中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療狼瘡性腎炎研究進(jìn)展*

*基金項(xiàng)目：浙江省中醫(yī)藥管理局青年基金項(xiàng)目(2Q007)。

**第一作者：韓梅，女，2013級(jí)在讀碩士研究生。E-mail:840926435@qq.com。

中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療狼瘡性腎炎研究進(jìn)展*

*基金項(xiàng)目：浙江省中醫(yī)藥管理局青年基金項(xiàng)目(2Q007)。

**第一作者：韓梅，女，2013級(jí)在讀碩士研究生。E-mail:840926435@qq.com。

★韓梅1**魯盈2***(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院杭州 310053；2.浙江省立同德醫(yī)院腎病科杭州 310012)

摘要：狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)較常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，至少50%的SLE患者在臨床上有腎臟受累的證據(jù)，且影響其預(yù)后。近年來中西醫(yī)結(jié)合治療LN展現(xiàn)了一定的優(yōu)勢。筆者從LN的病因病機(jī)、LN的分期辨證分型治療、單藥及專方研究和中西醫(yī)結(jié)合治療等方面,對(duì)近5年來的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，供同道參考。

關(guān)鍵詞：狼瘡性腎炎；中西醫(yī)結(jié)合；綜述；研究進(jìn)展

狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)較常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥。它往往影響病人的預(yù)后，加大病人死亡率。一項(xiàng)調(diào)查表明，在整個(gè)亞太地區(qū)國家SLE總體粗發(fā)病率從0.9～3.1人(每年每10萬人)，而粗患病率在4.3～45.3人(每年每10萬人)。亞洲人有較高的腎臟受累率，初診斷率為21%～65%，隨著時(shí)間的推移會(huì)增加到40%～82%[1]。高達(dá)30%的LN病例在確診后15年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎臟疾病。

1中醫(yī)治療

1.1中醫(yī)病因病機(jī)研究中醫(yī)學(xué)中本無LN病名。根據(jù)其臨床特點(diǎn)可列入中醫(yī)學(xué)的“水腫”“陰陽毒”“虛勞”“溫毒發(fā)斑”“腎痹”等病證范疇?！鹅`樞·水脹》中的“水始起也，目窠上微腫，如新臥起之狀，其頸脈動(dòng)，時(shí)咳，陰股間寒，足脛腫，腹乃大，其水已成矣”。明·朱梓《普濟(jì)方·腎臟門》所謂：夫腎臟風(fēng)毒流注腰腳者，其狀腰腳沉重，筋脈拘急，或作寒熱，或?yàn)樘弁矗虬l(fā)瘡瘍。這些古籍描述的癥狀大都與LN臨床表現(xiàn)相似。歷代多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，LN發(fā)生的病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。陳以平教授認(rèn)為，LN的形成內(nèi)因?yàn)橄忍旆A賦不足，肝腎虧損，絡(luò)脈瘀阻；外因多與感邪毒、過度勞累、七情內(nèi)傷等因素有關(guān)[2]。這與丁櫻教授的觀點(diǎn)相同[3]。沈丕安根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》“邪入于陰則痹”的理論, 認(rèn)為本病屬本虛標(biāo)實(shí)證：本虛為腎陰不足, 標(biāo)實(shí)為血熱瘀毒[4]。這與曹式麗教授的觀點(diǎn)相同[5]。張鳴鶴教授認(rèn)為，免疫炎癥和血管異常是LN的基本病理改變。由此提出“因炎致病”“炎生熱毒”“炎生致瘀”。外感或內(nèi)生熱毒攻注腎臟，腎臟脈絡(luò)損傷瘀阻，腎失固攝，精微下注導(dǎo)致了LN的發(fā)生[6]。魯盈[7]在眾多醫(yī)家“腎虛為本、熱毒為標(biāo)、瘀血貫穿病程始終”觀點(diǎn)基礎(chǔ)上提出“風(fēng)濕擾腎”的觀點(diǎn)。“風(fēng)為陽邪，其性開泄，善行數(shù)變”，“濕為陰邪，其性凝滯,纏綿難愈”。風(fēng)濕合邪內(nèi)擾于腎，不僅干擾腎“主水司開闔”之效，而且風(fēng)之“開泄之性”干擾腎“主封藏”，導(dǎo)致或加重精微物質(zhì)外泄。其中心思想主要體現(xiàn)在祛風(fēng)濕在LN論治中的作用。

1.2中醫(yī)分期辨證分型治療 根據(jù)LN的臨床表現(xiàn)及“虛、熱、風(fēng)、濕、瘀”的病機(jī)特點(diǎn)，將LN進(jìn)行分期辨證治療。臨床上LN分為活動(dòng)期和緩解期。孟如教授認(rèn)為，LN急性活動(dòng)期常以熱毒壅盛、熱毒夾瘀為主，治以清熱解毒、涼血護(hù)陰，方用犀角地黃湯合化斑湯加減。緩解期以陰虛或氣陰兩虛常見，血脈瘀阻貫穿始終。肝腎陰虛患者以滋養(yǎng)肝腎，涼血益陰,方用六味二至飲加減；氣陰兩虛治以益氣養(yǎng)陰，滋補(bǔ)肝腎，方用黃芪生脈二至飲加味；脾腎氣虛治以健脾益氣，利水消腫，方用防己黃芪湯合五皮飲加減。在中醫(yī)不同證型的辨證治療基礎(chǔ)上均加以活血化瘀。常用藥物主要有當(dāng)歸、桃仁、紅花、赤芍、益母草、川芎、丹參、澤蘭等。部分LN患者實(shí)驗(yàn)室檢查可見有大量蛋白尿和免疫學(xué)指標(biāo)異常，但患者無明顯的臨床癥狀。孟教授認(rèn)為此時(shí)患者為腎陰虛兼夾瘀血為主，應(yīng)當(dāng)治以滋補(bǔ)腎陰、活血化瘀，可選用六味二至飲合桃紅四物湯加減[8]。舒惠荃教授將活動(dòng)期分為急性活動(dòng)期及亞急性活動(dòng)期。急性活動(dòng)期中醫(yī)辨證為熱毒熾盛，治療以大劑量激素加免疫抑制劑沖擊治療(雙沖)，方用五味消毒飲合犀角地黃湯加減，輔以清熱解毒，涼血化瘀。亞急性活動(dòng)期狼瘡活動(dòng)穩(wěn)定，中醫(yī)辨證為陰虛火旺，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用滋水清肝飲合二至丸加減，以滋陰降火、清熱涼血。臨床緩解期為激素減量維持期，甚至可逐漸停藥。中醫(yī)辨證可分為三型：氣陰兩虛型，治以益氣養(yǎng)陰，活血化瘀，方用玉屏風(fēng)散和當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減；氣虛兼脾腎陽虛型，治以溫補(bǔ)脾腎，化瘀利水，方選真武湯合腎氣丸加減；氣虛兼瘀水互結(jié)型，治以益氣活血，化瘀利水，方選桃紅四物湯合五苓散加減[9]。邵朝弟教授認(rèn)為在疾病活動(dòng)期以熱毒為主。此階段以清熱解毒利濕為主，佐以養(yǎng)陰，主要使用知柏地黃湯并輔以利濕、活血。維持期以氣虛、陰虛為主，予參芪地黃湯、麥味地黃湯加減并輔以健脾。緩解期以金匱腎氣丸為主，以期陰陽雙補(bǔ)[10]。范永升教授根據(jù)衛(wèi)氣營血辨證來治療狼瘡邪毒。在衛(wèi)者，注重“祛風(fēng)解表”，運(yùn)用祛風(fēng)藥，取其解毒、升提之性，以助腎氣化升清；在氣分，以“清氣”為主，善用青蒿，其余如升麻、銀花、連翹、菊花、蒲公英等，方劑可用青蒿鱉甲湯、升麻鱉甲湯。毒較重者加積雪草、白花蛇舌草、蚤休、半枝蓮、稀薟草之類。入營血應(yīng)以“清營涼血”為主，方用清營湯合犀角地黃湯加減。久病，邪毒深入絡(luò)，非大毒之品不足以通絡(luò)，可選諸如雷公藤、青風(fēng)藤等，取其以毒攻毒。毒邪波及腦髓，出現(xiàn)神昏、抽搐等癥狀時(shí)，可選用安宮牛黃丸、紫雪丹之類[11]。魯盈[12]提出祛風(fēng)濕是維持治療階段病情變化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)早期識(shí)別，在益氣養(yǎng)陰化瘀的基礎(chǔ)上及時(shí)應(yīng)用祛風(fēng)除濕中藥。

1.3單藥、專方研究 近些年來，許多單藥及專方已被研究證明其對(duì)于LN的有效性，現(xiàn)已廣泛用于臨床并取得一定的療效。雷公藤具有祛風(fēng)濕、活血通絡(luò)、消腫止痛的功效。研究表明，雷公藤多苷具有明顯的抗炎、免疫抑制及免疫調(diào)節(jié)作用。唐寧等[13]搜集了1982年至2012年的文獻(xiàn)，進(jìn)行中國雷公藤制劑治療SLE療效的Meta 分析，結(jié)果示：當(dāng)雷公藤制劑與其他藥物聯(lián)合治療SLE時(shí)，效果優(yōu)于單獨(dú)用藥。白芍有柔肝止痛、養(yǎng)陰功效。白芍總苷(total glucosides of paeonia,TGP)是從白芍干燥根中提取的有效成分的混合物(芍藥苷含量90%以上)。TGP具有抑制和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抗炎、止痛等作用。陳香文等[14]將LN患者隨機(jī)分為對(duì)照組(潑尼松及環(huán)磷酰胺治療)和治療組(對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合TGP治療)各40例，觀察治療前及治療3個(gè)月后各指標(biāo)變化。結(jié)果LN患者治療前血清IL-18、IL-6水平較正常組明顯升高(P<0.05)，治療后對(duì)照組明顯下降(P<0.05)，但治療組下降更為顯著(P<0.01)。治療組24h尿蛋白、SLEDAI評(píng)分、抗ds-DNA水平及血肌酐水平下降較對(duì)照組明顯(P<0.05)，而補(bǔ)體C3、白蛋白水平升高明顯(P<0.05)，得出TGP聯(lián)合潑尼松、CTX治療LN有顯著療效的結(jié)論，其作用機(jī)制可能與其降低患者血清中IL-18、IL-6水平有關(guān)。三七有化瘀止血、活血定痛功效，三七總皂苷是三七的主要生物活性成分。魯盈等[15]研究顯示，三七皂苷能顯著下調(diào) SLE患者外周血淋巴細(xì)胞多藥耐藥蛋白P-gp表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)活性，增強(qiáng)甲基潑尼松龍誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡和抑制淋巴細(xì)胞的活化作用。該作用提示三七皂苷能在一定程度上逆轉(zhuǎn) SLE患者P-gp介導(dǎo)的激素耐藥，提高激素治療的敏感性。黃美春等[16]研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷能抑制肝素結(jié)合性表皮生長因子(HB-EGF) 誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞增殖，故推測三七總皂苷可能通過抑制HB-EGF對(duì)系膜細(xì)胞的增殖作用而延緩腎小球硬化。對(duì)于專方研究，范偉等[17]報(bào)道，采用葉任高教授狼瘡驗(yàn)方(蜈蚣2條，烏梢蛇9g，白花蛇舌草15g，半枝蓮15g，紫草10g，丹參12g，瞿麥10g。隨證加減)聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療22例活動(dòng)期狼瘡性腎炎，結(jié)果顯示：3個(gè)療程后患者完全緩解5例(22.7%)，顯著緩解6例(27.2%)，部分緩解8例(36.4%)，無效3 例( 13.7%)，表明中藥配合環(huán)磷酰胺沖擊治療，既可增強(qiáng)療效，又減少了環(huán)磷酰胺副作用，并能有效控制LN的發(fā)生和發(fā)展。許正錦等[18]將60例處于激素撤減期LN患者隨機(jī)分成觀察組與對(duì)照組,每組各30例。對(duì)照組按照激素的標(biāo)準(zhǔn)療程進(jìn)行撤減，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上服用加味黃芪桂枝五物湯。通過對(duì)比治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及狼瘡活動(dòng)評(píng)分的變化，統(tǒng)計(jì)兩組的治愈率與復(fù)發(fā)率，評(píng)估臨床效果。結(jié)果顯示：觀察組治愈23例，穩(wěn)定5例，復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率6.7%，治愈率76.7%；對(duì)照組治愈13例，穩(wěn)定11例，復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率20%，治愈率43.3%，兩組復(fù)發(fā)率及治愈率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示在狼瘡性腎炎激素撤減期服用加味黃芪桂枝五物湯，可以顯著提高狼瘡性腎炎的治愈率，減少復(fù)發(fā)率。王志花等[19]將62例LN患者隨機(jī)分為治療組(32例)和對(duì)照組(30例)，治療組口服青蒿鱉甲湯聯(lián)合少量激素，對(duì)照組口服強(qiáng)的松片。結(jié)果顯示，總有效率治療組(90.6%)高于對(duì)照組(66.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組在緩解臨床癥狀、減少激素用量、減少藥物副作用等方面明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2中西醫(yī)結(jié)合治療

張小如等[20]對(duì)1999年—2011年12年間中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)所收錄的核心期刊中具有西藥對(duì)照的中西醫(yī)結(jié)合治療LN的12篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析。通過對(duì)742例LN患者(治療組409例，對(duì)照組333例)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療LN療效顯著0R=0.22(0.14～0.35，P<0.00001)。中西醫(yī)結(jié)合治療總有效率高于對(duì)照組，主要表現(xiàn)為較高的完全緩解率OR=2.59(1.78～3.59，P<0.00001)及較高的顯著緩解率OR=1.37(1.01～1.85，P<0.05)。孟春歌[21]將160例活動(dòng)性LN患者隨機(jī)分成兩組，中西醫(yī)組82例，采用環(huán)磷酰胺沖擊、激素標(biāo)準(zhǔn)療程并分階段辨證配合中藥治療；西醫(yī)組78例，單用西藥治療。結(jié)果治療組在總療效及各觀察指標(biāo)的改善上均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。以上兩者均提示中西醫(yī)結(jié)合治療狼瘡性腎炎療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療。夏嘉等[22]將95例陰虛內(nèi)熱、水瘀互結(jié)型狼瘡性腎炎患者隨機(jī)分為對(duì)照1組(31例)、對(duì)照2組(31例)及治療組(33例)。對(duì)照1組予環(huán)磷酰胺靜脈滴注加潑尼松片口服；對(duì)照2組予自擬狼瘡腎炎方加潑尼松片口服；治療組同時(shí)予對(duì)照1組及對(duì)照2組的治療措施。各組療程均為1年，觀察臨床療效和中醫(yī)證候積分、SLEDAI積分、24h尿蛋白定量、血沉及免疫相關(guān)指標(biāo)的變化情況，比較各組激素用量及安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療可顯著改善陰虛內(nèi)熱、水瘀互結(jié)型LN患者的臨床癥狀及體征，顯著降低SLEDAI積分(P<0.05)，減少24h尿蛋白定量、血沉(P<0.05)，改善補(bǔ)體C3、C4、Ig等相關(guān)指標(biāo)(P<0.05)，以及激素的用量及用藥不良反應(yīng)(P<0.05)。宋衛(wèi)國[23]采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療狼瘡性腎炎58例,西醫(yī)治療以免疫抑制劑(激素)及細(xì)胞毒性藥物(環(huán)磷酞胺)為主；中醫(yī)治療以健脾益腎、清利濕濁為主。結(jié)果中西醫(yī)結(jié)合治療顯效2例, 有效32例, 無效4例, 總有效率為93.1%。提示中西醫(yī)結(jié)合治療狼瘡性腎炎療效確切, 能夠有效控制病情進(jìn)展。

3總結(jié)

隨著近年來中醫(yī)對(duì)LN認(rèn)識(shí)的逐漸深入，中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療LN取得了顯著療效。但臨床上尚未有統(tǒng)一的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)影響LN臨證施治及其臨床研究的發(fā)展。臨床醫(yī)生應(yīng)該在辨證施治時(shí)做到急則治其標(biāo)，緩則治其本，重視LN緩解期病人的監(jiān)測，靜中查動(dòng)，防患于未然。目前有關(guān)中醫(yī)證候與相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的相關(guān)性研究尚少。隨著現(xiàn)代檢測技術(shù)的廣泛應(yīng)用，合理借鑒這些客觀指標(biāo)為臨床辨證所用從而提高中醫(yī)療效，具有重要的臨床意義。既往中醫(yī)方面的辨證論治大多是根據(jù)疾病本身處于活動(dòng)期和緩解期而提出中醫(yī)治法，預(yù)防緩解期疾病復(fù)發(fā)這一概念尚未有人提出，能夠?qū)N復(fù)發(fā)起預(yù)示作用的中醫(yī)癥候尚未被探究。近年來各醫(yī)家提出熱毒內(nèi)蘊(yùn)、瘀血停滯、風(fēng)濕內(nèi)擾是貫穿疾病始終的特征性中醫(yī)病機(jī),是導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的主要因素，是否出現(xiàn)這些癥候表現(xiàn)時(shí)就預(yù)示著LN復(fù)發(fā)尚待考究。探討中醫(yī)證候與相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的相關(guān)性，為中醫(yī)提供微觀辨證及探討對(duì)LN復(fù)發(fā)起預(yù)示作用的中醫(yī)癥候，需要我們共同努力。

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Rsearch progress in the Treatment of Lupus Nephritis with Integrated Traditional Chinese and Western Medicine

HAN Mei1,LU Ying2

1.TheSecondClinicalMedicalCollegeofZhejiangChineseMedicalUnivercity,Hangzhou310053,China;

2.ZhejiangProvincialTongdeHospital,Hangzhou310053,China.

Abstract:Lupus nephritis (LN) is a common and serious complication of systemic lupus erythematosus (SLE). The study found that at least 50 percent of SLE patients had the evidence of renal involvement ,and it had an important aspect of the impact SLE prognosis. In recent years, the treatment of lupus nephritis with Integrated Traditional Chinese and Western Medicine demonstrated certain advantages. The author summarized the literature of the past five years to review for fellow reference from the pathogenic mechanism,the treatment of staging dialectical classification,a single agent,a special prescription and the therapy of integrative medicine.

Key words:Integrated Traditional Chinese and Western Medicine ;Lupus Nephritis; The Advance

收稿日期：(2015-05-06)編輯：萬崇毅

中圖分類號(hào)：R259

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

通信作者：***魯盈，女，醫(yī)學(xué)碩士，博士生、碩士生導(dǎo)師。E-mail:hzluying@126.com。