靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)超聲彈性成像產(chǎn)品的安全性、有效性評(píng)價(jià)思考

郭兆君 陶侃

1 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 （北京 100044）

2 上海市醫(yī)療器械檢測(cè)所 （上海 201318）

0.前言

生物組織的彈性與其生物學(xué)特性緊密相關(guān)，對(duì)于疾病的診斷具有重要的參考價(jià)值。超聲彈性成像作為一種新的超聲成像方法，通過獲取組織彈性的相關(guān)信息，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)成像模式不能直接提供組織彈性情況的不足，對(duì)某些疾病的臨床診斷具有很大的意義。目前超聲彈性成像被越來越廣泛地應(yīng)用于臨床診斷，成為一個(gè)研究的熱點(diǎn)。

目前已經(jīng)獲準(zhǔn)上市產(chǎn)品中利用超聲獲取組織彈性的功能從原理上分為三種：靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)彈性成像、剪切波彈性成像和瞬時(shí)彈性超聲。前兩種為成像技術(shù)，可以獲得組織彈性的分布圖像，第三種則不能獲得彈性的圖像。本文重點(diǎn)對(duì)靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)彈性成像技術(shù)及國(guó)際監(jiān)管要求和技術(shù)審評(píng)思考進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

1.成像原理及產(chǎn)品情況介紹

對(duì)組織施加一個(gè)壓力，較軟組織的形變比較硬組織大。如圖1 所示，在同樣的壓力下，上方較軟組織形變較大，而下方較硬組織的形變則較小。靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)彈性成像就是利用這個(gè)原理，通過用超聲灰階成像功能觀察軟組織在壓力作用下的形變情況來判斷組織的相對(duì)軟硬，給出組織硬度的信息。

大部分公司的產(chǎn)品在成像時(shí)組織所受到壓力源為醫(yī)生持探頭手動(dòng)施加的壓力，有些公司（如日立醫(yī)療）的產(chǎn)品也可以利用人體自身的生理搏動(dòng)（如動(dòng)脈血管）作為壓力源，還有一些公司（如西門子醫(yī)療）的產(chǎn)品是通過探頭發(fā)出的聲波產(chǎn)生聲輻射力作為壓力源，該技術(shù)稱為ARFI(Acoustic Radiation Force Impulse)成像法。

這種原理的彈性成像產(chǎn)品提供的信息主要是組織硬度分布圖和與彈性相關(guān)的指數(shù)。其中硬度分布圖是以感興趣區(qū)域（ROI）內(nèi)的組織平均硬度作為基準(zhǔn)，ROI 內(nèi)組織相對(duì)于基準(zhǔn)硬度的軟硬程度用彩色編碼的形式疊加在二維超聲灰階圖像上，并用color bar 來提示使用者顏色與硬度的關(guān)系。

圖1. 靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)彈性成像物理原理[1]

應(yīng)變比是比較常用的與彈性相關(guān)的指數(shù)。根據(jù)彈性的定義，楊氏模量=應(yīng)力/應(yīng)變。在假設(shè)鄰近組織應(yīng)力相等的前提下，通過目標(biāo)組織和參考組織應(yīng)變的量化關(guān)系可以獲得兩者楊氏模量的比值。其中，參考組織通常為整個(gè)ROI 區(qū)域內(nèi)的組織或用戶在ROI 區(qū)域內(nèi)選定子區(qū)域內(nèi)的組織。因?yàn)榇擞?jì)算是基于應(yīng)力相等的假設(shè)，考慮到力在組織內(nèi)傳播存在衰減，所以在選取參考組織時(shí)，通常選擇相對(duì)于作用力源深度相近的區(qū)域。有些產(chǎn)品還對(duì)硬度分布情況進(jìn)行進(jìn)一步地計(jì)算，向使用者提供進(jìn)一步的信息，如：相對(duì)平均應(yīng)變值、相對(duì)應(yīng)變值標(biāo)準(zhǔn)偏差、低應(yīng)變區(qū)域所占面積比例、復(fù)雜度、對(duì)比度等。已有文獻(xiàn)報(bào)道這些參數(shù)在某些疾病的診斷（例如乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌的正確識(shí)別等）有潛在的用途[2]。

目前大部分進(jìn)口和一部分國(guó)產(chǎn)超聲生產(chǎn)企業(yè)能夠生產(chǎn)具有彈性成像功能的超聲設(shè)備，大部分企業(yè)的產(chǎn)品利用的是靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)的彈性成像原理，其中日立醫(yī)療在這個(gè)領(lǐng)域?qū)儆陬I(lǐng)軍者。

該原理的彈性成像功能可用于多處人體部位的檢查，如肝臟、胰腺、甲狀腺、乳腺等。臨床診斷價(jià)值仍處于經(jīng)驗(yàn)積累階段，已有不少文獻(xiàn)顯示其對(duì)某些疾病的診斷具有很大的意義，但要想成為主要的診斷手段還有很長(zhǎng)的路要走。利用手動(dòng)按壓和生理搏動(dòng)作為壓力源的方式，不能檢測(cè)較深的組織和沒有生理搏動(dòng)部位的組織，應(yīng)用受到限制。以聲輻射力作為壓力源的方式，應(yīng)用的人體部位相對(duì)較多。此類產(chǎn)品由于原理的限制，只能給出組織硬度的定性和半定量的信息，具有局限性。

2.國(guó)際監(jiān)管要求和技術(shù)審評(píng)思考

超聲彈性成像作為比較新的成像方式，國(guó)際上尚沒有相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)和指南發(fā)布。國(guó)內(nèi)醫(yī)用超聲設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)化分技術(shù)委員會(huì)于2013 年審定通過的推薦性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1279-2015《三維超聲成像性能試驗(yàn)方法》已于2015 年3 月發(fā)布，尚未實(shí)施。參考資料的缺乏，給審評(píng)帶來了一定的困難。

2.1 實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)

實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)主要從產(chǎn)品安全性和有效性兩個(gè)方面進(jìn)行。

2.1.1 安全性評(píng)價(jià)

安全性評(píng)價(jià)主要考慮電氣安全、生物相容性和聲能安全。電氣安全和生物相容性安全與普通影像型超聲設(shè)備的要求相同。

聲能評(píng)價(jià)應(yīng)依據(jù)原理不同分別進(jìn)行分析。利用手動(dòng)壓力和生理搏動(dòng)作為壓力源的成像方法，并沒有較普通超聲成像引入更多的聲能風(fēng)險(xiǎn)。而使用聲輻射力作為壓力源的ARFI 技術(shù)，增加了聲能方面的風(fēng)險(xiǎn)。ARFI 技術(shù)是觀察聲輻射力所作用區(qū)域組織的應(yīng)變情況，為了滿足成像分辨力的要求，要向組織發(fā)射密集的聲輻射能量，其聲能方面的風(fēng)險(xiǎn)較其他方式的彈性成像技術(shù)都要大得多。

目前對(duì)于聲能的風(fēng)險(xiǎn)，全球的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)主要有兩個(gè)：美國(guó)FDA 的聲輸出控制要求和IEC 60601-2-37 的要求。根據(jù)美國(guó)FDA 診斷超聲上市申請(qǐng)指導(dǎo)原則中聲輸出公布的Track 3，MI 指數(shù)不得超過1.9，Ispta.3指數(shù)不得超過720mW/cm2[3]。IEC 60601-2-37 則要求探頭表面的溫升不得超過10?C（體外應(yīng)用），要求在說明書中公布MI 和TI指數(shù)的極限值，并對(duì)高于一定數(shù)值TI 和MI 指數(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)顯示[4]。西門子醫(yī)療生產(chǎn)的ARFI 原理的成像產(chǎn)品在美國(guó)FDA 申請(qǐng)上市時(shí)，除了上述美國(guó)FDA 指南要求外，美國(guó)FDA 還要求其測(cè)量了極端發(fā)射條件下的溫升。目前可以認(rèn)為除利用手動(dòng)壓力和生理搏動(dòng)作為壓力源的靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)彈性成像產(chǎn)品與普通超聲在聲輸出要求上可以采用同樣的標(biāo)準(zhǔn)。而對(duì)于ARFI，應(yīng)考慮評(píng)估極端條件下的溫升。

2.1.2 有效性評(píng)價(jià)

有效性的實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)主要為性能指標(biāo)的檢測(cè)。目前作為科技部“十二五”課題的一部分，新型超聲產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的報(bào)批稿已基本完成，其中對(duì)于靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)原理的彈性成像功能應(yīng)驗(yàn)證的參數(shù)進(jìn)行了規(guī)定，主要考察其定性地區(qū)分不同硬度組織的能力。檢測(cè)的性能指標(biāo)包括：探測(cè)深度、應(yīng)變比、空間分辨力、幾何成像精度、與B 模式圖像重合性。區(qū)分不同硬度組織的能力與目標(biāo)的深度、目標(biāo)的尺寸、目標(biāo)區(qū)域與背景區(qū)域彈性模量的差異大小都密切相關(guān)，在設(shè)置檢測(cè)參數(shù)時(shí)應(yīng)綜合考慮這些因素。

有效性的實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)存在一個(gè)客觀的困難，就是受到測(cè)試用體模的限制。受體模制造商技術(shù)能力的限制，體模材質(zhì)的彈性模量數(shù)值很難做到“指哪兒打哪兒”，往往是“打哪兒指哪兒”，所以很難完全按照彈性成像設(shè)備制造商的需求生產(chǎn)出體模。而且市售體模結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)也很難滿足測(cè)試的所有需求。這就使得制造商對(duì)設(shè)備能夠做到的測(cè)量能力的宣稱受到體模生產(chǎn)能力的限制。

2.2 臨床評(píng)價(jià)

臨床評(píng)價(jià)方面，靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)彈性成像由于相對(duì)比較成熟，在各國(guó)家地區(qū)上市均不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

根據(jù)醫(yī)療器械分類目錄6823 子目錄，超聲彈性成像設(shè)備管理類別不低于第二類[5]。根據(jù)《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類醫(yī)療器械目錄》[6]和《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄》[7](以下合稱《目錄》)，靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)超聲彈性成像設(shè)備不能依據(jù)《目錄》直接免于臨床試驗(yàn)。根據(jù)《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》[8]和《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[9]（以下簡(jiǎn)稱“臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則”），靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)超聲彈性成像設(shè)備并未被強(qiáng)制要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

就目前已有設(shè)備情況而言，對(duì)于已生產(chǎn)過此類設(shè)備的廠家而言，同品種設(shè)備還是比較容易找到的，如果同品種設(shè)備已有一定量的已發(fā)表的臨床文獻(xiàn)資料，通過對(duì)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或者臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)具有一定的可行性。

根據(jù)臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則，需要將申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對(duì)比，對(duì)比項(xiàng)目涉及基本原理、性能要求、安全性評(píng)價(jià)、適用范圍等方面。其中基本原理主要考慮對(duì)比前文所述的壓力源（外部壓力、組織搏動(dòng)、聲輻射力）的差異。性能要求主要考慮對(duì)比本文2.1 部分所述的應(yīng)檢測(cè)的性能指標(biāo)。安全性評(píng)價(jià)主要考慮對(duì)比本文2.1 部分所述的聲能安全。適用范圍主要考慮對(duì)比成像的人體部位，如肝臟、乳腺等。

3.結(jié)語

靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)彈性成像是目前影像型超聲診斷設(shè)備中一個(gè)備受關(guān)注的功能，越來越廣泛地被應(yīng)用于臨床。其安全性、有效性的評(píng)價(jià)主要考慮實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)和臨床評(píng)價(jià)。安全性的實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)應(yīng)著重考慮聲輻射所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，有效性的實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)則主要為性能指標(biāo)的檢測(cè)。臨床評(píng)價(jià)可以嘗試通過對(duì)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或者臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)的路徑。

[1] 宋健寧.淺議超聲彈性成像[J].世界醫(yī)療器械, 2010,16(11):2-5.

[2] 朱慶莉,姜玉新,劉赫等.常規(guī)超聲結(jié)合超聲彈性成像對(duì)乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌診斷的初步探討[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2008,23(5):8-11.

[3] U.S. Food and Drug Administration. Information for Manufacturers Seeking Marketing Clearance of Diagnostic Ultrasound Systems and Transducers[Z].2008-09-09.

[4] IEC 60601-2-37:2001 Medical electrical equipment - Part 2-37: Particular requirements for the safety of ultrasonic medical diagnostic and monitoring equipment[S].Geneva:IEC,2001.

[5] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公室.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于印發(fā)醫(yī)用X 射線設(shè)備等4 個(gè)醫(yī)療器械分類目錄子目錄的通知[Z].2012-08-28.

[6] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類醫(yī)療器械目錄的通告[Z].2014-08-21.

[7] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄的通告[Z].2014-08-21.

[8] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄的通告[Z].2014-08-25.

[9] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告[Z].2015-05-19.