經(jīng)顱超聲溶栓聯(lián)合辛伐他汀治療2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死96例臨床研究

陳玉芹 陳建權(quán) 孔令希 劉春梅 陳文剛

(河北省玉田縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū)，河北 玉田 064100)

近年來，隨著人們生活水平的提高，2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死的發(fā)病率明顯升高［1］。2型糖尿病是進(jìn)展性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，已得到國內(nèi)外學(xué)者的公認(rèn)［2］。有研究表明，糖尿病患者患腦梗死的危險(xiǎn)性是正常人群的1.5～3倍，且進(jìn)展迅速，預(yù)后差，死亡率、致殘率高［3］。因此，糖尿病并發(fā)急性腦梗死的治療一直是神經(jīng)科關(guān)注的熱點(diǎn)，但至今權(quán)威、有效的治療方法有限。為了探索新的治療方法，我們采用經(jīng)顱超聲溶栓聯(lián)合辛伐他汀治療2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死96例，并與常規(guī)對癥治療84例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)《中國2型糖尿病防治指南》(2010年版)［4］2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》，并經(jīng)頭顱CT、MRI檢查確診為急性腦梗死［5］，發(fā)病時(shí)間均在6～72 h內(nèi)。入院時(shí)出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，愿意接受本臨床試驗(yàn)，且預(yù)測依從性較好，簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 近4周內(nèi)有糖尿病酮癥、重度感染、心肝腎功能嚴(yán)重衰竭、腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血者，合并其他嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤、心力衰竭者。

1.2 一般資料 選取2013－01—2015－01我院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū)(120例)和二區(qū)(60例)收治的2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死住院患者180例，隨機(jī)分為2組。治療組96例，男44例，女52例;年齡40～78歲，平均(58±12.7)歲;2型糖尿病病程1～19年，平均(11.3±7.8)年。對照組84 例，男40例，女44例;年齡41～76歲，平均(58±12.9)歲;2型糖尿病病程1～20年，平均(11.5±7.6)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予常規(guī)對癥治療。包括改善腦循環(huán)、緩解腦血管痙攣、腦細(xì)胞保護(hù)劑、平穩(wěn)調(diào)控血壓、糾正水電解質(zhì)紊亂及維持酸堿平衡等。有明顯頭痛、腦水腫表現(xiàn)者給予脫水劑，生物合成人胰島素注射液等治療控制血糖，使空腹血糖(FPG)＜8.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)＜11.1 mmol/L。同時(shí)予辛伐他汀片(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990366)20 mg，每晚1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予經(jīng)顱超聲溶栓治療。采用香港康立發(fā)展科技有限公司“郎氏”LHZ－300型超聲溶栓治療儀。超聲治療聲頭面積為12 cm2，超聲頻率800 KHz，功率0.75 W/cm2脈沖超聲。將超聲聲頭放置于患者顱骨外側(cè)，使用腦病灶定位尺(國家專利號(hào)200720090983.3)結(jié)合頭顱CT或MRI檢查結(jié)果找到顱內(nèi)病灶在腦表面的最佳治療部位。頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)病變常用的治療部位在顳窗(從眼眶外側(cè)緣到耳廓前緣，顴骨弓上1.0 cm以上的范圍)，椎－基底動(dòng)脈系統(tǒng)治療部位在枕下窗(枕骨結(jié)節(jié)下方1.0 cm處)。將治療聲頭放置于相應(yīng)的部位，使用立體定位頭架將聲頭固定，將超聲波指向患者病灶部位，在局部涂以超聲耦合劑，要求耦合劑涂到頭皮處，不僅涂在頭發(fā)表面，同時(shí)在治療聲頭表面涂上耦合劑，將治療聲頭放在治療部位，并加壓做小范圍上下左右移動(dòng)，使聲頭與頭皮充分接觸(治療聲頭與頭皮之間存在空氣時(shí)，超聲波會(huì)全部反射，而不會(huì)進(jìn)入顱內(nèi))。每日1次，每次20 min，連續(xù)治療 10 d。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療14 d后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察指標(biāo) 2組患者治療前后均行頭顱CT或MRI、血尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、血液流變學(xué)及電解質(zhì)檢查，觀察不良反應(yīng)情況。由神經(jīng)科醫(yī)師按照美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)對神經(jīng)功能缺損進(jìn)行評(píng)分［6］。觀察治療后是否有持續(xù)進(jìn)展性神經(jīng)功能損害(指原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征在發(fā)病后6 h～1周內(nèi)進(jìn)行性加重，NIHSS評(píng)分較入院時(shí)增加2 分［7］)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 基本痊愈:功能缺損評(píng)分減少91% ～100%，病殘程度0級(jí);顯著進(jìn)步:功能缺損評(píng)分減少46% ～90%，病殘程度1～3級(jí);進(jìn)步:功能缺損評(píng)分減少18% ～45%;無變化:功能缺損評(píng)分減少或增加在17%以內(nèi);惡化:功能缺損評(píng)分增加17%以上;死亡［8］。總有效以基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步計(jì)算。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后NIHSS評(píng)分比較 見表2。

表22 組治療前后NIHSS評(píng)分比較分，±s

表22 組治療前后NIHSS評(píng)分比較分，±s

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

治療組 96 22.5 ±8.5 10.6 ±5.7＊△對照組 84 21.9 ±7.6 16.3 ±6.3*

由表2可見，2組治療后NIHSS評(píng)分均較本組治療前降低(P＜0.05)，且治療組低于對照組(P＜0.05)。

2.3 2組持續(xù)進(jìn)展性神經(jīng)功能損害發(fā)生率比較

治療組96例，進(jìn)展18例，發(fā)生率18.75%;對照組84例，進(jìn)展31例，發(fā)生率36.90%。2組持續(xù)進(jìn)展性神經(jīng)功能損害發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組低于對照組。

3 討論

據(jù)報(bào)道，約1/3急性腦梗死可發(fā)展為進(jìn)展性腦梗死，造成進(jìn)展的原因主要為血栓的擴(kuò)展或再形成及血管或側(cè)支血管阻塞［9］，而糖尿病可使進(jìn)展性腦梗死危險(xiǎn)性增加。高血糖加重神經(jīng)損傷與酸中毒有關(guān)，因?yàn)槿毖X組織葡萄糖氧化機(jī)制被破壞，只能進(jìn)行無氧酵解，乳酸增多。高血糖會(huì)使動(dòng)脈彈性降低，腦血流灌注減少;還會(huì)改變血漿黏度，纖維蛋白增加，紅細(xì)胞變形能力減退，這些因素導(dǎo)致血流灌注減少，使腦梗死加重［10］。因此，2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死的進(jìn)展率增加，治療難度加大。其血液動(dòng)力方面的特征是，缺血區(qū)血液灌注減少，導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)形成不夠和進(jìn)行性循環(huán)衰竭，隨之引起不可逆性腦細(xì)胞損傷和半暗帶擴(kuò)大，導(dǎo)致該部位腦細(xì)胞生命縮短，細(xì)胞間信息傳遞中斷，該區(qū)腦細(xì)胞僅具備短暫的生存能力，其存在的時(shí)間和范圍均不穩(wěn)定，隨著時(shí)間的延長，可以演變?yōu)閴乃澜M織，也可能轉(zhuǎn)變?yōu)檎＝M織。因此，早期溶栓治療可有效改善梗死部位供血，最大限度挽救此區(qū)域內(nèi)損傷的腦細(xì)胞，但禁忌證多，最主要的是時(shí)間窗，許多錯(cuò)過溶栓時(shí)間窗的患者難以獲得理想的治療效果。經(jīng)顱超聲溶栓治療是利用超聲的穿透作用，直接作用于受損的腦血管和腦組織，它可以通過血腦屏障直接作用于細(xì)胞內(nèi)，改善細(xì)胞的代謝水平，使血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(NOS)活性增強(qiáng)，一氧化氮(NO)合成增多。NO有很強(qiáng)的血管擴(kuò)張、改善腦微循環(huán)、提高腦灌注量的作用，還可使“過渡帶”的細(xì)胞代謝水平提高，使細(xì)胞由高度抑制轉(zhuǎn)為興奮，恢復(fù)其功能。超聲特有的生物物理作用包括空化作用、機(jī)械作用、熱效應(yīng)和細(xì)胞微流作用，其中空化作用具有促進(jìn)溶栓酶向血栓內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，并與纖維蛋白結(jié)合而起到溶解血栓的作用;機(jī)械作用是利用超聲的機(jī)械振蕩作用，使血栓溶解;另外通過超聲的“微流按摩”作用，解除腦血管痙攣，使血管擴(kuò)張，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，改善半暗帶缺血，改善腦組織血液循環(huán)，提高腦細(xì)胞代謝水平，促進(jìn)腦組織的功能恢復(fù)。該方法適用于腦梗死早期、恢復(fù)期及后遺癥期治療。

2型糖尿病患者存在嚴(yán)重的脂質(zhì)代謝紊亂，甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)及纖維蛋白原水平升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)降低［11］。較高水平的纖維蛋白原使患者血管平滑肌細(xì)胞遷移增生，血小板聚集，血液黏度增高，促進(jìn)了粥樣斑塊和血栓形成;HDL－C降低會(huì)減慢脂蛋白排出肝臟的速度，加快動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，從而誘發(fā)血栓形成，促進(jìn)腦梗死發(fā)展［11］。辛伐他汀為3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶選擇性抑制劑，可通過競爭性地抑制HMG－CoA還原酶，減少膽固醇合成，增加低密度脂蛋白受體數(shù)量，加快血漿低密度脂蛋白清除，降低血漿低密度脂蛋白水平，具有良好的降脂作用。大量臨床研究［12－13］發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還具有神經(jīng)保護(hù)作用，可增強(qiáng)內(nèi)皮型NOS活性，抑制誘導(dǎo)型NOS，抗興奮毒性神經(jīng)損害，減少炎性細(xì)胞，降低炎性介質(zhì)水平，抑制腦缺血后炎癥反應(yīng)的多個(gè)過程，從而抑制進(jìn)展性腦梗死進(jìn)展的相關(guān)環(huán)節(jié)，保護(hù)缺血腦組織。

綜上所述，2型糖尿病患者血漿糖蛋白、纖維蛋白原增高，血小板聚集性增高，合并高脂血癥，導(dǎo)致血黏度增高，血流緩慢，易造成進(jìn)展性腦梗死。而經(jīng)顱超聲溶栓能夠誘導(dǎo)纖維蛋白超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，將未交聯(lián)的纖維蛋白分解成更小片段，能選擇性溶解血栓中纖維蛋白，使纖維蛋白分解產(chǎn)物D－二聚體增加，增強(qiáng)纖維蛋白分解作用。加之2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死患者存在更為嚴(yán)重的脂質(zhì)代謝紊亂，促進(jìn)了粥樣斑塊和血栓的形成，因此聯(lián)合辛伐他汀治療可防止梗死范圍擴(kuò)大，阻止梗死進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者NIHSS評(píng)分均降低(P＜0.05)，且治療組低于對照組(P＜0.05)，總有效率高于對照組(P＜0.05)，進(jìn)展率低于對照組(P＜0.05)。表明經(jīng)顱超聲溶栓聯(lián)合辛伐他汀治療更有助于2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死患者血管再通及血管擴(kuò)張，起到改善腦部血液供應(yīng)、阻止梗死進(jìn)展、改善預(yù)后的作用。

［1］ 廉曉宇，李曉飛，楊軍，等.糖尿病性腦梗塞與非糖尿病性腦梗塞表現(xiàn)及預(yù)后比較［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2006，5(1):70 －72.

［2］ 馬莉琴，溫德樹.進(jìn)展性腦梗死的相關(guān)因素［J］.卒中與神經(jīng)疾病，2011，18(2):122 －125.

［3］ Kissela BM，Khoury J，Kleindorfer D，et al.Epidemiology of ischemic stroke in patients with diabetes:the greater Cincinnati/Northern Kentucky Stroke Study［J］.Diabetes Care，2005，28(2):355 －359.

［4］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南(2010年版)［J］.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志:電子版，2011，3(6):54 －108.

［5］ 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6):379－380.

［6］ Maas MB，F(xiàn)urie KL，Lev MH，et al.National Institutes of Health Stroke Scale score is poorly predictive of proximal occlusion in acute cerebral ischemia［J］.Stroke，2009，40(9):2988 －2993.

［7］ 王維治.神經(jīng)病學(xué)［M］.5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:135.

［8］ 全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6):381 －383.

［9］ Matsumoto N，Kimura k，Yokota C，et al.Early neurlogical deterilition represents recurrent attack in acute small non － lacunar stroke［J］.J Neurol Sci，2004，217(2):151－155.

［10］ Xu L，Yenari MA，steinberb GK，et al.Mild hypothermia reduces apopto－sis of mousee neurons in vitro early in the cascade［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2010，22(1):21 －28.

［11］ 楊文，楊春榮，張艷華，等.老年糖尿病性與非老年糖尿病性腦梗死患者血清脂蛋白(a)和纖維蛋白原水平的比較［J］.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2007，11(9):164－1167.

［12］ Endres M，Laufs U，Huang Z，et al.Stroke protection by 3－h(huán)ydroxy－3－ methylglutaryl(HMG)－CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase［J］.Proc Natl Acad Sci，1998，95(15):8880－8885.

［13］ Bonetti Po，Lerman Lo，Napoli C，et al.Statin effects beyond lipid lowering－－are they clinically relevant［J］.Eur Heart J，2003，24(3):225 －248.