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    舒血寧注射液輔助治療冠心病不穩(wěn)定性心絞痛有效性系統(tǒng)評價*

    2015-04-11 01:37:54周英武謝雁鳴王連心王智耀
    關(guān)鍵詞:病名

    周英武,謝雁鳴,王連心△,王智耀,楊 薇

    (1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所,北京 100700; 2.北京鼓樓中醫(yī)醫(yī)院,北京 100009;3.中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院,北京 100040)

    舒血寧注射液輔助治療冠心病不穩(wěn)定性心絞痛有效性系統(tǒng)評價*

    周英武1,2,謝雁鳴1,王連心1△,王智耀3,楊 薇1

    (1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所,北京 100700; 2.北京鼓樓中醫(yī)醫(yī)院,北京 100009;3.中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院,北京 100040)

    目的:系統(tǒng)評價舒血寧注射液治療冠心病不穩(wěn)定性心絞痛的有效性。方法:檢索CNKI、萬方、VIP、CMB以及Cochrane library、Pubmed、Embase網(wǎng)站,全面收集舒血寧注射液治療不穩(wěn)定性心絞痛所有類型的臨床研究。納入隨機/半隨機對照試驗,采用Revman 5.2軟件進行統(tǒng)計分析。結(jié)果:共納入24個研究2371例不穩(wěn)定心絞痛的隨機/半隨機對照研究。癥狀加硝酸甘油用量方面,6項研究的2個亞組分析均有統(tǒng)計學意義(RR值為1.23和1.37)。心電圖改善方面,11項研究的4個亞組分析均有統(tǒng)計學意義(RR值分別為1.29、1.25、1.24、1.56),未發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)/不良事件。結(jié)論:常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用舒血寧注射液,可降低心絞痛癥狀和硝酸甘油用量,改善心電圖表現(xiàn),提示其能進一步減輕心肌缺血的狀況,且臨床應(yīng)用較為安全。

    舒血寧;冠心病;Meta分析;系統(tǒng)評價;不良反應(yīng)

    冠心病心絞痛是一種由于心肌血液供應(yīng)不足引起短暫心肌缺氧缺血、造成心肌壞死的一種臨床綜合征,主要由高血脂狀態(tài)、血液高黏狀態(tài)導致動脈管壁粥樣硬化、血管狹窄、供血不足引起,屬于中醫(yī)胸痹心痛范疇,其發(fā)病屬邪痹心絡(luò)、氣血不暢、絡(luò)脈瘀阻、心絡(luò)攣急、心脈不通[1,2]。銀杏葉性平,味甘、苦、澀,歸心、肺經(jīng),其有活血化瘀、止痛之功[3]。舒血寧是從銀杏葉中提取的純天然藥物,其主要成分包括銀杏葉黃酮甙、銀杏葉內(nèi)酯和銀杏新內(nèi)酯,具有改善冠脈供血、調(diào)節(jié)血脂等作用[4]。目前,臨床上舒血寧注射液在治療冠心病心絞痛(尤其是不穩(wěn)定性心絞痛)方面已得到廣泛應(yīng)用。本研究旨在系統(tǒng)評價舒血寧注射液輔助治療冠心病不穩(wěn)定心絞痛的療效,為臨床決策提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 文獻檢索

    檢索數(shù)據(jù)庫包括中文數(shù)據(jù)庫和外文數(shù)據(jù)庫。檢索年限從藥品上市到2014年5月2日。中文文獻檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure Database,CNKI)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫 (Chongqing VIP Chinese Science andTechnology Periodical Database,VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)版(Chinese Biomedical Literature Database,CBM)和萬方數(shù)據(jù)(Wanfang Data)。外文文獻檢索PubMed,Embase和Cochrane圖書館(2014年第4期)。中英文文獻檢索都采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式進行檢索。中文檢索關(guān)鍵詞包括“舒血寧”、“銀杏葉提取物”和“心絞痛”等;英文關(guān)鍵詞以“shuxuening”,“shu xue ning”,“Ginkgo Leaf”,“Folium Ginkgo”,“Chineseherbmedicine”和“angina pectoris”。并根據(jù)各個數(shù)據(jù)庫的具體情況,分別選擇主題詞、關(guān)鍵詞、自由詞等多種檢索方式,確保檢索的系統(tǒng)性。檢索式為“病名”AND“藥物名”。

    1.2 納入標準

    研究納入隨機對照試驗或半隨機對照試驗,是否盲法不限,語種限制為中英文。納入標準:文獻須為舒血寧注射液輔助治療冠心病心絞痛的隨機及半隨機對照試驗;研究對象為依國內(nèi)外相關(guān)診斷臨床檢查標準確診的冠心病心絞痛患者,年齡性別不限;具有臨床癥狀總有效率、心絞痛臨床療效及心電圖臨床療效相關(guān)指標的檢測;主要結(jié)局指標為心肌梗死發(fā)生率,經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)接受率以及不良反應(yīng)發(fā)生率;次要指標為心絞痛癥狀、發(fā)作次數(shù)改善和心電圖改善,硝酸甘油用量減低等;治療組干預(yù)措施在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用舒血寧注射液,用藥方式為靜脈滴注,對照組為常規(guī)治療,常規(guī)治療除靜臥、吸氧、鎮(zhèn)靜、止痛外,一般包括拜阿司匹林抗血小板聚集、硝酸酯類擴管、他汀類降脂調(diào)脂、β受體阻滯劑改善預(yù)后,低分子肝素皮下注射抗凝治療等。

    1.3 排除標準

    體外試驗及細胞試驗等基礎(chǔ)研究;除常規(guī)治療外,加用其他治療方法而影響治療因果關(guān)系判斷;冠心病穩(wěn)定型心絞痛;干預(yù)措施為銀杏葉的其他劑型,如片劑、膠囊、滴丸、軟膠囊等;評價指標不明確;數(shù)據(jù)不完整或錯誤者;重復(fù)報告者。

    1.4 質(zhì)量評價與資料提取

    文獻篩選、資料提取及質(zhì)量評價均為2人獨立進行,并對結(jié)果進行比對,如有分歧通過咨詢第三方專家解決。質(zhì)量評價采用 Cochrane Reviewer’s Handbook5.0評價標準,對隨機分配方法、分配隱藏、盲法、不完整資料、選擇性報告偏倚和其他偏倚來源等6個方面內(nèi)容進行評價。制定資料提取表,主要包括研究的一般情況、受試者基線資料、干預(yù)措施、結(jié)局指標等內(nèi)容提取資料,通過該表提取數(shù)據(jù)。

    1.5 統(tǒng)計學方法

    采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進行統(tǒng)計分析,計數(shù)資料采用風險比(RR),計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(Weighted mean difference,WMD),兩者均以95%可信區(qū)間(CI)表示。當納入研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果P>0.05時,采用固定效應(yīng)模型做Meta分析;當納入研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果P<0.05時,采用隨機效應(yīng)模型并分析異質(zhì)性原因。

    2 結(jié)果

    2.1 數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果

    圖1顯示,通過對國內(nèi)外7個數(shù)據(jù)庫的檢索,初步獲得文獻1488篇,全部為中文文獻。通過對文章標題、作者、發(fā)表雜志的對比,排除重復(fù)文獻后剩余1117篇。閱讀標題和摘要后排除治療用藥不符文獻81篇,重復(fù)發(fā)表文獻15篇,研究類型非隨機對照或半隨機對照文獻71篇,舒血寧非注射液劑型文獻12篇,后剩余文獻212篇。進一步閱讀全文后排除療效評價標準與本系統(tǒng)評價納入標準不一致者77篇,治療組與對照組基礎(chǔ)治療方案不一致者57篇,治療方案、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整者28篇,治療用藥雖然為銀杏葉提取物注射液但非舒血寧者6篇。排除所有不符合標準的文獻后,納入研究共24項,包括21項隨機對照試驗和3項半隨機對照試驗。

    圖1 文獻篩選流程圖

    2.2 納入研究的一般特征和質(zhì)量評價

    24個研究共納入2371例受試者,試驗組和對照組分別為1227例和1144例,最大樣本量為160例,最小為52例,所有結(jié)局指標均為住院期間發(fā)生情況。28個研究中有2個按就診順序分組,1個按住院號分組,其他僅有隨機字樣而未描述具體方法。所有研究均未提及分配隱藏及盲法,除1項研究報告有7例患者因故退出外,其余均未報告有無人員丟失情況及使用意向性分析。所有研究未報告是否有選擇偏倚和其他偏倚來源,24篇納入研究均屬于質(zhì)量較低的研究。

    2.3 Meta分析結(jié)果

    2.3.1 心絞痛癥狀加硝酸甘油用量降低情況

    對6項符合條件的研究[7,11-13,22,32]進行分析,以心絞痛同癥狀及硝酸甘油用量降低50%的發(fā)生率以及降低80%的發(fā)生率分成2個亞組。第1個亞組異質(zhì)性檢驗,χ2=0.65,df=5,P=0.99(P>0.1),I2=0%;第2個亞組異質(zhì)性檢驗χ2=0.73,df=11,P=0.98(P>0.1),I2=0%。2亞組均可采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析(結(jié)果見圖5)。合并效應(yīng)量的估計,第一亞組:RR=1.23,95%CI(1.13,1.33),顯著性檢驗Z=5.03(P<0.0001);第2亞組:RR=1.37,95%CI(1.11,1.69),顯著性檢驗Z =2.94(P=003)。統(tǒng)計結(jié)果表明差異顯著,加用舒血寧注射液治療改善心絞痛及降低硝酸甘油用量方面優(yōu)于常規(guī)治療。

    圖2 心絞痛癥狀加硝酸甘油用量降低率的森林圖

    2.3.2 心電圖改善 根據(jù)納入標準,有11項研究符合納入標準,由于其中1項研究[23]的結(jié)果為病例組和對照組有效率均為100%,考慮其真實性存疑,故不予進行分析。對其余符合條件的10項研究[5,6,8-12,17,19,28]進行分析,根據(jù)其對治療后 ST段回升電壓及T波改善標準的具體標準分為4個亞組。異質(zhì)性檢驗,所有亞組I2值均小于50%,P值均大于0.1,可采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量的估計,第1亞組:RR=1.29,95%CI(1.05,1.59),顯著性檢驗Z=2.38(P=0.02);第2亞組:RR= 1.25,95%CI(1.11,1.42),顯著性檢驗Z=3.54(P =0.0004);第3亞組:RR=1.24,95%CI(1.08,1.41),顯著性檢驗Z=3.16(P=0.002);第4亞組:RR=1.56,95%CI(1.22,2.0),顯著性檢驗Z =3.52(P=0.004),證明2組間比較差異有統(tǒng)計學意義。在各種心電圖標準下,加入舒血寧改善心電圖效果均優(yōu)于對照組。

    2.4 安全性結(jié)果

    納入的24個研究中,有8個研究報道了治療過程中受試者出現(xiàn)不適癥狀和實驗室指標異常。5項研究中報道了皮疹、皮下瘀斑、牙齦出血、頭暈伴面部潮紅等癥狀,以上癥狀在2組均有出現(xiàn),且人數(shù)接近。考慮上述不良反應(yīng)/事件與舒血寧注射液無直接關(guān)系。有2項研究報道病例組出現(xiàn)頭暈、頭暈伴乏力,分別為1例和2例。由于病例組的治療方案包括多種藥物且未說明上述癥狀出現(xiàn)哪種藥物使用之后,故無法明確判斷其是否與舒血寧注射液有關(guān)。有2項研究中各出現(xiàn)1例受試者APTT延長2倍,無出血等其他表現(xiàn),但文中未說明受試者屬于哪組,故無法直接判斷其是否為舒血寧注射液導致的不良反應(yīng)/不良事件。所有不良反應(yīng)/不良事件包括皮膚反應(yīng)24例,循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)4例,神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)3例,血液系統(tǒng)反應(yīng)6例。

    圖3 心電圖改善率的森林圖

    3 討論

    3.1 有效性

    通過本研究分析的結(jié)果可以看出,舒血寧注射液輔助治療不穩(wěn)定性心絞痛,對于改善心絞痛癥狀和降低硝酸甘油使用量,以及心電圖ST段和t波改善方面,明顯優(yōu)于對照組。心電圖ST段回升和t波變淺意味著心肌缺血狀況的改善,心絞痛癥狀和硝酸甘油使用量降低亦是如此。由此可見,在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用舒血寧注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛,能進一步改善心肌缺血情況,效果明顯優(yōu)于基礎(chǔ)治療方案。

    3.2 安全性

    本系統(tǒng)評價對納入的舒血寧注射液輔助治療不穩(wěn)定性心絞痛的臨床試驗進行了安全性研究。所有28項研究2671例受試者中有42例出現(xiàn)頭暈、皮疹、瘀斑等癥狀,無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。除2例APTT延長2倍外,其他受試者肝腎功能、凝血等實驗室指標無明顯異常。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》的標準,無嚴重不良反應(yīng)。但納入的研究在記錄安全性信息方面,仍存在一些問題,如信息記錄不完整、未說明不良反應(yīng)具體發(fā)生在哪個藥物使用之后、試驗結(jié)束后未進行進一步的隨訪等,不利于判斷不良反應(yīng)與觀察藥物的關(guān)系以及是否存在遲發(fā)不良反應(yīng)。

    3.3 啟示

    本研究在進行系統(tǒng)評價的同時也發(fā)現(xiàn)目前研究中存在的一些問題,這些問題的解決能夠進一步提高Meta分析等二次研究的質(zhì)量和可信度[29]。首先,建議今后的臨床研究能夠充分描述隨機方案和盲法試驗方案的細節(jié),以提高研究的質(zhì)量[30-31]。其次,對于年齡性別等基線資料應(yīng)采用標準的格式體現(xiàn)。再次,在制定療效評價標準時,需要嚴格依照相關(guān)的公認標準,如果需要對其進行改動,請給出相應(yīng)的理由,否則不利于讀者對結(jié)果的理解和解讀。以心電圖的改善為例,治療后ST段電壓回升幅度是重要的療效指標,雖然目前共識認為[32]回升0.05 mV為有效標準,但臨床研究中以0.5 mV、0.1 mV、0.01 mV為標準者眾多,且原因不得而知。對于安全性結(jié)果即不良反應(yīng)事件,需要詳細記錄其發(fā)生的時間和患者的信息等細節(jié),以利于其性質(zhì)的判定。不穩(wěn)定心絞痛是介于穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死之間的中間狀態(tài),易發(fā)展成急性心肌梗死和猝死。在治療不穩(wěn)定性心絞痛的臨床研究中,心梗發(fā)生率和針對其緊急治療(PTA術(shù))的接受率是較為重要的指標和評價標準,而目前該方面的研究中卻普遍缺乏相關(guān)信息,建議今后臨床研究中能將上述指標作為觀察內(nèi)容的一部分,從而為研究結(jié)論提供更有利的支持。

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    Meta-Analysis of Therapy Plan Assisted by Shuxuening Injection on Coronary Heart Disease with Unstable Angina Pectoris

    ZHOU Ying-wu1,2,XIE Yan-ming1,WANG Lian-xin1△,WANG Zhi-yao3,YANG Wei1
    (1.Institute of Basic Research in Clinical Medicine,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China; 2.Bei Jing Gu Lou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Beijing 100005,China; 3.Eye Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100040,China)

    Objective:To evaluate the efficacy of therapeutic plan assisted by Shuxuening Injection by systemic review.Method:The randomized controlled trials(RCTs)and quasi-RCTs of basic therapeutic plan recommended by guidelines combined with Shuxuening Injection on patients with Unstable Angina Pectoris were searched in China National Knowledge Internet(CNKI),Wanfang database,China Biology Medicine(CBM),VIP database,Cochrane library,Pubmed and Embase.The Cochrane handbook Scale was used to extract the data and Revman 5.2 software was adopted to analyze them.Result:In this study,28 RCT or quasi-RCT studies with 2671 case involving Unstable Angina Pectoris was included.For analysis on attack frequency of Angina Pectoris plus consumption of nitroglycerin,2 subgroups from 6 researches both showed significant difference and their RR value were 1.23 and 1.37.As for ECG improvement analysis,4 subgroups from 11 researches all indicated statistical significance and their exact data was 1.29,1.25,1.24,1.56 respectively.None serious adverse effect/event was found.Conclusion:It is effective to alleviate symptoms of Angina Pectoris as well as reduce dose of nitroglycerin,improve Electrocardiogram result by adding Shuxuening Injection to basic therapy plan which indicate that it further relieve the ischemic situation of myocardial muscle.Moreover,it is safety in clinical application.

    Shuxuening Injection;coronary heart disease;meta analysis;system review;adverse reaction

    R541.4

    A

    1006-3250(2015)01-0062-04

    2014-10-17

    國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(2009XZ09520-030)

    王連心,女,副研究員,醫(yī)學博士,從事中醫(yī)診療規(guī)范化及療效再評價研究,Tel:010-64014411-3316,E-mail: wanglianxin_tcm@126.com。

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