創(chuàng)新科技 打造生物醫(yī)藥新領(lǐng)域

張靜

廈門市委、市政府大力實施“科教興市戰(zhàn)略”和“增強自主創(chuàng)新能力，建設(shè)科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新型城市”的決策部署，生物與新醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為廈門市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)得到健康發(fā)展，已具備一定的人才、基礎(chǔ)應(yīng)用研究和自主創(chuàng)新能力等優(yōu)勢，擁有一批進入臨床研究的國家一類新藥和創(chuàng)新項目，進入了研發(fā)的活躍期，產(chǎn)業(yè)聚集效應(yīng)逐漸形成，成為廈門市新的經(jīng)濟增長點。華僑大學(xué)分子藥物教育部工程研究中心，正是沿著科技創(chuàng)新的步伐，為將廈門打造成一流的醫(yī)藥研發(fā)重鎮(zhèn)貢獻(xiàn)著不竭的力量。

依托優(yōu)秀校園，建立高素質(zhì)團隊

華僑大學(xué)是1960年在周恩來總理關(guān)懷下創(chuàng)建的一所綜合性大學(xué)，是中國著名華僑高等學(xué)府。學(xué)校直屬國務(wù)院僑務(wù)辦公室領(lǐng)導(dǎo)，是面向海外開展華文教育的主要基地。2006年華僑大學(xué)廈門校區(qū)正式投入使用，該學(xué)校是第一個接受教育部選派訪問學(xué)者、高校骨干教師的單位。

2007年，分子藥物教育部工程研究中心經(jīng)教育部批準(zhǔn)立項，幾年時間，已經(jīng)擁有正高職稱13人，副高職稱7人，其他人員24人；擁有“科學(xué)中國人”年度人物、國家科技進步二等獎獲得者、閩江學(xué)者、福建省“百人計劃”創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團隊等敢于沖擊國際前沿的優(yōu)秀創(chuàng)新型人才和團隊；聘請了國內(nèi)外知名學(xué)者擔(dān)任榮譽教授9人、客座教授7人、兼職教授5人；引進國家“外專千人”專家1人，用2年時間培養(yǎng)“青年千人”1人。目前已擁有基因藥物、藥物制劑、廈門市海洋與基因工程藥物重點實驗室3個研發(fā)平臺，基因藥物、藥物制劑2個中試生產(chǎn)線建設(shè)。建設(shè)期間，中心承擔(dān)了國家863專項課題、“重大新藥創(chuàng)制”國家重大專項以及國家自然科學(xué)基金等科技研發(fā)任務(wù)，并取得諸多成果，2010年分子藥物教育部工程研究中心以高水平的成果通過教育部的驗收。2013年，成立華僑大學(xué)海洋生物科技研究所。

工程研究中心自成立以來，一直注重基礎(chǔ)設(shè)施的建設(shè)，每年均投入大量的資金用于購買儀器設(shè)備，目前已擁有核磁共振波譜儀、基因分析儀、液相色譜儀、四級桿型質(zhì)譜聯(lián)用儀、制備型超速離心機、流式細(xì)胞儀、自動快速蛋白質(zhì)液相色譜儀等大型儀器設(shè)備，為各種生物藥物試驗提供了良好的平臺。主要研發(fā)方向包括：基因工程藥物、海洋天然藥物、海洋藥物合成與修飾、海洋功能食品、海洋化妝品等五方面。

20多年來，工程研究中心一直活躍在rAAV基因藥物的研發(fā)領(lǐng)域，在rAAV載體的攜帶基因長度、包裝工藝、包裝效率、純化、中試研究、臨床試驗等方面取得了一系列國際領(lǐng)先的研究成果和技術(shù)，保證本研發(fā)團隊擁有國際一流的rAAV載體構(gòu)建和制備技術(shù)與工藝。目前，已經(jīng)擁有GMP標(biāo)準(zhǔn)AAV載體中試基地，以及國際一流的AAV病毒載體制備技術(shù)與工藝，可為其科研團隊以及國內(nèi)外科研單位提供臨床級別的AAV病毒載體。擁有一個廣譜、高滴度rAAV中試車間，生產(chǎn)的rAAV載體可達(dá)到1015vg，滿足Ⅰ期臨床研究的需求。三質(zhì)粒系統(tǒng)，293細(xì)胞，無Ad污染。

工程中心充分發(fā)揮在分子藥物相關(guān)領(lǐng)域的研究實力，以主攻項目帶動學(xué)科發(fā)展，面向國際高新技術(shù)發(fā)展方向和國家經(jīng)濟建設(shè)的發(fā)展戰(zhàn)略，并積極開發(fā)適合規(guī)模生產(chǎn)所需的工程化共性技術(shù)或關(guān)鍵技術(shù)、以及具有市場競爭技術(shù)產(chǎn)品；目前中心正再接再厲，努力拼搏，爭取早日升格為國家分子藥物工程中心。

近年來，隨著海峽兩岸關(guān)系和平發(fā)展日益良好，兩岸科技交流合作日趨活躍。2009年5月，國務(wù)院出臺的《關(guān)于支持福建省加快建設(shè)海峽西岸經(jīng)濟區(qū)的若干意見》、“兩岸經(jīng)濟合作框架協(xié)議”（ECFA）的簽署和實施，兩岸互利合作前景更加光明，也為廈門科技產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供了新的機遇。分子藥物教育部工程研究中心申報了“基因工程藥物與海洋功能食品科技創(chuàng)新公共技術(shù)服務(wù)平臺”項目，是廈門市科技創(chuàng)新公共技術(shù)服務(wù)平臺項目之一。

該項目負(fù)責(zé)人許瑞安教授帶領(lǐng)科研團隊銳意進取，已經(jīng)取得諸多可喜成績：近三年研發(fā)出候選基因藥物2個；候選海洋藥物4個；主持制定AAV基因藥物國家標(biāo)準(zhǔn)2個；申請發(fā)明專利46項，授權(quán)11項；發(fā)表專著4部（《分子基因藥物學(xué)》、《腺相關(guān)病毒—從病毒到臨床》等），發(fā)表在Hepatology，Angewandte Chemie International Edition 等SCI雜志上學(xué)術(shù)論文200余篇。主持國家“863”計劃2項、國家“重大新藥創(chuàng)制”1項、國際科技合作1項、國家自然科學(xué)基金14項、國家自然科學(xué)基金“海峽聯(lián)合項目”1項、“青年千人計劃”1項、國家外專局2項、國家海洋公益項目4項；國家學(xué)術(shù)技術(shù)專著出版1項；中央財政專項3項；教育部重點項目1項；福建省科技廳重大項目2項；福建省重點項目6項；福建省自然科學(xué)基金13項；福建省發(fā)改委項目3項；福建省科技計劃“重大新藥創(chuàng)制”1項；福建省“百人計劃”1項；其他省部級、市級項目若干。

在產(chǎn)業(yè)化推進過程中，也取得不菲成就。該項目組研發(fā)的小容量苦參堿注射液及三類新藥洛索洛芬鈉，現(xiàn)市場銷售額均已超過1億；“硫酸沙丁胺醇口腔崩解片”，投產(chǎn)當(dāng)年銷售收入達(dá)到1400萬元，現(xiàn)年銷售額超過1個億；與蘭州大學(xué)合作開發(fā)的雄黃注射液，是我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類新藥；與福建太平洋制藥有限公司聯(lián)合開發(fā)的單環(huán)刺螠中藥組合物正在進行中試，同時獲得2013年度國家海洋局650萬元資助，用于進行產(chǎn)業(yè)化；與安溪華福茶廠“枇杷花茶一系列” 已經(jīng)投放市場，并獲“中國名優(yōu)產(chǎn)品”稱號。

自主創(chuàng)新，為經(jīng)濟發(fā)展助力

基因工程藥物與海洋功能食品科技創(chuàng)新公共技術(shù)服務(wù)平臺項目，正好契合了廈門市提出的“提升自主創(chuàng)新能力、完善創(chuàng)新體系、培養(yǎng)自主知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品和企業(yè)、力爭在生物醫(yī)藥等核心技術(shù)領(lǐng)域的重點突破”的規(guī)劃綱要。旨在通過利用自身具有獨立自主知識產(chǎn)權(quán)的基因藥物技術(shù)和海洋功能食品技術(shù)與生物醫(yī)藥企業(yè)一道，解決基因藥物自主研發(fā)進程中出現(xiàn)的關(guān)鍵問題。

該項目的總體目標(biāo)是以立足廈門、服務(wù)廈門為宗旨，為廈門市生物醫(yī)藥企業(yè)、海洋功能食品企業(yè)提供基因藥物、海洋功能食品的研發(fā)、分析測試、篩選優(yōu)化、小規(guī)模試驗、中試生產(chǎn)等技術(shù)服務(wù)，以及專業(yè)技術(shù)人員和技術(shù)管理人員的培養(yǎng)，開展基因藥物和海洋功能食品產(chǎn)業(yè)化研發(fā)，培養(yǎng)一支敢于在國際生物醫(yī)藥學(xué)術(shù)前沿拼搏的高水平團隊，為廈門市產(chǎn)業(yè)內(nèi)共性需求或關(guān)鍵環(huán)節(jié)提供解決方案及綜合服務(wù)，縮短候選藥物從實驗室進入臨床過程，使廈門市成為海西專業(yè)化能力最強的醫(yī)藥研發(fā)重鎮(zhèn)。

該項目的研究內(nèi)容主要有：大型儀器設(shè)備對外開放，提供技術(shù)服務(wù)；解決基因藥物自主研發(fā)進程中的關(guān)鍵問題；完善功能食品研發(fā)、分析測試、功效評價體系；完善海洋小分子藥物研發(fā)、靶點分析、藥物設(shè)計和藥效綜合評價服務(wù)體系；為企業(yè)培養(yǎng)人才。并將與共建企業(yè)一起，參照現(xiàn)代企業(yè)管理制度制定明確規(guī)章制度、任務(wù)，采用動態(tài)檢查，建立起嚴(yán)密的研發(fā)體系、質(zhì)量保障體系、生產(chǎn)體系，牢固樹立全過程的質(zhì)量意識，從根本上保證整個項目協(xié)調(diào)、健康有序推進。

該項目實施方案，具體是在2014年項目實施啟動，團隊組建，平臺場地建設(shè)，分析測試儀器設(shè)備配套、招標(biāo)，為平臺提供公共技術(shù)服務(wù)做好前期準(zhǔn)備；2015年儀器設(shè)備的采購、安裝、調(diào)試、試運行、對外開放，實驗人員的培訓(xùn)，完善一系列平臺管理制度，開設(shè)短期培訓(xùn)班，為廈門生物醫(yī)藥企業(yè)提供基因藥物、海洋功能食品的研發(fā)、分析測試等技術(shù)服務(wù)，為企業(yè)培養(yǎng)人才；2016年向國家食品藥品監(jiān)督管理局遞交海洋功能食品申報資料，獲得受理號，開設(shè)研究生班，為廈門市生物醫(yī)藥企業(yè)培養(yǎng)專業(yè)技術(shù)人員和技術(shù)管理人員。

預(yù)期在項目實施后能夠?qū)崿F(xiàn)以下七方面作用：

1.利用現(xiàn)有承擔(dān)863計劃的機會，制定基因藥物AAV-CYGB和AAV-KAL臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，作為臨床應(yīng)用依據(jù)。

2.建成首條符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的AAV生產(chǎn)線，規(guī)模化生產(chǎn)AAV，成為我國的臨床級AAV載體供應(yīng)基地。

3.提供小分子藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計、分析（HPLC/GC）和測試（UV/IR/NMR/MS）等服務(wù)，解決小分子藥物的設(shè)計、化學(xué)修飾等技術(shù)難題，及對小分子藥物進行定性、定量分析。

4.提供海洋功能食品研發(fā)、測試、申報等服務(wù)，加快海洋生物資源和藥源步伐，成為廈門海洋功能食品研發(fā)基地。

5.充分發(fā)揮成果轉(zhuǎn)化等服務(wù)功能，承擔(dān)我市海洋功能食品企業(yè)產(chǎn)品研發(fā)任務(wù)，共同開發(fā)新產(chǎn)品，做好傳、幫、帶的示范作。

6.為廈門企業(yè)提供分析測試相關(guān)專業(yè)的技術(shù)咨詢，如實驗室建設(shè)規(guī)劃與設(shè)計、分析儀器設(shè)備采購選型、分析儀器設(shè)備的使用與維護、分析標(biāo)準(zhǔn)的正確使用等。

7.提供人員培訓(xùn)，通過舉辦短期培訓(xùn)班、研修班、研討會、研究生班等形式，為企業(yè)培訓(xùn)高水平的專業(yè)技術(shù)人員及技術(shù)管理人員，成為海峽西岸培養(yǎng)生物醫(yī)藥高層次人才的最重要基地之一。

項目進展順利，經(jīng)濟價值極高

目前，項目組已經(jīng)實現(xiàn)大型儀器設(shè)備對外開放，資源共享，為企業(yè)提供分析測試等技術(shù)服務(wù)。同時在與企業(yè)合作方面也有進展，與廈門星鯊藥業(yè)、中鷺?biāo)帢I(yè)、朝陽藥業(yè)等廈門本地醫(yī)藥相關(guān)單位，開展新藥研發(fā)、生物醫(yī)藥開發(fā)、海洋藥物開發(fā)、特色中藥二次開發(fā)等方面的合作。為諸如新加坡產(chǎn)品—鱷魚油化妝品等企業(yè)產(chǎn)品提供了升級服務(wù)。

與企業(yè)共同開發(fā)候選藥物rAAV-KAL和rAAV-cygb以及海洋候選制品：海洋抗手足口病藥物、海藻多糖導(dǎo)管、海洋抗血栓保健品以及海洋抗乙肝病毒保健品。

與企業(yè)共同開發(fā)共創(chuàng)雙贏小分子藥物：

發(fā)展了一種無金屬催化的、高效、高區(qū)域選擇性的一鍋串聯(lián)合成1，5-二取代三氮唑的方法。該反應(yīng)通過前所未有的邁克爾加成/脫酰/重氮轉(zhuǎn)移/環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，簡單實用，可用于手性三氮唑的合成。

從芐胺和炔酮出發(fā)，發(fā)展了弱堿促進的“一鍋煮”合成多取代吡咯的簡便方法。該反應(yīng)涉及了邁克爾加成和分子內(nèi)縮合反應(yīng)，反應(yīng)副產(chǎn)物是水，具有綠色、高效、原子經(jīng)濟的特點。

巧妙地通過邁克爾加成/ Claisen重排/ O-芳基化串聯(lián)反應(yīng)，已高達(dá)93%的收率合成系列3-烯丙基黃酮。這種合成的策略具有區(qū)域特異性、高效、環(huán)境友好、無金屬等特點。

開發(fā)了銅催化1，3-偶極環(huán)加成/乙烯亞胺形成/ 6π- 電子環(huán)化/[1，3]H遷移串聯(lián)反應(yīng)，高效合成4-磺亞氨基喹啉衍生物。這種合成策略具有原子經(jīng)濟性、步驟簡單、操作簡便、反應(yīng)條件溫和等特點。

通過鈀催化的吲哚和腙的氧化偶聯(lián)反應(yīng)，高效、高區(qū)域選擇性地合成了N-烯基吲哚衍生物。

在0.5mol%CuI和5mol%的芐胺催化下，室溫下實現(xiàn)了各種端炔的偶聯(lián)反應(yīng)。

項目組開設(shè)了普通班、研究生班等，為該領(lǐng)域人才培養(yǎng)提供了良好的平臺。

據(jù)廈門市衛(wèi)生局發(fā)布2013年度居民健康報告顯示，惡性腫瘤仍是廈門人健康第一殺手，腫瘤發(fā)病前三位為肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌。開展新藥研發(fā)、生物醫(yī)藥開發(fā)、海洋藥物開發(fā)等迫在眉睫?？梢姡擁椖渴且豁椆υ诋?dāng)代、利在千秋的大事業(yè)，必將為人類健康事業(yè)做出巨大貢獻(xiàn)，也將創(chuàng)造巨大的經(jīng)濟價值和社會價值。