蒙脫石分散片處方及制備工藝研究

吳平平，穆常讓

(1.海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 ?？?570102；2.先聲藥業(yè)有限公司，海南 ?？?570216)

·藥物與臨床·

蒙脫石分散片處方及制備工藝研究

吳平平1，穆常讓2

(1.海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 ?？?570102；2.先聲藥業(yè)有限公司，海南 ?？?570216)

目的 確定蒙脫石分散片處方及制備工藝。方法通過系列試驗篩選填充劑、粘合劑、潤滑劑、制粒時間、粘合劑加入方式及整粒過篩目數(shù)，以硬度、脆碎度、可壓性、分散均勻性等為主要指標(biāo)，確定處方及制備工藝。結(jié)果確定了以蒙脫石為主藥，阿司帕坦為矯味劑，微晶纖維素為填充劑，8%聚維酮k30乙醇溶液為粘合劑，二氧化硅為潤滑劑的分散片處方。結(jié)論蒙脫石分散片處方合理、工藝可行，可操作性強，重現(xiàn)性好，符合分散片的質(zhì)量要求。

蒙脫石；分散片；脆碎度；分散均勻性；制備工藝

蒙脫石(Montmorillonite)是一種含水的層狀硅鋁酸鹽礦物，臨床上用于成人及兒童急、慢性腹瀉。其對消化道內(nèi)的病菌、病毒及其產(chǎn)生的毒素有固定和抑制作用；可修復(fù)、提高胃腸黏膜對致病因子的防御功能，且對神經(jīng)、呼吸、心血管系統(tǒng)無影響。分散片(Dispersible Tablets)是近年來發(fā)展較為迅速的一類劑型[1]，相對普通的片劑和膠囊劑等固體制劑，分散片具有崩解速度快、不良反應(yīng)發(fā)生少以及生物利用度比較高等特點[2]，不僅可以口服，還可以在水中迅速分散后送服[3]。

市售的蒙脫石散劑或混懸劑，兒童使用時易造成服用劑量不準(zhǔn)確和浪費。蒙脫石具有優(yōu)越的崩解性能，將其制成小劑量的分散片，即可以達到分散片快速崩解的要求，又能使兒童服藥劑量準(zhǔn)確，減少浪費，且攜帶方便。

本法采用微晶纖維素為填充劑，聚維酮k30為粘合劑，阿司帕坦為矯味劑，二氧化硅為助流劑制成的蒙脫石分散片片面光潔，硬度較高，崩解迅速，符合分散片制劑要求，且制備工藝簡單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)，具有良好的市場應(yīng)用前景。

1 儀器與材料

1.1 儀器 ZP1024旋轉(zhuǎn)壓片機(上海天祥健臺制藥機械廠)；YD-1硬度儀(天津市光學(xué)儀器廠)；MSE224S電子天平(賽多利斯科學(xué)儀器)；CJY-300B脆碎度檢查儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)。

1.2 材料 蒙脫石(先聲藥業(yè)有限公司)；葡萄糖(濰坊盛泰藥業(yè)有限公司)；微晶纖維素(西安惠安纖維素化工有限公司)阿司帕坦(湖南爾康制藥股份有限公司)；聚維酮k30(博愛新開源制藥股份有限公司)；二氧化硅(貴州省桐梓縣光彩化工有限公司)；硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司)；乙醇(太倉新太酒精有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方篩選 分散片處方設(shè)計[4-8]的要求是遇水后，能在盡可能短的時間內(nèi)分散成細小的顆粒并形成均勻的混懸液。要達到快速的分散效果，選擇能提供快速崩解的適宜輔料并控制藥物和輔料的粒度是保證分散片質(zhì)量的關(guān)鍵。該處方的獨特設(shè)計在于不用添加任何崩解劑即能實現(xiàn)快速崩解。處方中，蒙脫石既是原料，又可充當(dāng)為藥用輔料，具有優(yōu)越的崩解性能。本實驗以片劑硬度控制在8～11kg，按照中國藥典2010年版二部附錄片劑通則的要求，以片劑的外觀、可壓性、硬度、脆碎度及分散均勻性為評價指標(biāo)，對填充劑、粘合劑和潤滑劑進行處方及工藝篩選。

2.1.1 填充劑的篩選 以8%聚維酮k30乙醇溶液為粘合劑，每1 000片含蒙脫石1 000 g、阿司帕坦8.0 g、二氧化硅10.0 g，篩選葡萄糖、微晶纖維素、糖粉、淀粉4種填充劑，篩選結(jié)果見表1。選用淀粉為填充劑，素片片面粉多，可壓性較差，脆碎度不合格；處方中加入微晶纖維素，可促進片劑在水中的崩解和分散速度，片子外觀、可壓性、脆碎度均符合要求，且分散速度相對最快，綜合考慮選微晶纖維素為填充劑，考察粘合劑對蒙脫石分散片的影響。

表1 蒙脫石分散片填充劑篩選結(jié)果

2.1.2 粘合劑的篩選 以微晶纖維素為填充劑，每1 000片含蒙脫石1 000 g、微晶纖維素225 g、阿司帕坦8.0 g、二氧化硅10.0 g，篩選不同濃度聚維酮k30乙醇溶液和聚維酮k30水溶液，篩選結(jié)果見表2。選用聚維酮k30水溶液為粘合劑，壓片過程中有粘沖現(xiàn)象，且片面有麻點；選用不同濃度聚維酮k30乙醇溶液為粘合劑，并隨著濃度的增加，片子越難崩解，分散時間隨之延長，綜合考慮選8%聚維酮k30乙醇溶液為粘合劑，在此基礎(chǔ)上考察潤滑劑對蒙脫石分散片的影響。

表2 蒙脫石分散片粘合劑篩選結(jié)果

2.1.3 潤滑劑的篩選 以微晶纖維素為填充劑，8%聚維酮k30乙醇溶液為粘合劑，每1 000片含蒙脫石1 000、微晶纖維素225 g、阿司帕坦8.0 g，8%聚維酮k30乙醇溶液適量，篩選硬脂酸鎂和二氧化硅2種潤滑劑，篩選結(jié)果見表3。單獨用硬脂酸鎂為潤滑劑，片劑分散時間相對較長，可能因其自身疏水性質(zhì)所致；當(dāng)處方中加有二氧化硅時，片劑分散相對較快，可能是自身強極性和親水性，有利于水分透入片劑，可加速片劑的崩解和分散。二氧化硅可大大改善顆粒流動性，提高松密度，使制得的片劑硬度增加，縮短崩解時間。綜合考慮，使用二氧化硅作為潤滑劑，硬度及分散均勻性均符合要求。通過篩選，最終確定處方為每1 000片含蒙脫石1 000 g、微晶纖維素225 g、阿司帕坦8.0 g，8%聚維酮k30乙醇溶液適量，二氧化硅10.0 g，在此基礎(chǔ)上對制備工藝進一步優(yōu)化。

表3 蒙脫石分散片潤滑劑篩選結(jié)果（1 000片）

2.2 制備工藝優(yōu)化

2.2.1 粘合劑加入方式及制軟材時間對分散均勻性的影響 采用濕法制粒，使制成的顆粒成近球形、松軟、均勻且有氣孔，確保流動性與可壓性，制軟材是關(guān)鍵步驟。實驗以最終處方為基礎(chǔ)，對粘合劑加入方式及制軟材時間進行考察，工藝篩選及結(jié)果見表4和表5。不同的粘合劑加入方式及制軟材時間，在保證脆碎度合格的前提下，素片的分散程度不一，粘合劑通過3次加入，并限制攪切時間，制出來的顆粒更松軟、均勻，可壓性及脆碎度最好，在水中更易分散，但在3min內(nèi)仍有細小的顆粒未能全部通過2號篩網(wǎng)，可能與最終的顆粒粒徑大小有關(guān)，故在處方C的基礎(chǔ)上繼續(xù)對工藝進行研究。

表4 粘合劑加入方式及制軟材時間的篩選

2.2.2 整粒對分散均勻性的影響 在制備分散片的過程中，選用適宜的篩網(wǎng)制粒和整粒，制得的顆粒比普通片劑顆粒小，試驗采用20目制粒，分別用20目、30目、40目和50目整粒，工藝篩選及結(jié)果見表6。隨著整粒過篩目數(shù)的增大，片子崩解速度越快，用50目篩網(wǎng)整粒后，在整個壓片過程中，物料流動性表現(xiàn)一般，且片面粉多。綜合考慮，最終確定40目篩整粒，其外觀、硬度、可壓性、分散均勻性及脆碎度均符合要求。

表5 粘合劑加入方式及制軟材時間的篩選結(jié)果

表6 干燥后顆粒整粒篩網(wǎng)目數(shù)的篩選結(jié)果

綜上所述，最終工藝確定為將微晶纖維素、阿司帕坦過80目篩粉碎，取阿司帕坦、微晶纖維素與適量蒙脫石原料混合均勻濕法制粒，粘合劑分三次加入(每次加入粘合劑用量的1/3量)，第一次與第二次加入粘合劑，分別攪切5～10 s，第三次加入粘合劑(根據(jù)實際軟材成型情況酌情增減)攪切20～30 s，20目制粒，濕顆粒于(55±5)℃干燥至顆粒干燥失重3%～6%，40目整粒，將所得干顆粒與二氧化硅和適量蒙脫石混合均勻，壓片。

3 討 論

蒙脫石優(yōu)越的崩解性能，主要基于蒙脫石原料自身的理化性質(zhì)：(1)蒙脫石系取天然的膨潤土加工制成，含水硅酸鎂鈣。三層片狀結(jié)構(gòu)中間為鋁氧八面體，上下為硅氧四面體，在晶體構(gòu)造層間含水及一些交換陽離子，有較高的離子交換容量，具有較高的吸水膨脹能力；(2)蒙脫石原料是由顆粒極細的含水鋁硅酸鹽構(gòu)成的層狀礦物，0.2～1 μm，具膠體分散特性。當(dāng)溫度達到100℃～200℃時，蒙脫石中的水分子會逐漸跑掉，失水后的蒙脫石還可以重新吸收水分子或其他極性分子，當(dāng)吸收水分后還可以膨脹并超過原體積的幾倍甚至幾十倍。

處方中選擇微晶纖維素作為填充劑，因其具有良好的流動性和可壓性，具有親水油雙重性和海綿狀的多孔管狀結(jié)構(gòu)，大量羥基可吸收水分，受壓時，其多孔結(jié)構(gòu)由雜亂無章變成線性排列，素片遇水后可進入到片劑內(nèi)部，對微晶間的氫鍵進行破壞，促使片劑更好的崩解形成均勻的粘性混懸劑。

蒙脫石原料和輔料混合后黏性較小，實驗中選用聚維酮k30作為粘合劑，聚維酮k30化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能溶于水和乙醇，具有很好的黏結(jié)性能和很強的溶解能力，制得的顆粒表面親水性較大，壓片后水分易滲入片芯使其快速崩解溶出。用本品作粘合劑制得的分散片較穩(wěn)定，能延緩氧化分解、產(chǎn)氣等反應(yīng)的發(fā)生[9]。為了使分散片遇水快速分散崩解，在制軟材時，分3次加入粘合劑，在確保物料和粘合劑攪拌均勻的前提下，盡量短時間剪切，因長時間剪切會導(dǎo)致軟材結(jié)塊且制得的顆粒較硬。制粒時采用少量多次添加物料，顆粒相對較松軟，遇水更易分散。

制粒和整粒對片劑分散性具有一定的影響，分散片的濕顆粒要求在1mm(18目)以下，干顆粒整粒要求在0.6mm(30目)以下，甚至要求在0.305mm(約50目)以下，遠比一般片劑的顆粒要小[10]。在保證物料流動性的前提下，應(yīng)使物料的粒徑盡量小，以確保片劑快速崩解和分散。

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Optimization of formula and preparation technology of Montmorillonite Dispersible Tablets.

WU Ping-ping1, MU Chang-rang2.1.Department of Pharmacy,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 570102,Hainan,CHINA; 2.Simcere Pharmaceutical Co.,Ltd,Haikou 570216,Hainan,CHINA

ObjectiveTo confirm the formulation and preparation of Montmorillonite Dispersible Tablets.MethodsOrthogonal experiments were performed to screen the quantities of fillers,adhesives,lubricants,granulating time and adhesives.Preparation process was determined by the tablet performances, such as hardness,friability,compressibility,disperse uniformity.ResultsThe optimized formulation was Mengtuostone as main ingredient,aspartame as correctant,microfilament as filler,8%PVP k30 ethonal as adhesives,and SiO2as lubricant.ConclusionThe formulation of mengtuostone disket was reasonable,feasible,reproducible,and also with good quality.

Montmorillonite;Dispersible Tablets;Friability;Dispersion;Preparation technology

R975+.3

A

1003—6350（2015）04—0592—03

2014-07-17)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.04.0215

吳平平。E-mail：wumuping@126.com