毛家琪，莊麗維

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院消化內(nèi)科,哈爾濱 150001)

數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，我國(guó)成人幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)檢出率為40%～60%,即半數(shù)左右的人有Hp感染，感染人群基數(shù)大[1]。Hp感染作為一種感染性疾病，隨著不良的飲食、生活習(xí)慣進(jìn)行感染傳播，而Hp感染在不通過(guò)藥物治療的情況下很難自愈，但人們對(duì)于Hp感染不夠重視，診療意識(shí)欠缺，治療依從性差，仍需要醫(yī)務(wù)工作者加強(qiáng)相關(guān)宣教工作，督促患者進(jìn)行Hp診斷檢查，必要時(shí)積極治療。在診斷方面，目前Hp檢測(cè)方法有多種，每種方法的敏感性和準(zhǔn)確性不同，在選擇上需根據(jù)臨床需要采取最適宜的檢測(cè)方法。在治療方面，根除治療Hp的藥物種類較多，不同個(gè)體對(duì)不同藥物的耐受力不同，受藥物不良反應(yīng)影響的程度也不同，治療獲益情況需要進(jìn)行合理評(píng)估。我國(guó)《第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》(以下簡(jiǎn)稱第五次共識(shí))不主張所有感染患者均進(jìn)行根除治療[2]，在臨床工作中應(yīng)嚴(yán)格掌握根除指征，避免過(guò)度治療。在方案選擇上，雖然目前根治方案較多，但每種方法均存在優(yōu)缺點(diǎn)，隨著Hp對(duì)抗生素的耐藥率逐年上升，根除治療難度也不斷增加。因此，Hp感染一直是倍受國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)?，F(xiàn)就Hp的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Hp的診斷方法及選擇

隨著Hp診斷技術(shù)的不斷進(jìn)展，出現(xiàn)了多種檢測(cè)方法，可以更準(zhǔn)確、快速地進(jìn)行感染診斷。但不同方案的適用條件存在差異，診斷的準(zhǔn)確性也受到諸多因素的影響，很多藥物可以造成Hp假陰性的結(jié)果，因此臨床要求在進(jìn)行檢測(cè)前(血清學(xué)和分子生物學(xué)檢測(cè)除外)，均要求質(zhì)子泵抑制劑(proton-pump inhibitor，PPI)停用2周，其他抗菌藥物、含鉍制劑、一些具有抗菌效果的中藥及中成藥等需停用4周以上[3-4]。已經(jīng)進(jìn)行根除治療的患者，均需要進(jìn)行治療后檢測(cè)評(píng)估以確認(rèn)Hp是否徹底根除，檢測(cè)時(shí)間則建議在療程結(jié)束后4～8周進(jìn)行[5]。

1.1侵入性檢測(cè)方法 ①內(nèi)鏡檢查：一項(xiàng)直觀而準(zhǔn)確的檢測(cè)方法，臨床應(yīng)用已有多年。內(nèi)鏡檢查包括放大成像、內(nèi)鏡窄帶成像術(shù)、智能分光比色系統(tǒng)、高清智能電子染色等。這些檢查技術(shù)通過(guò)在內(nèi)鏡下視及的直接、間接的表征，如胃小凹和匯集小靜脈等改變可確診Hp感染[6],并可在相應(yīng)表征部位進(jìn)行組織樣本取材，再進(jìn)行活組織染色或尿素酶檢測(cè)，提高檢出率[7]，取材組織也可用于其他臨床試驗(yàn)及研究。內(nèi)鏡檢查的缺點(diǎn)是診斷準(zhǔn)確性受操作者影響較大，其特異性仍需要大量臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證、支持，對(duì)內(nèi)鏡醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)及操作水平等也有較高要求，暫不推薦常規(guī)應(yīng)用。胃黏膜標(biāo)本直接涂片染色法被認(rèn)為是Hp感染的各項(xiàng)直接檢查中的金標(biāo)準(zhǔn)，影響其準(zhǔn)確性的因素較多，除上述一些藥物的應(yīng)用外，在樣本方面，取材位置、數(shù)量和大小均會(huì)造成影響，此外該方法的準(zhǔn)確性還與染色方法、病理科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)[3]。②快速尿素酶試驗(yàn)：臨床診斷Hp感染最實(shí)用的侵入性檢測(cè)方法，我國(guó)第五次共識(shí)提出，若患者無(wú)胃鏡下活組織檢查的禁忌證，在行胃鏡檢查時(shí)，優(yōu)先推薦選用快速尿素酶試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)，因消化不良癥而進(jìn)行胃鏡檢查的患者無(wú)論是否存在黏膜病變均要求進(jìn)行Hp檢測(cè)[2]。③分離培養(yǎng)Hp：該方法可得到Hp的單個(gè)菌株，得到的菌株可以進(jìn)行后續(xù)表型和基因型特征分析試驗(yàn)，還可進(jìn)行抗菌藥物的敏感性試驗(yàn)，進(jìn)一步指導(dǎo)用藥[8]，缺點(diǎn)是分離培養(yǎng)價(jià)格昂貴、耗時(shí)較長(zhǎng)，樣本獲取、培養(yǎng)環(huán)境、保存時(shí)間、培養(yǎng)操作方法等均會(huì)影響分離培養(yǎng)結(jié)果的準(zhǔn)確性,因此不推薦作為Hp的常規(guī)診斷方法[4,9]。

1.2非侵入性檢測(cè)方法 與侵入性檢測(cè)方法相比,非侵入性檢查方法在臨床應(yīng)用更為廣泛，具有方便、廉價(jià)、快速，且易于操作的特點(diǎn)，但診斷精確度受到諸多藥物(如抗生素、鉍劑和某些中藥)的影響，此外測(cè)試反應(yīng)時(shí)間等因素也會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果[10]。非侵入性檢測(cè)方法包括：①同位素標(biāo)記的13C、14C尿素呼氣試驗(yàn)，該方法方便快速，是確診Hp感染最為常用的非侵入性方法，其靈敏度和特異度均在90%以上[11]。我國(guó)第五次共識(shí)指出，在臨床應(yīng)用的各項(xiàng)非侵入性Hp檢測(cè)方法中，尿素呼氣試驗(yàn)是用于Hp感染診斷及根除治療后評(píng)估的首選[2]，該方法的缺點(diǎn)是當(dāng)有出血時(shí)會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，而胃中存在其他產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌時(shí)，則會(huì)引起假陽(yáng)性結(jié)果。②糞便Hp抗原檢測(cè)，這也是一項(xiàng)較為常用的檢測(cè)方法，其中單克隆抗體、酶免疫法的結(jié)果更可靠，新型的單克隆免疫層析Hp抗原檢測(cè)較傳統(tǒng)單克隆檢測(cè)的診斷敏感性、準(zhǔn)確性更高[12]。但糞便Hp抗原檢測(cè)的準(zhǔn)確性受到藥物及出血等因素的影響[3,13]。我國(guó)兒科學(xué)研究協(xié)會(huì)推薦將Hp抗原檢測(cè)用于兒童的Hp感染前診斷及感染后復(fù)查[14]，在成人Hp檢測(cè)中并不推薦常規(guī)應(yīng)用，可作為診斷及根除治療后評(píng)估的備選方案。③血清學(xué)檢查，該方法的應(yīng)用也十分廣泛，不同的血清學(xué)試驗(yàn)特異性和敏感性存在差異[15]。胃蛋白酶原與Hp相關(guān)抗體的檢測(cè)已被用于臨床預(yù)測(cè)胃癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群[16]。血清學(xué)試驗(yàn)是一項(xiàng)高敏感性的試驗(yàn)，其診斷準(zhǔn)確性不受出血、胃萎縮、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、抗菌藥物及PPI使用的影響，可作為優(yōu)先考慮方案[2],但不能區(qū)分新近感染和既往感染，也不能用于根除治療的評(píng)估等。④以聚合酶鏈反應(yīng)為代表的分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)，這種方法可在核酸水平進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)患者進(jìn)行核酸數(shù)量定量，還可對(duì)特定定位點(diǎn)的耐藥基因的突變進(jìn)行檢測(cè)。在指導(dǎo)Hp根除治療的用藥方面，該方法可靈敏地檢測(cè)到數(shù)量減少而并未根除的Hp，進(jìn)而調(diào)整用藥、延長(zhǎng)療程直至完全根除[17]，因此在Hp感染的診斷、指導(dǎo)用藥以及進(jìn)行流行病學(xué)回顧性研究等方面應(yīng)用廣泛。

2 Hp的根除治療指征

Hp相關(guān)胃炎是一種感染性疾病，根除治療有諸多益處。在消化性潰瘍治療方面，根治Hp可加速潰瘍的愈合，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。此外，根除Hp還可防治相關(guān)消化不良，并且可降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是否所有感染患者都需要進(jìn)行根除治療，國(guó)內(nèi)學(xué)者意見(jiàn)不一。我國(guó)第五次共識(shí)報(bào)告將Hp的根除指征做出以下明確的表述，Hp感染的患者在有消化性潰瘍和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤時(shí)強(qiáng)烈推薦根除治療，提出了Hp感染的慢性胃炎患者如伴消化不良癥狀時(shí)也應(yīng)進(jìn)行根除治療，此外萎縮性胃炎、胃糜爛、胃大部切除術(shù)后、PPI長(zhǎng)期服用史、胃癌家族史、計(jì)劃長(zhǎng)期服用阿司匹林等非甾體抗炎藥的患者均推薦實(shí)施根除治療[2]。老年(>70歲)患者對(duì)藥物的耐受性較差[18]，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加[19]，根除治療Hp在預(yù)防胃癌風(fēng)險(xiǎn)方面獲益降低，需要評(píng)估獲益及風(fēng)險(xiǎn)后個(gè)體化處理。因?yàn)閮和瘜?duì)藥物不良反應(yīng)耐受能力低，依從性差，可供選作根除治療的抗生素種類較少，細(xì)菌感染引發(fā)嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)較低，即使根治成功后再感染率也相對(duì)較高[2]，因此兒童患者在Hp根除指征方面應(yīng)相對(duì)從嚴(yán)。

3 Hp的根除治療方案

臨床常用的Hp根除治療方案有三聯(lián)療法、含鉍劑四聯(lián)療法、序貫療法、伴同療法、在三聯(lián)的基礎(chǔ)上加用益生菌或中藥及中成藥療法等，各方法根除效果及優(yōu)劣不一，在方案選擇上需要了解當(dāng)?shù)乜股氐氖褂们闆r以及Hp對(duì)各種抗生素的耐藥情況，再根據(jù)患者個(gè)體情況選擇則最合適的治療方案。

3.1三聯(lián)療法 標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林或甲硝唑)曾是全世界推薦使用范圍最廣的根除治療方法，但由于該方案的長(zhǎng)期使用，克拉霉素或甲硝唑的耐藥率逐漸增加，隨之根除率逐步降低。馬斯特里赫特V(Maastricht-V)共識(shí)中提出了該方案的替代治療方案，即非鉍劑四聯(lián)(PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑)[3]。我國(guó)第五次共識(shí)推薦，如需要選擇含有克拉霉素、甲硝唑或左氧氟沙星的三聯(lián)方案(無(wú)論初次治療或補(bǔ)救治療)，均應(yīng)進(jìn)藥物敏感試驗(yàn)[2]。此外，還有PPI+左氧氟沙星+呋喃唑酮的方案，但呋喃唑酮的不良反應(yīng)(潛在的致癌作用、大劑量應(yīng)用可引起多發(fā)性神經(jīng)炎)影響該方案的使用[20]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示Hp對(duì)左氧氟沙星耐藥率為20%～50%[21]，但有研究提出，該方案在補(bǔ)救治療時(shí)可獲得較好的根除效果，含有利福布汀的方案(常見(jiàn)為PPI+阿莫西林+利福布汀)能獲得較高的根除率[22]。然而利福布汀的不良反應(yīng)較為明顯(如視覺(jué)異常、橫紋肌溶解)，因此多用作補(bǔ)救治療方案。

3.2含鉍劑四聯(lián)方案 含鉍劑四聯(lián)治療是目前廣受推崇的一線治療方案。我國(guó)第五次共識(shí)指出，含鉍劑的四聯(lián)方案(PPI+鉍劑+兩種抗生素組合)是首選的經(jīng)驗(yàn)性根除Hp治療方案[2]。國(guó)內(nèi)一些研究又增加了阿莫西林+甲硝唑、阿莫西林+四環(huán)素兩種抗生素組合[23-24],四環(huán)素與左氧氟沙星的組合也被證實(shí)有效[25]。14 d方案可獲得滿意的根除率，達(dá)85%以上，因此也是大多數(shù)研究的療程選擇,而在傳統(tǒng)的三聯(lián)方案中加入鉍劑后，其根除率也能獲得提高[23,26-27]。在含鉍劑四聯(lián)方案中，克拉霉素和左氧氟沙星這兩種藥物應(yīng)盡量避免重復(fù)使用[28]。呋喃唑酮的耐藥率較低，但呋喃唑酮的不良反應(yīng)(如潛在的致突變、致癌風(fēng)險(xiǎn)，引起多發(fā)性神經(jīng)炎)可能會(huì)影響相關(guān)方案的應(yīng)用。由于左氧氟沙星耐藥率較高，初次治療一般不選用含有該藥物的方案，可作為補(bǔ)救治療的備選方案[3，28]。

3.3伴同治療 伴同治療是常見(jiàn)的非鉍劑四聯(lián)方案之一，是指用PPI+甲硝唑+阿莫西林+克拉霉素組成方案，療程為10～14 d，該方案可以部分克服Hp的耐藥問(wèn)題，有可能達(dá)到與含鉍劑四聯(lián)相近的根除率。在克拉霉素和甲硝唑的雙重耐藥達(dá)15%以上時(shí)，很難獲得令人滿意的根除效果，因此Maastricht-V共識(shí)并不推薦[3]。在我國(guó)大部分地區(qū)，克拉霉素及甲硝唑的耐藥率普遍較高，這將對(duì)伴同治療療效造成影響，我國(guó)第五次共識(shí)并不推薦其作為抗Hp的一線治療方案[2]。而含鉍劑四聯(lián)方案中，由于鉍劑安全性高，不會(huì)產(chǎn)生耐藥，優(yōu)勢(shì)明顯。

3.4序貫療法 序貫療法是以不同組合可用的抗生素為基礎(chǔ)的新型治療方法。經(jīng)典的序貫療法首先采用PPI+阿莫西林二聯(lián)治療5 d或7 d后，再應(yīng)用PPI+克拉霉素、甲硝唑治療5 d或7 d。該療法多用于一線初次治療，其機(jī)制考慮是阿莫西林減少細(xì)菌對(duì)抗生素的外排作用，提高細(xì)胞中抗生素的濃度，從而改善根除效果[29]。有研究表明，序貫療法較標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法療效顯著，且成本較低、藥物不良反應(yīng)較少，但其有效性和安全性尚缺乏大樣本試驗(yàn)的驗(yàn)證，根除Hp的具體機(jī)制也有待進(jìn)一步探索，我國(guó)第五次共識(shí)推薦將該方案作為克拉霉素高耐藥地區(qū)的經(jīng)驗(yàn)性一線治療方案[2]。

3.5混合療法 混合療法是新提出的一種治療方案，結(jié)合了序貫療法和伴同療法兩種方案，一般是采用PPI+阿莫西林治療7 d后，再改用PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑繼續(xù)治療7 d。不同地區(qū)的根除效果受耐藥性影響也存在差異，也有相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示其根除效果較好[29]，分析原因可能與該方案阿莫西林使用療程長(zhǎng)、同時(shí)應(yīng)用3種抗生素有關(guān)，但該治療方案與序貫療法均會(huì)受到Hp對(duì)克拉霉素及甲硝唑耐藥性的影響。研究顯示，在Hp對(duì)上述兩種藥物的雙重耐藥達(dá)9%以上時(shí)，該方案的根除效果會(huì)受到顯著影響，其根除率可能不到90%[20]，因而臨床不作為首選，僅在耐藥率低的地區(qū)考慮采用。

3.6根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)指導(dǎo)治療 Hp感染作為一種感染性疾病，在有藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果的指導(dǎo)下，理論上能夠獲得更好的根除效果。國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南也都推薦對(duì)2次根除治療失敗的患者進(jìn)行Hp培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)，根據(jù)結(jié)果有針對(duì)性的用藥[2-3]。臨床可以選擇對(duì)Hp敏感的抗生素再結(jié)合PPI+阿莫西林治療，對(duì)不同患者采取個(gè)體化根除方案。研究表明，藥物敏感試驗(yàn)指導(dǎo)的治療方案較經(jīng)驗(yàn)性用藥方案根除效果更佳[30]。藥物敏感試驗(yàn)指導(dǎo)治療方案是目前已知的行之有效的Hp根除方案之一，但受不同地區(qū)經(jīng)濟(jì)、技術(shù)條件等因素的影響，國(guó)內(nèi)尚未廣泛開(kāi)展Hp培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)，該方法在臨床上受到限制。

3.7其他 臨床研究治療顯示在原有方案基礎(chǔ)上輔以益生菌可減少藥物的胃腸道反應(yīng)，提高患者的依從性[2]，而對(duì)于能否提高Hp根除率仍存在爭(zhēng)議，在菌株選擇、使用時(shí)機(jī)等方面尚需進(jìn)一步研究。中藥有調(diào)節(jié)脾胃、改善癥狀、提高黏膜防御功能、促進(jìn)微循環(huán)、加速胃黏膜充血、使之盡快愈合等效果。在四聯(lián)基礎(chǔ)上輔以中藥治療可以使Hp根除率得到提高，中藥或中成藥中有相關(guān)藥效的藥物種類較多。研究顯示，甘草、黃芩、黃連、延胡索、蒲公英、半夏等藥物對(duì)Hp具有殺滅和抑制作用[31]。而口腔中Hp的定植是否會(huì)對(duì)胃內(nèi)Hp根除治療的療效產(chǎn)生影響，各研究觀點(diǎn)不一，對(duì)于多次根治效果不佳或治療后再次感染的患者，可以在根除治療的同時(shí)進(jìn)行口腔潔治。

4 小 結(jié)

Hp感染的診斷及根除治療一直以來(lái)都是備受國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)，在感染的診斷方面，目前尚無(wú)檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，方法選擇需要考慮各種方法的優(yōu)缺點(diǎn)、可操作性，然后根據(jù)臨床目的以及患者個(gè)人臨床狀況選取最合適的檢測(cè)方法。在根除治療方面，首先應(yīng)嚴(yán)格掌握Hp根除指征，其次需根據(jù)當(dāng)?shù)赜盟幖翱股啬退帬顩r再結(jié)合患者個(gè)人情況選擇最合適、最有效的根除方案。另外，還應(yīng)進(jìn)行Hp疫苗研制、積極開(kāi)發(fā)新的治療藥物，以降低Hp感染率、減少耐藥的發(fā)生。目前Hp的治療形勢(shì)依然十分嚴(yán)峻，Hp感染率較高，根除治療受耐藥的影響也面臨新的挑戰(zhàn)，仍需廣大研究學(xué)者和醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)一步研究。