杜仲?gòu)?qiáng)筋健骨的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展*

★　朱福群第一作者：朱福群，主治醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)骨傷。E-mail: 3398530@qq.com。　唐芳瑞　劉榮華通信作者：劉榮華，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)。E-mail: rhliu@63.com?！?.永新縣中醫(yī)院　江西 永新 343400；.江西中醫(yī)藥大學(xué)　南昌 330004)

杜仲?gòu)?qiáng)筋健骨的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展*

★朱福群1*第一作者：朱福群，主治醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)骨傷。E-mail: 3139185310@qq.com。唐芳瑞2劉榮華2*通信作者：劉榮華，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)。E-mail: rhliu@163.com。(1.永新縣中醫(yī)院江西 永新 343400；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)南昌 330004)

摘要：杜仲具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨之功效。近年來大量研究表明，杜仲對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖與骨向分化以及骨代謝平衡具有良好的調(diào)節(jié)作用；能提高骨密度、抑制骨吸收，有效防治骨質(zhì)疏松癥；對(duì)力竭運(yùn)動(dòng)小鼠的肝臟和骨骼肌具有保護(hù)作用；同時(shí)還具有促進(jìn)縱骨生長(zhǎng)和防治骨性關(guān)節(jié)炎等作用。本文對(duì)近年來杜仲在強(qiáng)筋健骨方面的藥理作用及臨床應(yīng)用等研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：杜仲；強(qiáng)筋健骨；藥理作用；臨床應(yīng)用

杜仲為杜仲科植物杜仲(EucommiaulmoidesOliver.)的干燥樹皮，是我國(guó)名貴滋補(bǔ)藥材。杜仲始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味甘，性溫，入肝、腎經(jīng)，具有強(qiáng)筋骨、補(bǔ)肝腎、益腰膝、除酸痛、安胎等功效，主要用于治療腎虛腰痛，筋骨無力，妊娠漏血，胎動(dòng)不安，高血壓等[1]。兩千多年來，杜仲一直被用作補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨的佳品?，F(xiàn)代藥理學(xué)和分子生物學(xué)研究表明，杜仲粗提物、總糖苷類、總木脂素類等能安全、有效治療骨質(zhì)疏松、骨折等骨疾病[2]。近年來有大量文獻(xiàn)報(bào)道了杜仲在強(qiáng)筋健骨方面的藥理作用及臨床應(yīng)用，本文對(duì)近年來的文獻(xiàn)進(jìn)行歸納綜述，為進(jìn)一步研究杜仲提供參考。

1杜仲?gòu)?qiáng)筋健骨的藥理研究

1.1對(duì)骨細(xì)胞的作用

1.1.1促進(jìn)干細(xì)胞增殖與成骨分化陳偉才等[3]發(fā)現(xiàn)，杜仲葉提取物與傳統(tǒng)誘導(dǎo)劑對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)具有相似的成骨誘導(dǎo)能力，同時(shí)杜仲葉提取物能明顯抑制BMSCs向脂肪細(xì)胞分化。郭延偉等[4]研究發(fā)現(xiàn)，杜仲水/醇提取物對(duì)脂肪基質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化有顯著的促進(jìn)作用，且杜仲醇提取物在刺激堿性磷酸酶活性和促進(jìn)鈣化結(jié)節(jié)的形成過程中優(yōu)于水提物。張艷紅等[5]研究表明，杜仲水提取物和醇提取物對(duì)大鼠BMSCs鈣化結(jié)節(jié)的形成具有顯著刺激作用，能促進(jìn)BMSCs成骨分化，且醇提取物促進(jìn)作用大于水提取物。并進(jìn)一步研究證實(shí)，杜仲水/醇提取物誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞成骨分化與刺激骨橋蛋白表達(dá)相關(guān)，且醇提取物的作用大于水提取物；與骨保護(hù)素?zé)o關(guān)；反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)顯示，水提取物促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞骨橋蛋白表達(dá)早于醇提取物[6]。張賢等[7]通過體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，觀察到成脂分化的下游關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子aP2的表達(dá)顯著下調(diào)，但其上游轉(zhuǎn)錄因子PPARγ卻正常表達(dá)，認(rèn)為杜仲誘導(dǎo)BMSCs成骨分化與成脂相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子脂肪酸結(jié)合蛋白的表達(dá)抑制相關(guān)。劉峰等[8]采用MTT法檢測(cè)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)分別在空白血清培養(yǎng)液、杜仲水提取物含藥血清及杜仲醇提取物含藥血清培養(yǎng)液條件下的增殖情況，發(fā)現(xiàn)杜仲水提取物及醇提取物對(duì)大鼠BMSCs增殖的影響顯著高于空白血清對(duì)照組，且杜仲醇提取物作用優(yōu)于水提取物，表明杜仲對(duì)大鼠BMSCs增殖具有一定的促進(jìn)作用。鄧?guó)Q濤等[9]研究發(fā)現(xiàn)，杜仲葉提取物可通過激活Shp2促進(jìn)Erk的活性，增強(qiáng)Erk1/2磷酸化水平的升高，從而促進(jìn)大鼠BMSCs增殖。

1.1.2提高骨密度、抑制骨吸收李三華等[10]研究發(fā)現(xiàn)，杜仲提取物具有類雌激素類樣作用，有抑制骨轉(zhuǎn)化、提高骨密度、抑制骨吸收、調(diào)節(jié)骨代謝功能的藥效，可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和堿性磷酸酶活性。曾莉萍等[11]從杜仲葉中提取分離出β-谷甾醇，研究發(fā)現(xiàn)，杜仲葉β-谷甾醇可明顯促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞分泌雌二醇E2和提高成骨細(xì)胞護(hù)骨素與破骨細(xì)胞分化因子的比值(OPG/ODF)，進(jìn)而促進(jìn)和加強(qiáng)成骨作用，調(diào)節(jié)骨代謝平衡。蘭波等[12]發(fā)現(xiàn)，杜仲黃酮類化合物紫云英苷和黃芩素可明顯促進(jìn)MC3T3-E1 Subclone 14成骨細(xì)胞的增殖；并可明顯上調(diào)OPG和Osterix的表達(dá)，同時(shí)能降低RANKL的表達(dá)水平。林軍等[13]用MTT法、顯微鏡分析法、蛋白免疫印跡、反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)法測(cè)定用杜仲葉乙醇提取物刺激后的成骨細(xì)胞MC3T3-E1的細(xì)胞存活率、細(xì)胞凋亡百分率及蛋白酶3,6,7,9的表達(dá)水平。發(fā)現(xiàn)杜仲葉醇提取可顯著抑制細(xì)胞氧化損傷和提高細(xì)胞存活率；抑制蛋白酶3,6,7,9的表達(dá)水平。通過抑制蛋白酶活性，可促進(jìn)大鼠MC3T3-E1細(xì)胞的增殖，及抑制H2O2誘導(dǎo)產(chǎn)生的MC3T3-E1骨原細(xì)胞的凋亡；證明杜仲具有抗氧化、細(xì)胞保護(hù)和促進(jìn)骨原細(xì)胞的生長(zhǎng)等作用。張立超等[14]采用MTT法檢測(cè)不同濃度杜仲葉提取物干預(yù)大鼠成骨細(xì)胞的增殖情況及Western blot 法檢測(cè)ERK和AKT的活化情況，研究杜仲葉提取物對(duì)大鼠成骨細(xì)胞的增殖作用及其分子機(jī)制，結(jié)果顯示杜仲葉提取物可提高ERK及AKT 磷酸化水平，通過ERK通路及AKT通路促進(jìn)大鼠成骨細(xì)胞的增殖。方寧等[15]采用MTT法和Western bolt法研究不同濃度杜仲葉提取物對(duì)成骨細(xì)胞增殖及骨鈣素表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)杜仲葉提取物對(duì)成骨細(xì)胞的增殖和骨鈣素蛋白表達(dá)具有促進(jìn)作用，認(rèn)為通過影響骨鈣素表達(dá)對(duì)成骨細(xì)胞增殖具有促進(jìn)作用，并具有濃度依賴性。

1.1.3加速骨痂的改建據(jù)報(bào)道[3]，杜仲葉提取物可促進(jìn)毛細(xì)血管再生，改善局部微循環(huán)。即促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化和抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成脂肪分化的雙向調(diào)節(jié)作用，補(bǔ)充骨折所需要的微量元素，加速骨痂的改建。湯群珍等[16]通過丹參、杜仲1∶1混合提取液對(duì)SD大鼠閉合性骨折模型的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)丹參、杜仲混合提取液能促進(jìn)骨痂生長(zhǎng)、加速骨痂的改建，能較早地進(jìn)行骨小梁的力學(xué)修復(fù)，使骨組織盡快在力學(xué)結(jié)構(gòu)上達(dá)到生理活動(dòng)的需要；在激活骨折愈合過程中相關(guān)細(xì)胞釋放更多的堿性磷酸酶，提高血清堿性磷酸酶的活性，迅速增加成骨細(xì)胞的活性，有效促進(jìn)骨折愈合。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，杜仲在骨折愈合早期具有正向調(diào)高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子( VEGF)水平，從而促進(jìn)骨折斷端微血管新生增殖，加快骨痂毛細(xì)血管重建塑形，達(dá)到促進(jìn)骨折愈合的作用[17]。通過主動(dòng)脈取血，分別采用偶氮腫Ⅱ法、直接紫外法及金氏酶聯(lián)法測(cè)定血清鈣離子(Ca2+)、磷離子(HPO42-)濃度及血清堿性磷酸酶(ALP)活性的含量，發(fā)現(xiàn)杜仲能在骨折早期降低血鈣，升高血磷，促進(jìn)骨痂生長(zhǎng)和骨折愈合[18]。

1.2抗骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是多種病因單獨(dú)或綜合引起的一種全身代謝性疾病，以骨量減少、骨組織微觀結(jié)構(gòu)退化和骨的力學(xué)性能下降為特征，致使骨的脆性增加，易發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病，多發(fā)于絕經(jīng)期婦女和中老年人群。中醫(yī)認(rèn)為骨質(zhì)疏松屬于腰痛、虛癆、骨痿之范疇，臨床表現(xiàn)腰背疼痛、身長(zhǎng)縮短、駝背、骨折等，認(rèn)為腎虛、脾胃虛弱、氣滯血瘀是本病的主要發(fā)病機(jī)制，故治療上大多以補(bǔ)腎益精、補(bǔ)腎益肝、補(bǔ)腎健脾、補(bǔ)腎活血益氣等法為主[19]。

張榮等[20]通過大鼠在體、離體實(shí)驗(yàn)，證實(shí)杜仲總木脂素可以通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性有效治療去卵巢導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥。戴鵬等[21]研究發(fā)現(xiàn)，杜仲葉提取物可增高骨密度、增加骨小梁數(shù)量、維持骨代謝平衡，從而防治去勢(shì)大鼠骨質(zhì)疏松癥。李森等[22]報(bào)道，杜仲籽總苷可對(duì)抗糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松小鼠體重的降低，能非常顯著增加其股骨骨折應(yīng)力和壓碎力，對(duì)骨質(zhì)疏松有治療作用。同時(shí)杜仲籽總苷也能夠有效的對(duì)抗睪丸切除的骨質(zhì)疏松[23]。童妍等[24]研究發(fā)現(xiàn)，鹽制杜仲可通過上調(diào)血清E2水平，提高血清IGF-I含量而對(duì)去卵巢大鼠的骨質(zhì)疏松癥有預(yù)防或延緩發(fā)生的作用。徐祥赫等[25]研究發(fā)現(xiàn)，杜仲可通過促進(jìn)MC3T3-E1成骨細(xì)胞增殖與分化成熟，并上調(diào)細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基/護(hù)骨素(OPG/RANKL)的比值，間接抑制破骨細(xì)胞的分化和成熟，從而抑制骨吸收，可達(dá)到預(yù)防與治療骨質(zhì)疏松癥的目的。關(guān)鈞聲等[26]研究發(fā)現(xiàn)，杜仲總提取物既可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，又可增加骨基質(zhì)的形成，其作用機(jī)制可能是通過上調(diào)Col1αI mRNA的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)Col1αI 蛋白的合成與分泌，從而提高成骨能力，促進(jìn)骨折愈合，起到預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的作用。

Yalei Pan等[27]系統(tǒng)研究杜仲對(duì)大鼠后肢懸吊(HLS)廢用性骨質(zhì)疏松癥的作用，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)杜仲提取液可減少骨轉(zhuǎn)換及尿Ca、P排泄水平，增強(qiáng)了骨的生物力學(xué)質(zhì)量，阻礙了骨小梁為體系結(jié)構(gòu)的衰退，認(rèn)為杜仲可以通過調(diào)節(jié)骨代謝有效防治大鼠后肢懸吊廢用性骨質(zhì)疏松癥。饒華等[28]也發(fā)現(xiàn)，杜仲葉總提取物可以改善去勢(shì)大鼠骨質(zhì)疏松模型骨代謝，可增加骨密度，減少骨破壞，加強(qiáng)骨穩(wěn)定，有效防治去勢(shì)大鼠骨質(zhì)疏松癥。

1.3抗骨性關(guān)節(jié)炎骨性關(guān)節(jié)炎是老年性疾病，以關(guān)節(jié)軟骨破壞、軟骨下骨硬化、骨贅形成、炎癥關(guān)節(jié)軟骨滑膜和血管形成為主要病理特征[29-30]。軟骨細(xì)胞的凋亡是關(guān)節(jié)軟骨退變的主要病理因素之一，軟骨細(xì)胞的增殖、分化、凋亡影響著關(guān)節(jié)軟骨的損傷修復(fù)。而杜仲是治療骨性關(guān)節(jié)炎最常用的中藥。謝國(guó)平等[31-32]研究表明，杜仲具有保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用，所含杜仲苷可以促進(jìn)體外軟骨細(xì)胞炎性環(huán)境下的增殖及II型膠原蛋白的分泌，對(duì)體外大鼠軟骨細(xì)胞有一定的抗炎保護(hù)作用。

1.4保護(hù)力竭運(yùn)動(dòng)小鼠肝臟和骨骼肌劉靜等[33]研究發(fā)現(xiàn)，杜仲葉提取物可以提高力竭運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下小鼠肝臟和股四頭肌中SOD和POD活性，減少M(fèi)DA生成，并可明顯降低血液中AST、ALT和AKP的活性。證明杜仲葉提取物對(duì)力竭運(yùn)動(dòng)小鼠的肝臟和骨骼肌有保護(hù)作用，并具有促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)的作用。

1.5促進(jìn)縱骨生長(zhǎng)Ji Young Kim等[34]研究發(fā)現(xiàn)，杜仲提取物可以通過促進(jìn)骨生長(zhǎng)面軟骨組織的生長(zhǎng)和BMP-2和IGF-1的表達(dá)水平，促進(jìn)未成熟雌性大鼠縱骨生長(zhǎng)。

2杜仲?gòu)?qiáng)筋健骨的臨床研究

2.1對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎的治療作用王昊等[35]采用隨機(jī)分組法將強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者分為2組，治療組(288例)采用補(bǔ)腎強(qiáng)督方(由金狗脊、杜仲等組成) 治療，對(duì)照組(72例) 采用補(bǔ)腎強(qiáng)督方加柳氮磺胺吡啶治療。觀察發(fā)現(xiàn)治療組能夠明顯調(diào)節(jié)患者的骨代謝水平，減輕免疫炎癥反應(yīng)，改善AS患者的脊柱、關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，增加骨生成，減少骨吸收，從而提高AS患者的骨密度，對(duì)AS患者的骨質(zhì)疏松癥有顯著的治療作用。

2.2對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療作用唐寶平等[36]選取80例骨質(zhì)疏松患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各40例，對(duì)照組口服鈣爾奇治療，觀察組在對(duì)照組給藥的基礎(chǔ)上加用全杜仲膠囊，結(jié)果觀察組的腰椎和股骨頸的骨密度顯著提高，且優(yōu)于對(duì)照組，說明用全杜仲膠囊治療骨質(zhì)疏松療效顯著。

林忠凱等[37]選取腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者80例，隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組(復(fù)方杜仲片組)、對(duì)照組(仙靈骨葆組)各40例。治療發(fā)現(xiàn)，復(fù)方杜仲片能提高腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度、雌二醇、血堿性磷酸酶；抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收，促使成骨細(xì)胞成骨；能有效改善腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的臨床疼痛癥狀，對(duì)治療腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有較好的臨床療效。鄭平南等[38]還發(fā)現(xiàn)復(fù)方杜仲片能明顯減輕骨質(zhì)疏松性脊柱壓縮性骨折椎體成形術(shù)后的殘余疼痛，提高患者生活質(zhì)量，值得在臨床中推廣使用。

2.3對(duì)老年性頸椎病的治療作用張金東等[39]針對(duì)老年性頸椎病100例，將桐皮杜仲泥[40](桐皮、杜仲、大接骨丹)外敷于頸部，聯(lián)合紅光治療儀局部照射治療緩解脊髓、脊神經(jīng)根、椎動(dòng)脈及交感神經(jīng)等結(jié)構(gòu)所產(chǎn)生的水腫、粘連，消除炎癥，解除患者的癥狀。發(fā)現(xiàn)桐皮杜仲泥聯(lián)合紅光綜合治療老年性頸椎病效果顯著。

3展望

杜仲是我國(guó)特有名貴藥材，杜仲皮和葉均收錄《2010版中國(guó)藥典》。現(xiàn)代研究表明，杜仲皮和葉有相似的化學(xué)成分和藥理作用，具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值，尤其在強(qiáng)筋健骨、改善骨代謝性疾病方面具有顯著的療效和廣泛的臨床應(yīng)用。如前所述，杜仲具有促進(jìn)骨細(xì)胞增殖、防治骨折、骨質(zhì)疏松、治療骨性關(guān)節(jié)炎、腰肌勞損、腰椎間盤突出癥等藥理作用，也開發(fā)了全杜仲膠囊、補(bǔ)腎強(qiáng)督方、復(fù)方杜仲片等臨床上大量使用且療效好的產(chǎn)品。近年來，隨著分子生物學(xué)水平的不斷發(fā)展，對(duì)其補(bǔ)腎強(qiáng)骨的藥理作用機(jī)制也有了不斷的突破，杜仲在醫(yī)藥、保健品領(lǐng)域的應(yīng)用前景將非常廣闊。

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The Pharmacological Effects and Clinical Application in Strong Gluten Bone Health ofEucommiaulmoidesOliver

ZHU Fu-qun1, TANG Fang-rui2, LIU Rong-hua2

1.TCMHospitalofYongxinCounty,Yongxin343400，China；

2.JiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang330004，China.

Abstract:Eucommia ulmoides has the effects of tonifying the liver and kidney, strengthening the bones and muscles. Numerous recent studies show, that Eucommia ulmoides can regulate BMSCs proliferation and osteogenic differentiation; adjust the balance of bone metabolism; Increase bone density; Inhibit bone absorption; prevent and treat the osteoporosis; protect the liver and skeletal muscle of exhaustive exercise mice; promote the longitudinal bone growth; prevent and treat the osteoarthritis. This paper reviews the research progress of pharmacological actions and their mechanisms and the clinical application in strong gluten bone health of Eucommia ulmoides of recent years.

Key words:Eucommia ulmoides Oliver.; Strong Gluten Bone Health; Pharmacological Effects; Clinical Application

收稿日期：(2015-01-04)編輯：萬(wàn)崇毅

中圖分類號(hào)：R285

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

基金項(xiàng)目：*國(guó)家自然科學(xué) (81160508)。