年來(lái)的研究表明，脂聯(lián)素水平與食管癌、胃癌和肝癌等多種消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，預(yù)示著低血漿脂聯(lián)素水平可能是消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的一個(gè)新的危險(xiǎn)因子。

2 脂聯(lián)素與消化系統(tǒng)腫瘤的相關(guān)研究

2.1 脂聯(lián)素與食管癌

一般認(rèn)為食管鱗癌是非肥胖相關(guān)的腫瘤，但肥胖已被確認(rèn)是食管腺癌的危險(xiǎn)因子。食管癌患者血清脂聯(lián)素水平降低，并隨腫瘤分期的增加而逐漸降低，在IV期食管癌中降低最為顯著，但相關(guān)性分析顯示血清脂聯(lián)素與體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)無(wú)相關(guān)性。進(jìn)一步根據(jù)組織類(lèi)型將食管癌患者分為食管腺癌和食管鱗癌后發(fā)現(xiàn)，食管腺癌患者中血清脂聯(lián)素水平顯著低于食管鱗癌患者[2]，提示脂聯(lián)素在非肥胖性食管鱗癌和肥胖相關(guān)的食管腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中均發(fā)揮了重要作用。在細(xì)胞水平研究發(fā)現(xiàn)，gAd促進(jìn)OE19食管腺癌細(xì)胞炎性因子(如TNF-、IL- 6和IL- 8等)、活性氧ROS及p-NF-κB蛋白的表達(dá)，然而fAd卻具有抗炎效應(yīng)，提示fAd可作為抗炎因子在腫瘤治療中發(fā)揮作用[3]。

2.2 脂聯(lián)素與胃癌

近期一項(xiàng)對(duì)超重、肥胖與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究的Meta分析表明，超重和肥胖與胃癌高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。較早的一項(xiàng)小群體研究并未發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與胃癌之間存在相關(guān)性[4]。但近期研究表明胃癌患者體質(zhì)量減輕，血漿脂聯(lián)素水平與健康人無(wú)顯著差異，但脂聯(lián)素mRNA水平顯著降低，脂聯(lián)素mRNA水平與胃癌患者的存活率呈顯著正相關(guān)[5]。脂聯(lián)素水平降低是胃癌患者術(shù)后發(fā)生細(xì)菌感染的一個(gè)指標(biāo)[6]。以上結(jié)果至少表明低脂聯(lián)素水平與胃癌的發(fā)生及發(fā)病進(jìn)程相關(guān)，但由于胃癌患者通常伴有腹痛、惡心和食欲減退等癥狀，胃癌患者和健康對(duì)照者的BMI很難匹配，胃癌發(fā)病進(jìn)程中脂聯(lián)素與BMI的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

2.3 脂聯(lián)素與肝癌

肥胖易引發(fā)脂肪肝，脂肪肝惡變則發(fā)展為肝癌。與在其他腫瘤中的發(fā)現(xiàn)不同，肝癌患者的血清脂聯(lián)素水平[7- 8]和局部脂聯(lián)素水平[9]均升高。低脂聯(lián)素和低HMW型脂聯(lián)素時(shí)惡性程度更高[10]，肝癌組織局部脂聯(lián)素水平與腫瘤大小相關(guān)，而與腫瘤的分期、分級(jí)、血管侵襲程度及肝纖維化程度無(wú)關(guān)[10]。局部病灶脂聯(lián)素水平升高的患者存活率較低。細(xì)胞水平的研究表明，脂聯(lián)素可通過(guò)激活A(yù)kt-Stat信號(hào)促進(jìn)肝癌細(xì)胞系HepG2和Hep3B細(xì)胞的增殖[8- 9]。以上研究結(jié)果提示，脂聯(lián)素在肝癌中的作用方式有別于其在其他腫瘤中的作用方式，具體機(jī)制尚有待深入研究。

2.4 脂聯(lián)素與胰腺癌

肥胖和胰島素抵抗被認(rèn)為是胰腺癌的發(fā)病因素之一。與肝癌類(lèi)似，胰腺癌患者血漿脂聯(lián)素水平也有升高的趨勢(shì)。臺(tái)灣地區(qū)胰腺癌患者血漿脂聯(lián)素水平升高，其BMI顯著低于健康對(duì)照組[11]，提示胰腺癌患者血漿脂聯(lián)素水平的升高可能是因體質(zhì)量減少造成的。對(duì)希臘地區(qū)胰腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，在受診前1年，胰腺癌組的BMI顯著高于對(duì)照組，受診時(shí)兩組的BMI變得無(wú)差異，但胰腺癌組的脂聯(lián)素水平顯著高于對(duì)照組[12]，提示患者脂聯(lián)素水平的升高可能是因其BMI降低造成，或因脂聯(lián)素分泌的代償性增多而使得機(jī)體產(chǎn)生了脂聯(lián)素抵抗。與前兩項(xiàng)研究結(jié)果不同，對(duì)芬蘭吸煙的男性胰腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，該負(fù)相關(guān)在發(fā)病前吸煙史達(dá)5年以上的患者中更加顯著[13]。近年的一項(xiàng)前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)低脂聯(lián)素水平與胰腺癌的高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[14]。然而，在不吸煙患者中也發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。后兩項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)胰腺癌與BMI之間存在相關(guān)性[13,15]。以上整體水平研究的不同結(jié)果可能是由于患者的地域及自身代謝狀況等差異，以及吸煙男性和非吸煙人群的群體差別，該研究與前兩項(xiàng)研究并不具有直接的可比性，但仍然提示脂聯(lián)素水平的變化與胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。細(xì)胞水平的研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以抑制小鼠胰腺癌細(xì)胞Pan02的增殖，促進(jìn)其凋亡，在體實(shí)驗(yàn)表明敲低脂聯(lián)素后小鼠胰腺成瘤體積更大，凋亡細(xì)胞更少，進(jìn)一步提示脂聯(lián)素可以抑制胰腺癌[16]。

2.5 脂聯(lián)素與結(jié)腸直腸癌

肥胖和胰島素抵抗與結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血清脂聯(lián)素水平與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[17- 18]，且隨著腫瘤分期的增加而降低[19]。血漿總脂聯(lián)素和非HMW型脂聯(lián)素與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)，校正BMI后，非HMW型脂聯(lián)素與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)仍相關(guān)，且與結(jié)腸癌和直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也分別負(fù)相關(guān)，提示非HMW型脂聯(lián)素，即LMW及MMW型脂聯(lián)素在結(jié)直腸癌的發(fā)病進(jìn)程中發(fā)揮著相對(duì)更重要的作用[19]。結(jié)直腸瘤局部gAd及其受體AdipoR1，以及gAd下游分子腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)的mRNA水平均顯著增高，提示gAd可能以自分泌的方式經(jīng)活化gAd-AdipoR1-AMPK信號(hào)而作用于腫瘤局部，以作為對(duì)低血漿脂聯(lián)素水平、低氧及低糖的腫瘤微環(huán)境的補(bǔ)償[20]。

3 問(wèn)題與展望

目前對(duì)脂聯(lián)素在多種腫瘤中的作用還有爭(zhēng)議，例如在肝癌和胰腺癌中發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素升高，特別是脂聯(lián)素對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和凋亡等的影響還需要明確，脂聯(lián)素在腫瘤細(xì)胞作用的信號(hào)傳導(dǎo)通路也有待揭示。為了明確脂聯(lián)素和腫瘤之間的關(guān)系并闡明其抗腫瘤機(jī)制，還需進(jìn)行更多的前瞻性研究和實(shí)驗(yàn)研究，為未來(lái)腫瘤疾病的防治提供新的思路。

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新聞點(diǎn)擊

懷孕體質(zhì)量增加會(huì)影響自閉癥風(fēng)險(xiǎn)

據(jù)美國(guó)WebMD醫(yī)學(xué)新聞網(wǎng)2013-11-13報(bào)道，有研究認(rèn)為，孕婦懷孕期間體質(zhì)量的增加量會(huì)影響生下自閉癥兒童的風(fēng)險(xiǎn)；不過(guò)，研究者呼吁要謹(jǐn)慎詮釋這項(xiàng)結(jié)果。

研究者發(fā)現(xiàn)，在猶他州的兩個(gè)世代中產(chǎn)前體質(zhì)量增加和泛自閉癥障礙(ASD)風(fēng)險(xiǎn)有正相關(guān)，而非懷孕前體質(zhì)量。

研究者寫(xiě)道，懷孕體質(zhì)量增加是自閉癥的潛在妊娠病因的重要標(biāo)記。

但是，第一作者、鹽湖城猶他大學(xué)的Deborah A. Bilder醫(yī)生警告，婦女不需因?yàn)檫@篇研究就試圖限制懷孕期間的體重增加。

她表示，醫(yī)生們應(yīng)安撫他們的病患，這篇研究并非用來(lái)確認(rèn)因果關(guān)系，而是探討一個(gè)可能反映出共同病因的關(guān)聯(lián)，因此，這些結(jié)果不會(huì)改變當(dāng)前已經(jīng)良好確立之指引中有關(guān)健康懷孕期的體質(zhì)量增加建議量。

青少年時(shí)喝牛奶無(wú)法保護(hù)成人時(shí)的骨頭

據(jù)美國(guó)WebMD醫(yī)學(xué)新聞網(wǎng)(2013-11-17)報(bào)道，有研究發(fā)現(xiàn)，男孩在青少年時(shí)期喝較多牛奶并不代表成人時(shí)髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低；相反地，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。

布萊根婦女醫(yī)院的Diane Feskanich表示，牛奶長(zhǎng)期以來(lái)都被認(rèn)為是青少年飲食中必要的一部分。美國(guó)農(nóng)業(yè)部最新的飲食指南中建議，青少年每天最少喝3杯牛奶，目的是要確保在青少年時(shí)期骨骼健康并適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)。

不論男孩或是女孩，在青少年時(shí)期會(huì)累積近95%未來(lái)成人時(shí)期的骨礦物質(zhì)；但他們也認(rèn)為，喝牛奶會(huì)讓人長(zhǎng)得比較高，但也會(huì)讓骨折的風(fēng)險(xiǎn)變大，或許這是讓牛奶預(yù)防髖關(guān)節(jié)骨折復(fù)雜化的原因。然而，女孩喝牛奶并不會(huì)增加長(zhǎng)大后骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

有專家表示，要回憶1年前所吃的東西就已經(jīng)很困難了，更何況是幾十年前吃的東西；而且男性跟女性對(duì)自我表述差異很大，女孩們通常會(huì)少報(bào)，男孩們通常會(huì)多估。對(duì)于喝牛奶的量可能也是如此。

這篇研究刊載在2013-11-18的JAMAPediatrics期刊在線版。

曾武威 編

劉曉荻 譯

主編點(diǎn)評(píng)：

本文介紹了北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學(xué)生短期國(guó)際交換項(xiàng)目的實(shí)施情況，令人耳目一新，很有參考價(jià)值。高水平醫(yī)院在構(gòu)建現(xiàn)代先進(jìn)的教學(xué)體系，培養(yǎng)具有全球視野的卓越醫(yī)生，真正做到與國(guó)際接軌等方面大有可為，而通過(guò)中外醫(yī)學(xué)生交換項(xiàng)目是其中有效舉措之一。北京協(xié)和醫(yī)院在這些方面做了有益的探索，取得了成效，充分體現(xiàn)了醫(yī)、教、研一體化的大院風(fēng)范。故此，特推薦此文給讀者一閱。

Progress of the antitumor effect of adiponectin in digestive system

GUO Xiao-hong1, ZHANG Jun-lin1, WU Ming-yu2*

(1.Dept. of Cell Engineering, College of Life Science and Technology, Wuhan Institute of Bioengineering, Wuhan 430415; 2.Dept. of Basic Biology, College of Life Sciences, Hubei University, Wuhan 430062, China)

Adiponectin, which is an adipocytokine secreted predominantly by white adipose tissue, not only modulates the metabolism of glucose and lipid, but also has tight relationship with various cancers developed in the reproductive, digestive and endocrine system, and has obviously antitumor effect in the development and progression of many kinds of maligancy.

adiponectin; digestive system; tumor

2014- 10- 27

：2014- 12- 30

國(guó)家自然科學(xué)基金(31301137)

*通信作者(correspondingauthor)：wumingyu371@163.com

1001-6325(2015)05-0707-04

短篇綜述

R735

：A