IEVD方案治療復(fù)發(fā)和難治性非霍奇金淋巴瘤32例療效分析

彭春芳，孫貴銀，向德兵，吳華英，鞏 茜，曾健梅，陳江艷

(重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科 402260)

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·論 著·

IEVD方案治療復(fù)發(fā)和難治性非霍奇金淋巴瘤32例療效分析

彭春芳，孫貴銀△，向德兵，吳華英，鞏 茜，曾健梅，陳江艷

(重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科 402260)

目的 探討用異環(huán)磷酰胺(IFO,I)、足葉乙甙(VP-16,E)、長春地辛(VDS,V)、地塞米松(DXM,D)組成的IEVD方案治療復(fù)發(fā)和難治非霍奇金淋巴瘤的療效和不良反應(yīng)。方法 32例經(jīng)CHOP方案治療失敗的患者予IEVD方案治療，IFO 1.2 g·m-2·d-1，靜脈滴注，d1～5，IFO后配合美司那每次400 mg，0 h、4 h、8 h靜脈推注3次；VP-16 80 mg·m-2·d-1，靜脈滴注，d1～3；VDS 3 mg·m-2·d-1，靜脈注射，d1，8；DXM 20 mg/d，靜脈滴注，d1～5，平均每28天為1周期，化療2個周期后進行療效評價，有效者繼續(xù)化療4個周期，無效者更改治療方案。結(jié)果 32例患者接受IEVD方案化療，完全緩解(CR)10例，未經(jīng)確認(rèn)的完全緩解(CRu)2例，部分緩解(PR)9例，總有效率65.6%，中位緩解期為8個月，1年生存率78.1%(25/32)，不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、惡心嘔吐和脫發(fā)。結(jié)論 IEVD方案是治療復(fù)發(fā)或難治非霍奇金淋巴瘤的有效方案，不良反應(yīng)可耐受。

復(fù)發(fā)和難治性非霍奇金淋巴瘤； 異環(huán)磷酰胺； 足葉乙甙； 長春地辛； 地塞米松

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是造血系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率在我國呈逐年增長趨勢，CHOP方案是聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松對腫瘤細胞進行化學(xué)治療[1]，是治療NHL的經(jīng)典化療方案，盡管臨床緩解率較高，但仍有約一半的患者會出現(xiàn)耐藥、復(fù)發(fā)。腫瘤復(fù)發(fā)或?qū)ΤＲ?guī)藥物耐藥是NHL治療失敗的主要原因。為了克服經(jīng)典的CHOP方案治療NHL帶來的治療失敗，國內(nèi)外學(xué)者常采用二線方案進行解救治療，并取得了一定的效果，但針對復(fù)發(fā)和難治性NHL目前仍無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本院2010年6月至2012年12月應(yīng)用IEVD方案治療32例用經(jīng)典CHOP方案化療后復(fù)發(fā)和難治性NHL，取得了較好的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年6月至2012年12月在本院治療的用經(jīng)典CHOP方案化療后復(fù)發(fā)和難治性NHL患者32例，其中男19例，女13例；年齡24～72歲，平均54.6歲。全部病例均有明確的病理學(xué)診斷。按WHO(2008)淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，B淋巴細胞型24例，T淋巴細胞型8例；病理分型為彌漫大B細胞淋巴瘤17例，間變大細胞淋巴瘤6例，NK/T淋巴瘤3例，濾泡性淋巴瘤4例，套細胞淋巴瘤2例；按An Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)分期：ⅡB期7例，ⅢA期14例，ⅢB期6例，Ⅳ期5例。12例難治者均為初治病例，經(jīng)CHOP方案化療3個周期未能達到部分緩解(PR)，20例復(fù)發(fā)病例均化療達到完全緩解(CR)后在最短3個月、最長3年6個月(平均20.6個月)復(fù)發(fā)。全部病例有臨床、X線、B超和(或)CT掃描、MRI等療效觀察指標(biāo)。治療前血常規(guī)及肝、腎功能等檢查無明顯異常，心電圖檢查正常，用藥前1個月內(nèi)未進行過化療和放射治療。全組病例Karnofsky評分均不小于60分，預(yù)期生存時間超過3個月。

1.2 復(fù)發(fā)性和難治性NHL診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]復(fù)發(fā)性NHL的確定標(biāo)準(zhǔn)：淋巴瘤在一線化學(xué)治療方案治療達完全緩解至少1個月后復(fù)發(fā)者。難治性NHL的確定標(biāo)準(zhǔn)：(1)在治療的任何時間不能達到完全緩解；(2)在治療過程中達到部分緩解時疾病進展；(3)達完全緩解后1個月內(nèi)復(fù)發(fā)者。

1.3 治療方法 異環(huán)磷酰胺(IFO)1.2 g·m-2·d-1，靜脈滴注，d1～5，配合美司那(mesna)每次400 mg/次(IFO后0、4、8 h各靜脈注射一次)；足葉乙甙(VP-16)80 mg·m-2·d-1，靜脈滴注，d1～3；長春地辛(VDS)3 mg·m-2·d-1，靜脈注射，d1，8；地塞米松(DXM)20 mg/d，靜脈滴注，d1～5，平均每4周為1個周期，連續(xù)用藥2個周期評價療效，如果獲得病情緩解，則繼續(xù)化療4個周期，無效者更改治療方案。化療期間常規(guī)應(yīng)用5-HT3 受體拮抗劑(如鹽酸格拉司瓊、托烷司瓊等)預(yù)防胃腸道反應(yīng)；治療過程中白細胞明顯減少者應(yīng)用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療；血小板降低者，應(yīng)用白細胞介素-11 治療；若血小板低于20×109/L或有出血傾向時，應(yīng)用止血藥物，必要時輸注單采血小板懸液?；熎陂g常規(guī)行心電監(jiān)測，治療期間每周查血常規(guī)2次，每周期查心電圖、肝腎功能各一次。

1.4 療效及不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效評價參照1999年國際工作組織淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[3]：包括CR、未經(jīng)確認(rèn)的完全緩解(CRu)、PR、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)?？傆行?[(CR+CRu+PR)病例數(shù)/總病例數(shù)]×100%。不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為0度(無)，Ⅰ度(輕度)，Ⅱ度(中度)，Ⅲ度(重度)，Ⅳ度(極重度)[4]。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果 32例患者中CR 10例(31.2%)，CRu 2例(6.3%)，PR 9例(28.1%)，SD 9例(28.1%)，PD 2例(6.3%)，總有效率65.6%；21例治療有效的患者中，緩解期2～25個月，中位緩解期為8個月，1年生存率78.1%(25/32)。

2.2 不良反應(yīng) IEVD方案治療復(fù)發(fā)和難治性NHL的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制、胃腸道的反應(yīng)和脫發(fā)。白細胞減少29例(90.6%)，其中Ⅲ～Ⅳ度17 例(53.1%)；血小板減少13例(40.6%)，其中Ⅲ～Ⅳ度6例(18.75%)；血紅蛋白減少9例(28.1%)，其中Ⅲ～Ⅳ度3例(9.4%)；惡心嘔吐15例(46.9%)，多為Ⅰ～Ⅱ度，無Ⅳ度反應(yīng)；脫發(fā)發(fā)生率為100%，其中Ⅲ～Ⅳ度23例(71.88%)。少數(shù)有頭暈、肝功能輕度異常、腎功能輕度異常,無一例血尿。上述這些不良反應(yīng)在給予針對性治療后癥狀和體征均消失，無因此導(dǎo)致死亡者。

3 討 論

在NHL的治療中，化療是重要的治療方法之一。20世紀(jì)70年代中期，由于CHOP方案治療NHL能夠獲得較高的完全緩解率以及較高的長時間無病生存率，此方案被廣泛用于對NHL患者的治療，并作為一線治療方案用于臨床治療。但是CHOP方案只能使50%～60%的NHL患者能夠獲得完全緩解[5],而且CHOP方案也僅能治愈30%～40%的患者。因此，NHL是一組初治緩解率高、但易復(fù)發(fā)的惡性腫瘤。淋巴瘤復(fù)發(fā)難治的根源主要為耐藥，其中又可分為初始耐藥和繼發(fā)性耐藥，腫瘤耐藥的分子機制很復(fù)雜，包括靶基因突變、靶基因擴增、DNA損傷修復(fù)能力增強、藥物進入腫瘤細胞內(nèi)濃度減少等。研究顯示，復(fù)發(fā)難治性NHL 采用CHOP方案治療的CR僅為5%～10%[6]，以CHOP或類CHOP方案治療無效的NHL患者絕大部分是因原發(fā)性耐藥或疾病復(fù)發(fā)進展致繼發(fā)耐藥而最終治療無效死亡。因此，尋找避免交叉耐藥的二線解救方案就顯得特別重要。

目前對于復(fù)發(fā)難治性NHL的治療國內(nèi)外尚無標(biāo)準(zhǔn)的解救方案，治療策略主要通過與一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案CHOP無交叉耐藥的二線方案、持續(xù)小劑量化療以延長藥物作用時間、改變用藥方法和途徑、縮短化療周期、提高化療劑量或大劑量化療加造血干細胞移植治療、免疫治療和免疫化療、放化療聯(lián)合應(yīng)用等。其中，大劑量化療加造血干細胞移植治療，以及嵌合型抗CD20單抗靶向抗腫瘤作用的免疫治療(利妥昔單抗)和免疫化療(利妥昔單抗加化療)能顯著提高復(fù)發(fā)和難治性NHL的療效。但由于藥物使用的適應(yīng)證、醫(yī)療條件及費用等原因，很大程度上限制其在臨床上的應(yīng)用。二線挽救方案設(shè)計的重要理論基礎(chǔ)之一就是避免交叉耐藥。國內(nèi)外學(xué)者對此已進行了較多的研究，目前常用的二線解救藥物有異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、足葉乙甙、順鉑、大劑量阿糖胞苷、大劑量甲氨蝶呤等，常見聯(lián)合化療方案有：DHAP、DICE、MINE-ESHAP、ICE、EPOCH等，但總體來說完全緩解率在20%～50%,總有效率在50%～85%[7]。

本組32例復(fù)發(fā)和難治性NHL患者采用IEVD方案化療結(jié)果顯示，CR+CRu 12例(37.5%),PR9例(28.1%),總有效率65.6%，與上述文獻報道結(jié)果相近。

IFO為環(huán)磷酰胺的異構(gòu)體，其抑瘤活性高于環(huán)磷酰胺，對人體多種腫瘤有良好效果，與環(huán)磷酰胺有不完全交叉耐藥，對環(huán)磷酰胺耐藥的腫瘤對異環(huán)磷酰胺也有一定療效[8]。IFO較環(huán)磷酰胺有更強的抗腫瘤作用，表現(xiàn)在其藥代動力學(xué)與環(huán)磷酰胺有所不同。IFO在體內(nèi)經(jīng)酶的作用而活化，其代謝產(chǎn)物4-羥基IFO抗瘤作用較4-羥基環(huán)磷酰胺強，同時因血漿半衰期長，激活的IFO烷化活性在血漿中存留更久。文獻報道IFO單藥治療NHL總緩解率可達57%，對一線CHOP方案化療失敗的NHL，應(yīng)用IFO、VP-16、MTX治療，總有效率為54%，CR 23%[9]，療效肯定，目前IFO常用于淋巴瘤的挽救治療中。

VP-16是一種半合成的鬼臼毒衍生物，屬細胞周期特異性藥物，通過阻斷DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性,導(dǎo)致DNA斷裂，同時影響DNA的修復(fù)，抑制有絲分裂，使細胞分裂停止于晚S期或早G2期，是一種具有抑制腫瘤細胞增殖和促進腫瘤細胞凋亡雙重抗腫瘤作用的藥物[10]，是治療肺癌和惡性淋巴瘤有效的藥物，其中對淋巴瘤單藥有效率可達36%。DXM屬長效糖皮質(zhì)激素，是細胞周期非特異性藥物，對淋巴細胞性白血病及淋巴瘤具有溶淋巴作用，其作用主要為使淋巴細胞脂肪水解，阻止脂肪酸再酯化利用，導(dǎo)致細胞內(nèi)脂肪酸堆積，引起細胞核破裂、細胞解體，在NHL的治療中起著重要的作用[11]。同時，DXM殺傷淋巴細胞的作用明顯強于潑尼松，可用于潑尼松治療失敗后淋巴瘤的選擇[12]。有研究表明連續(xù)應(yīng)用VP-16和DXM可以逆轉(zhuǎn)由多藥耐藥基因過表達產(chǎn)生的耐藥現(xiàn)象[13]。

VDS是將長春堿Vindolin環(huán)17位上去掉1個乙?；?，16位上以氨基甲?；玫降陌牒铣裳苌?，是一種細胞周期特異性藥物，其抗腫瘤作用靶點為微管，主要與細胞內(nèi)微管蛋白結(jié)合，阻止其聚合，進而影響微管裝配和紡錘絲形成，從而通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管解聚，使細胞生長停止于有絲分裂中期(M期)，起到阻止腫瘤細胞增殖的作用。VDS 對小鼠P388 白血病、Gandner淋巴瘤、Ridgeway 成骨肉瘤和CA755 乳腺癌的抑制作用與長春新堿相當(dāng),且與長春新堿之間無交叉耐藥[14]，長春新堿可引起明顯的神經(jīng)毒性，而VDS的神經(jīng)毒性只有長春新堿的二分之一。由此可見，VDS是一種抗瘤譜廣，對惡性淋巴瘤有相當(dāng)療效，特別是在長春新堿由于神經(jīng)系統(tǒng)毒性不能使用時可作為二線藥物。以此組成IEVD聯(lián)合方案對復(fù)發(fā)和難治性NHL有較好的效果，而且隨訪分析發(fā)現(xiàn)，中位緩解期及一年生存率均達到了較高水平。

不良反應(yīng)方面主要是骨髓抑制引起的血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)，全組無化療相關(guān)的死亡發(fā)生。IEVD方案中IFO、VP-16及VDS均可出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，此三藥組合不良反應(yīng)方面，劑量限制性毒性為骨髓抑制，盡管IFO的毒性因分次給藥而降低，但三藥聯(lián)用血液學(xué)毒性還是較明顯，其中，白細胞減少率90.6%,Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率53.1%，血小板、血紅蛋白減少率分別為40.6%和28.1%,并以Ⅰ～Ⅱ度多見，對于Ⅱ度以上白細胞減少者及時應(yīng)用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)升粒細胞治療，對伴有粒細胞減少性感染者，給予抗生素治療，對于既往行多程化療、骨髓耐受性下降、骨髓儲備功能下降者，為保護骨髓、縮短粒細胞恢復(fù)時間及有利于下一周期化療按時進行，于化療后48 h予以G-CSF保駕治療，血小板低于20×109/L或有出血傾向時，應(yīng)用止血藥物，重組人白細胞介素-11升血小板治療，必要時輸注單采血小板懸液，Ⅲ～Ⅳ度貧血者輸注紅細胞懸液或重組人促紅素注射液(rhEPO)予以糾正，經(jīng)積極治療后所有患者均安全度過骨髓抑制期。非血液學(xué)不良反應(yīng)方面，惡心嘔吐發(fā)生率占46.9%,大多為Ⅰ～Ⅱ度，與本組化療前后常規(guī)應(yīng)用5-HT3 受體拮抗劑如鹽酸格拉司瓊、托烷司瓊等對癥治療有關(guān)。脫發(fā)發(fā)生率為100%，其中Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為71.88%，少數(shù)有頭暈、肝功能輕度異常、腎功能輕度異常，常規(guī)應(yīng)用尿路保護劑Mesna,無一例因IFO的丙烯醛代謝物引起出血性胱膀炎。

綜上所述，目前對復(fù)發(fā)和難治性NHL的治療還沒有標(biāo)準(zhǔn)的解救方案，本文用IEVD方案治療復(fù)發(fā)和難治性NHL患者近期療效確切，盡管本方案骨髓抑制較重，但只要應(yīng)用該方案時注意觀察血象變化，及時采取干預(yù)措施，都能安全渡過危險期，因此，其不良反應(yīng)可以耐受，是治療復(fù)發(fā)和難治性NHL較好的二線解救方案，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。其遠期療效有待進一步隨訪觀察。

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Analysis on effect of IEVD regimen for treating 32 cases of recurrent and refractory non-Hodgkin′s lymphoma

PENGChun-fang,SUNGui-yin△,XIANGDe-bing,WUHua-ying,GONGQian,ZENGJian-mei,CHENJiang-yan

(DepartmentofOncology,JiangjinDistrictCentralHospital,Chongqing402260,China)

Objective To investigate the efficacy and adverse reactions of IEVD regimen composed of ifosfamide (IFO,I),etoposide (VP-16,E),vindesine (VDS,V),dexamethasone (DXM,D) in treating recurrent and refractory non-Hodgkin′s lymphoma(NHL).Methods 32 cases of NHL with failure by CHOP regimen were given with IEVD regimen,IFO 1.2 g·m-2·d-1,by intravenous drip on 1-5 d,then combined with mesna 400 mg by intravenous injection for 3 times at 0,4,8 h;VP-16 80 mg·m-2·d-1,by intravenous drip on 1-3 d;VDS 3 mg·m-2·d-1,by intravenous injection on 1,8 d;DXM 20 mg/d,by intravenous drip on 1-5 d,with 28 d as one circle.The efficacy was evaluated after 2 treatment circles.The effective patients were continuously treated for 4 cycles of chemotherapy,and the ineffective patients were treated with regimens else.Results In 32 cases treated by IEVD regimen,10 cases were complete remission (CR),2 cases were complete remission unconfirmed (CRu),9 cases were partial remission (PR),with the total effective rate of 65.6%.The median duration of remission was 8 months,and the 1-year survival rate was 78.1% (25/32).The adverse reactions were mainly myelosuppression,nausea,vomiting and hair loss.Conclusion The IEVD regimen is an effective regimen in the treatment of recurrent and refractory NHL with tolerable adverse reactions.

recurrent and refractory non-Hodgkin′s lymphoma； chemotherapy； ifosfamide; etoposide; vindesine; dexamethasone

彭春芳，主任醫(yī)師，大學(xué)本科，主要從事腫瘤診斷與治療的臨床研究?！?/p>

，E-mail:sunriseok@126.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.02.016

A

1672-9455(2015)02-0179-03

2014-04-21

2014-08-22)