醫(yī)療器械輻射滅菌劑量驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)體系進(jìn)展研究

王會(huì)如 高旻 北京市醫(yī)療器械檢驗(yàn)所 （北京 101111）

1.輻射滅菌

輻射滅菌有兩種類型，一是引起電離的X 射線、γ 射線，成為電離輻射；一種是非電離輻射的紫外線、紅外線、微波屬于電磁波輻射。電離輻射對(duì)微生物細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)發(fā)現(xiàn)改變，使其致死從而達(dá)到滅菌的作用。60Co 是常用的一種輻射滅菌方式，我國從1975 年開始以60Co 為輻射源，對(duì)食品、藥品、醫(yī)療器械進(jìn)行滅菌。

目前中國已經(jīng)成為除日本以外亞洲最大的醫(yī)療用品市場(chǎng)，同時(shí)也是全球醫(yī)療用品十大新興市場(chǎng)之一。這意味著醫(yī)療器械的使用量大大增加，同時(shí)要求其滅菌方式能夠保證產(chǎn)品的供應(yīng)需求。輻照滅菌憑借它低溫滅菌、無殘留、操作安全等優(yōu)勢(shì)在醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展迅速。在歐美發(fā)達(dá)國家及日本，輻照滅菌已占據(jù)醫(yī)療器械滅菌市場(chǎng)的60%。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，輻照滅菌在國內(nèi)的市場(chǎng)占有率從1980 年的10%到2005 年的45%，并且還有持續(xù)上升的趨勢(shì)。而相比之下，環(huán)氧乙烷滅菌因?yàn)槠錃怏w殘留、環(huán)境污染等諸多問題使得其占有率下降。

醫(yī)療器械在進(jìn)行輻射滅菌之前需要進(jìn)行滅菌劑量驗(yàn)證，這是保證醫(yī)療器械無菌保證水平的重要途徑，國內(nèi)外對(duì)此都有相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)要求。

2.國外標(biāo)準(zhǔn)研究

ISO 11137:1995《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制要求 輻射滅菌》為保證醫(yī)療保健產(chǎn)品輻射滅菌確認(rèn)、加工和常規(guī)監(jiān)測(cè)相關(guān)工作正確進(jìn)行提出了各種要求。其中建立滅菌劑量的方法有兩種，方法一和方法二，兩種方法要求的樣品數(shù)量較多，實(shí)施起來較為繁瑣，但是得出的滅菌劑量較為精確。隨著輻照滅菌技術(shù)的不斷發(fā)展，輻照滅菌設(shè)備的不斷更新，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織發(fā)布了ISO 11137:2006，廢除并取代了ISO 11137:1995。標(biāo)準(zhǔn)分為以下三個(gè)部分ISO 11137-1:2006《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1 部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》，ISO 11137-2:2006《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射 第2 部分：建立滅菌劑量》，ISO 11137-3:2006《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第3 部分：劑量測(cè)量指南》，對(duì)醫(yī)療保健品輻照滅菌的整個(gè)體系流程做了詳細(xì)的說明。第二部分在1995 版的基礎(chǔ)上又增加了一種方法VDmax，此方法要求的樣品數(shù)量少，操作性強(qiáng)且成本低，在醫(yī)療器械行業(yè)中應(yīng)用范圍廣。此外標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于三種方法的劑量審核也有了更為詳細(xì)的說明，并在表13到表15 中有具體的實(shí)例分析，對(duì)建立滅菌劑量的三種方法也作了完整的闡述。

ISO 11137:1995 6.2.2.2 中要求按照ISO 11737-1《醫(yī)療器械的滅菌 微生物學(xué)方法 第一部分：產(chǎn)品上微生物總數(shù)的估計(jì)》及ISO 11737-2《醫(yī)療器械的滅菌 微生物學(xué)方法 第二部分：確認(rèn)滅菌過程的無菌試驗(yàn)》來完成微生物實(shí)驗(yàn)。目前國際最新標(biāo)準(zhǔn)為ISO 11737-1:2006 和ISO 11737-2:2009，新標(biāo)準(zhǔn)在醫(yī)療器械生物負(fù)載的方法選擇上做出了更為細(xì)致的要求，并在樣品處理方法上給出了詳細(xì)的指導(dǎo)流程。由于醫(yī)療器械產(chǎn)品的種類多，不同類別的產(chǎn)品其結(jié)構(gòu)也不盡相同，所以，在方法的選擇上需要依據(jù)產(chǎn)品本身的特性及其使用性能來決定。如果在樣品處理的方法上出現(xiàn)失誤將會(huì)導(dǎo)致生物負(fù)載總數(shù)發(fā)生偏差，這會(huì)直接影響最終的滅菌劑量。因此，標(biāo)準(zhǔn)的及時(shí)更新對(duì)于醫(yī)療器械輻射滅菌劑量驗(yàn)證有著重要的意義。

3.國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)研究

GB 18280-2000《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制要求 輻射滅菌》等同轉(zhuǎn)化ISO 11137:1995，此標(biāo)準(zhǔn)為保證醫(yī)療保健產(chǎn)品輻射滅菌確認(rèn)、加工和常規(guī)監(jiān)測(cè)相關(guān)工作正確進(jìn)行提出了各種要求。國內(nèi)對(duì)ISO 11137:2006 相應(yīng)的轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)還未發(fā)布，出現(xiàn)了嚴(yán)重的滯后，并且在GB 18280-2000 中缺少新版ISO 標(biāo)準(zhǔn)中的VDmax方法建立滅菌劑量，標(biāo)準(zhǔn)的滯后性對(duì)于國內(nèi)的輻射滅菌及醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展都十分不利。

GB/T 19973.1-2005《醫(yī)療器械的滅菌 微生物學(xué)方法 第一部分：產(chǎn)品上微生物總數(shù)的估計(jì)》（ISO 11737:1995，IDT）和GB/T 19973.2-2005《醫(yī)療器械的滅菌 微生物學(xué)方法 第二部分：確認(rèn)滅菌過程的無菌試驗(yàn)》（ISO 11737:1998，IDT），兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)分別是對(duì)醫(yī)療器械生物負(fù)載實(shí)驗(yàn)和無菌實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)說明，這兩個(gè)過程也是建立滅菌劑量實(shí)驗(yàn)中重要的環(huán)節(jié)，它關(guān)系到滅菌劑量的準(zhǔn)確性，及產(chǎn)品的無菌保證水平。

在整個(gè)驗(yàn)證過程所用到的劑量計(jì)是根據(jù)JJF 1018-1990《使用重鉻酸鉀(銀)劑量計(jì)測(cè)量γ 射線水吸收劑量標(biāo)準(zhǔn)方法》和JJF 1028-1991《使用重鉻酸銀劑量計(jì)測(cè)量γ 射線水吸收劑量標(biāo)準(zhǔn)方法》兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行配制、測(cè)量。其中，前者適合的劑量范圍是5～40kGy，為高量程重鉻酸銀劑量計(jì)，后者是低量程重鉻酸銀劑量計(jì)，適用范圍0.4～5kGy。兩種劑量計(jì)在配制方法上有所差別，都使用紫外分光光度計(jì)測(cè)量。劑量計(jì)的吸光度直接反映了滅菌劑量的大小，所以它的準(zhǔn)確性直接影響驗(yàn)證結(jié)果。

表1. 醫(yī)療器械輻射滅菌劑量國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)一覽表

4.醫(yī)療器械輻射滅菌劑量驗(yàn)證的檢驗(yàn)建議

（1）進(jìn)行材料評(píng)價(jià)

醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0884-2013《適用于輻射滅菌的醫(yī)療保健產(chǎn)品的材料評(píng)價(jià)》已經(jīng)發(fā)布，它參考了AAMI TIR 17：2008《材料與滅菌的適應(yīng)性》有關(guān)輻射滅菌的部分內(nèi)容。標(biāo)準(zhǔn)中明確了適合輻射滅菌的材料性能，并且要求材料必須能承受輻射滅菌的最大劑量，同時(shí)也給出了相應(yīng)的性能試驗(yàn)及參照標(biāo)準(zhǔn)和材料輻射穩(wěn)定性的參考通則。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)可以依照此標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品材料進(jìn)行評(píng)價(jià)，來判斷其與輻射滅菌的適宜性。這會(huì)減小輻射滅菌中存在的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)橛行└叻肿硬牧辖?jīng)一定劑量的射線輻照后會(huì)發(fā)生性能上的改變，這些改變都有可能影響整個(gè)產(chǎn)品的使用性能。

（2）在有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行滅菌劑量驗(yàn)證

在GB/T 19973.1-2005 和GB/T 19973.2-2005兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中都中明確提出“如果使用外部實(shí)驗(yàn)室，推薦使用符合GB/T 15481-2000 要求的實(shí)驗(yàn)室”。國內(nèi)多家并無此認(rèn)可資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室依然出具相應(yīng)的檢驗(yàn)報(bào)告，其報(bào)告的權(quán)威性及可溯性無從考究，這也增加了醫(yī)療器械的安全隱患。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該選擇有資質(zhì)的第三方實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行滅菌劑量驗(yàn)證，確保滅菌劑量的真實(shí)可靠性。此外，國外體系認(rèn)證只認(rèn)可有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室提供的檢驗(yàn)報(bào)告。

（3）按時(shí)進(jìn)行劑量審核

在GB 18280-2000 6.6.3 中要求“若無任何改變，審核至少也應(yīng)每三個(gè)月進(jìn)行一次”，在產(chǎn)品的生產(chǎn)條件不變的情況下需要至少每三個(gè)月做一次劑量審核，來保證滅菌劑量的持續(xù)性和適宜性。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品正常生產(chǎn)后應(yīng)該按時(shí)進(jìn)行劑量審核，并且形成完整的劑量審核報(bào)告，這對(duì)于產(chǎn)品滅菌劑量的可溯性和持續(xù)性都是一個(gè)有力的保證。

5.展望

輻照滅菌作為一種新的滅菌方式，憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)已逐漸被人們接受，并且在不同的領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用。雖然目前在國內(nèi)的醫(yī)療器械市場(chǎng)，仍是傳統(tǒng)的化學(xué)滅菌方式占主導(dǎo)地位，但是有越來越多的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)選擇輻照滅菌，特別是對(duì)于一些高風(fēng)險(xiǎn)的三類產(chǎn)品，這意味著國內(nèi)的醫(yī)療器械水平正在逐步走向國際化，也意味著輻照滅菌在醫(yī)療器械領(lǐng)域的發(fā)展前景會(huì)越來越好。