氨基葡萄糖硫酸軟骨素 促進(jìn)骨骼健康作用研究進(jìn)展

李崇陽，李　艷，牟德華，*

（1.河北科技大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院，河北 石家莊　050018；2.河北省發(fā)酵工程技術(shù)研究中心，河北 石家莊　050018）

氨基葡萄糖硫酸軟骨素 促進(jìn)骨骼健康作用研究進(jìn)展

李崇陽1，李艷2，牟德華1，*

（1.河北科技大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院，河北 石家莊050018；2.河北省發(fā)酵工程技術(shù)研究中心，河北 石家莊050018）

氨基葡萄糖和硫酸軟骨素能夠預(yù)防和治療骨關(guān)節(jié)病。本文簡要介紹骨關(guān)節(jié)病及其發(fā)病特點(diǎn)，重點(diǎn)敘述氨基葡萄糖和硫酸軟骨素促進(jìn)骨骼健康的作用機(jī)理、功效及其藥物代謝動(dòng)力學(xué)，并對(duì)研究開發(fā)食品型氨基葡萄糖硫酸軟骨素制品的前景進(jìn)行了探索，以達(dá)到以強(qiáng)健骨骼和預(yù)防骨關(guān)節(jié)病的理念取代傳統(tǒng)的吃藥治療骨關(guān)節(jié)病的目的。

氨基葡萄糖；硫酸軟骨素；骨關(guān)節(jié)病

骨關(guān)節(jié)病（osteoarthritis，OA）是一種在臨床上比較常見的疾病，好發(fā)于負(fù)重較大的膝關(guān)節(jié)、脊柱、髖關(guān)節(jié)及遠(yuǎn)側(cè)指間關(guān)節(jié)部位，在中老年人群中發(fā)病率較高［1］。美國疾病控制中心資料顯示，約占美國總?cè)丝?/4的人患有骨關(guān)節(jié)?。?］。因其具有較高的發(fā)病率和致殘率而受到醫(yī)學(xué)界的普遍關(guān)注［3］。氨基葡萄糖（glucosamine）和硫酸軟骨素（chondroitin sulfate）是一類廣泛存在于人和動(dòng)物軟骨、肌腱和韌帶中的天然氨基葡聚糖，同時(shí)也是構(gòu)成關(guān)節(jié)軟骨的主要成分［4-5］，能夠預(yù)防和改善骨關(guān)節(jié)病，對(duì)受損的軟骨組織進(jìn)行修復(fù)［6］?，F(xiàn)有的氨基葡萄糖硫酸軟骨素（以下簡稱為氨糖硫酸軟骨素）制品大都以治療或保健藥品的形式存在，絕大多數(shù)人是在病癥爆發(fā)后才開始用藥對(duì)癥治療，往往都只能起到緩解和維持的作用，不能達(dá)到根除骨關(guān)節(jié)病的目的。治病不如防病，骨關(guān)節(jié)病重在預(yù)防。防病重在日常，研制開發(fā)食品型氨糖硫酸軟骨素制品對(duì)老幼均可達(dá)到預(yù)防骨關(guān)節(jié)病的目的。

1　骨關(guān)節(jié)病的發(fā)病特點(diǎn)和病理機(jī)制

1.1骨關(guān)節(jié)病及其發(fā)病特點(diǎn)

骨關(guān)節(jié)病是指關(guān)節(jié)軟骨的蛋白多糖生物合成出現(xiàn)障礙而導(dǎo)致的退行性改變，同時(shí)伴有軟骨下骨的硬化、囊性變以及骨贅形成等改變［7］，多數(shù)是由于力學(xué)或生物因素導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、基質(zhì)和軟骨下骨質(zhì)的正常分解代謝和合成代謝失衡造成的［8］，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨侵蝕、骨贅形成、骨質(zhì)增生、軟骨硬化等一系列生化和形態(tài)學(xué)改變［9］。研究表明，中老年人和經(jīng)常運(yùn)動(dòng)的人群為骨關(guān)節(jié)病高發(fā)群體［10］，同時(shí)女性（特別是絕經(jīng)女性）、肥胖人群、勞動(dòng)強(qiáng)度大的人群、運(yùn)動(dòng)員等發(fā)病率高于其他人群［11］。近年來，隨著人們生活水平的日益提高，人口老齡化加劇，骨關(guān)節(jié)病的發(fā)病率也呈逐漸上升趨勢(shì)［12］。

1.2骨關(guān)節(jié)病的病理機(jī)制

骨關(guān)節(jié)病的發(fā)病機(jī)制與基因遺傳性、細(xì)胞因子、機(jī)制蛋白酶、軟骨營養(yǎng)、代謝異常、免疫因素、生物力學(xué)、軟骨細(xì)胞凋亡等因素有關(guān)［13］，同時(shí)骨關(guān)節(jié)病的發(fā)生還與年齡、骨密度、雌激素水平、營養(yǎng)缺乏、關(guān)節(jié)損傷、體質(zhì)量和關(guān)節(jié)失穩(wěn)等多種因素密切相關(guān)［14］，日常生活中不同的運(yùn)動(dòng)方式、生活方式和對(duì)骨關(guān)節(jié)不適的忽視也能導(dǎo)致不同程度的骨關(guān)節(jié)病。但骨關(guān)節(jié)病確切的病理、發(fā)病機(jī)制至今仍不十分清楚，尚不能從根本上控制和治愈骨關(guān)節(jié)?。?5］，因此骨關(guān)節(jié)病重在預(yù)防。

2　氨糖硫酸軟骨素的作用機(jī)理、功效和藥物代謝動(dòng)力學(xué)

2.1氨糖硫酸軟骨素的作用機(jī)理

氨基葡萄糖能降低促炎癥轉(zhuǎn)錄因子的濃度，增強(qiáng)軟骨特定部位的韌性，并且通過抑制水解酶的活性和減少脂質(zhì)、蛋白質(zhì)的氧化來阻止膠原蛋白變性［16］。氨基葡萄糖通過刺激黏多糖的生化合成及增加骨骼鈣質(zhì)的攝取量來提高骨與軟骨組織的代謝功能與營養(yǎng)吸收，亦能改善及增強(qiáng)滑膜液的黏稠度，同時(shí)氨基葡萄糖也是蛋白多糖合成的基本物質(zhì)，可以特異性地作用于關(guān)節(jié)軟骨，恢復(fù)軟骨細(xì)胞正常的代謝功能，刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生具有正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖，亦可抑制損傷軟骨的酶如膠原蛋白酶和磷脂酶A2的活性［17-18］。硫酸軟骨素通過抑制絲裂原活化蛋白激酶p38MAPK和信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK1/2的活性，降低核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（nuclear factor-kappa B，NF-κB）的核易位，減少蛋白水解酶（基質(zhì)金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）、MMP-9、MMP-13、cathepsin B等）、炎癥誘導(dǎo)酶（磷脂酶A2、環(huán)氧合酶-2、一氧化氮合成酶-2）［19］以及促炎細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素-1β）［20］的合成來發(fā)揮作用。氨基葡萄糖和硫酸軟骨素合用能促進(jìn)人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中Ⅱ型膠原蛋白的合成，減少軟骨細(xì)胞死亡，保持軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的合成代謝與分解代謝的平衡［21］。氨基葡萄糖和硫酸軟骨素正是通過上述一系列作用機(jī)理來保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞。

2.2氨糖硫酸軟 骨素的功效

氨基葡萄糖和硫酸軟骨素是膳食補(bǔ)充劑中2 種常見的飲食成分［22］，能夠預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎［23］，緩解骨關(guān)節(jié)病癥［24］。Yoshimura［25］和Momomura［26］等對(duì)年輕男性足球運(yùn)動(dòng)員和自行車賽車手進(jìn)行口服鹽酸氨基葡萄糖實(shí)驗(yàn)，劑量為1.5 g/d和3 g/d，連續(xù)服用3 個(gè)月后檢測實(shí)驗(yàn)者尿液中Ⅱ型膠原蛋白降解標(biāo)記物和Ⅱ型膠原蛋白合成標(biāo)記物的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服氨基葡萄糖能夠減少Ⅱ型膠原蛋白的降解，促進(jìn)Ⅱ型膠原蛋白的合成，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的目的。陰健等［27］為了研究關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射氨基葡萄糖治療兔顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的效果，對(duì)6 只新西蘭大白兔采用雙側(cè)關(guān)節(jié)上腔注射Ⅱ型膠原蛋白酶建立模型，第6周時(shí)給實(shí)驗(yàn)組大白兔關(guān)節(jié)上腔注射氨基葡萄糖，同時(shí)對(duì)照組注射等量生理鹽水，11 周后結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組大白兔損傷情況明顯輕于對(duì)照組，表明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射氨基葡萄糖能明顯緩解兔顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎。Lin Liping等［28］通過對(duì)照實(shí)驗(yàn)的方法測定Wistar大鼠的體質(zhì)量、股骨質(zhì)量、骨密度以及骨鈣含量，結(jié)果顯示12 周以后10 倍劑量組的股骨質(zhì)量、骨密度及骨鈣含量相比于對(duì)照組有明顯提高，表明氨基葡萄糖和硫酸軟骨素對(duì)于骨質(zhì)疏松癥具有協(xié)同治療作用。Hammad等［29］選取180 個(gè)患有膝關(guān)節(jié)炎的病人，隨機(jī)分成2 組，研究口服和外用氨基葡萄糖硫酸軟骨素對(duì)膝關(guān)節(jié)炎的功效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者對(duì)于緩解關(guān)節(jié)疼痛、提高關(guān)節(jié)剛度效果顯著。楊春燕等［30］為了研究聯(lián)合使用氨基葡萄糖和硫酸軟骨素對(duì)大鼠和小鼠的抗炎鎮(zhèn)痛效果，以Sprague-Dawley（SD）大鼠和ICR小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分別建立足趾腫脹模型進(jìn)行抗炎癥實(shí)驗(yàn)和疼痛模型進(jìn)行鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組足趾腫脹程度明顯小于對(duì)照組（P＜0.05），且明顯抑制了醋酸對(duì)小鼠扭體次數(shù)（P＜0.05）。Bucsi等［31］檢測硫酸軟骨素對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的療效，給予患者口服硫酸軟骨素膠囊制品（800 mg/d），連續(xù)服用6 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)將近43%的患者癥狀明顯改變，而安慰劑對(duì)照組僅有3%的改善，并且在20 m相同距離內(nèi)，服用硫酸軟骨素的患者行走時(shí)間明顯減少。Torrent等［32］為了探索聯(lián)合使用氨基葡萄糖和硫酸軟骨素對(duì)大鼠骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎的作用，通過卵巢切除手術(shù)和前交叉韌帶切斷手術(shù)誘導(dǎo)大鼠患上骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎，然后連續(xù)12 周通過填喂的方式給大鼠服用氨基葡萄糖和硫酸軟骨素，結(jié)果顯示用藥后明顯降低了大鼠軟骨的退化和蛋白多糖的損耗，表明氨基葡萄糖和硫酸軟骨素對(duì)骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎具有積極的治療作用。

2.3氨糖硫酸軟骨素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)

藥物代謝動(dòng)力學(xué)主要研究藥物在生物體內(nèi)的吸收、分布、排泄和代謝規(guī)律。通過研究藥物在生物體內(nèi)的代謝產(chǎn)物和代謝機(jī)理，可以發(fā)現(xiàn)生物活性更高、更安全的新藥。與藥物代謝動(dòng)力學(xué)相關(guān)的參數(shù)主要包括消除半衰期t1/2、藥-時(shí)曲線下面積（area under the curve，AUC）、藥峰質(zhì)量濃度ρmax、藥峰時(shí)間tmax等。消除半衰期t1/2指血藥質(zhì)量濃度下降一半所需的時(shí)間。AUC代表一次用藥后的吸收總量。藥峰質(zhì)量濃度ρmax指血漿藥物質(zhì)量濃度-時(shí)間曲線上的最大血藥質(zhì)量濃度值。藥峰時(shí)間tmax指給藥后血漿藥物質(zhì)量濃度-時(shí)間曲線上達(dá)到最高質(zhì)量濃度所需的時(shí)間。Setnikar等［33］對(duì)6 名男性健康志愿者采用14C標(biāo)記法研究氨基葡萄糖在人體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)，結(jié)果顯示在靜脈注射藥物 后，氨基葡萄糖在血 漿中的放 射性很快被消除，t1/2α（分布半衰期）為0.28h，氨基葡萄糖的放射性在給藥1～2 h后幾乎全部消失。隨后放射性物質(zhì)從結(jié)合組織中釋放到血漿中，血漿放射性在8～10 h后達(dá)到頂峰，t1/2為70 h。120 h后從尿中回收到約28%的放射活性物，糞便中放射活性物含量＜1%。肌肉注射與靜脈注射有相似的效果。氨基葡萄糖經(jīng)口服攝入后能夠被快速吸收［34］，后經(jīng)血液分散到其他組織和器官中，尤其對(duì)關(guān)節(jié)軟骨比較親和，服藥后1～8 h在肝、腎、胃壁、小腸、腦、骨骼、肌肉和關(guān)節(jié)軟骨中均可檢測到氨基葡萄糖，且質(zhì)量濃度在以上組織或器官中依次遞增。24 h后氨基葡萄糖質(zhì)量濃度下降，后經(jīng)肝臟代謝為較小的分子，最終分解為尿素、水和CO2，一小部分經(jīng)尿液和糞便排出，大部分以CO2的形式經(jīng)呼吸道排出［35］。Song Min等［36］利用液相色譜-質(zhì)譜-質(zhì)譜聯(lián)用（liquid chromatographymass spectrometry/mass spectrometry，LC-MS/MS）的方法檢測硫酸氨基葡萄糖在人體血液和尿液中的代謝動(dòng)力學(xué)，30 名志愿者分3 組，分別口服氨基葡萄糖500、1 000、1 500 mg，連續(xù)服用7 d后結(jié)果顯示ρmax分別為（0.417±0.190）、（0.795±0.280）、（0.925±0.280） μg/mL，tmax分別為（2.60±1.39）、（2.70±0.86）、（1.90±0.84） h，用藥后0～10 h之間AUC0～10分別為（1.42±0.20）、（3.37±1.02）、（4.03±1.28） μg·h/mL，t1/2分別為（1.17±0.40）、（1.32±0.35）、（1.36±0.94） h，Pashkova等［37］使用高效液相色譜法檢測氨基葡萄糖在人體血液中的藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在最大反應(yīng)時(shí)間（1.8±0.9） h時(shí)氨基葡萄糖在血液中的ρmax是（1 680±870） ng/mL；t1/2為4.3～7.6 h，平均5.8 h。冷艷霞等［38］將18 名健康男性受試者隨機(jī)分為2 組，采用LC-MS/MS分別測定口服氨基葡萄糖片和氨基葡萄糖膠囊后受試者體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，結(jié)果顯示血漿中的氨基葡萄糖的tmax分別為（3.1±0.7）、（2.9±0.8） h，ρmax分別為（636.5±310.1）、（666.0±371.3） μg/L，t1/2分別為（0.9±0.2）、（1.1±0.4） h，用藥后0～12 h之間AUC0～12分別為（1 896.0±809.7）、（1 967.0±858.2）μg·h/L。Jackson等［39］研究單獨(dú)口服氨基葡萄糖以及氨基葡萄糖和硫酸軟骨素混合服用時(shí)在人體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)，結(jié)果顯示單獨(dú)和混合服用后直到體內(nèi)藥物質(zhì)量濃度降為0 ng/mL這段時(shí)間內(nèi)，AUC0～∞分別為（2 380±935）、（1 860±892） ng·h/mL，ρmax分別為（492±161）、（311±103） ng/mL，tmax分別為（2.31±1.19）、（2.05±1.33） h。

3　食品型氨糖硫酸軟骨素制品的開發(fā)

3.1氨糖硫酸軟骨素制品的研究現(xiàn)狀

近年來，隨著藥品和保健品行業(yè)的不斷發(fā)展［40］，市面上的氨糖硫酸軟骨素制品越來越多，對(duì)于解決中老年人的軟骨磨損、硬化、鈣化等癥狀具有顯著療效，同時(shí)可緩解中老年人的骨質(zhì)疏松問題［41］，適用于膝關(guān)節(jié)、脊柱、踝關(guān)節(jié)、手和手腕等部位骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防和治療［42］。目前國內(nèi)外現(xiàn)有的氨糖硫酸軟骨素制品，都是以藥物或保健藥品的形式存在，且絕大多數(shù)是在骨關(guān)節(jié)病爆發(fā)后對(duì)癥治療，而對(duì)于骨關(guān)節(jié)病來說后期治療只能達(dá)到維持和緩解的效果，很難達(dá)到根除的目的。

3.2開發(fā)食品型氨糖硫酸軟骨素制品的必要性

骨關(guān)節(jié)病在中老年人群及運(yùn)動(dòng)員、教師、白領(lǐng)階層人員、久坐電腦前工作者、司機(jī)、過度健身和戶外運(yùn)動(dòng)人員等特殊群體中發(fā)病率高于50%［43］，對(duì)于這種頑固性疾病只能依靠病發(fā)后吃藥打針進(jìn)行治療?，F(xiàn)有的氨糖硫酸軟骨素制品絕大多數(shù)以藥物形式存在，此外藥片、藥丸、膠囊中的載體成分淀粉、油脂和膠類等既不利于人體消化吸收，同時(shí)也降低了藥物療效。對(duì)于骨關(guān)節(jié)病的預(yù)防應(yīng)該重在日常，如果能夠提早的食用氨糖硫酸軟骨素制品對(duì)骨關(guān)節(jié)進(jìn)行維護(hù)便能很好地預(yù)防骨關(guān)節(jié)疾病的發(fā)生。民以食為天［44］，如果能借助一日三餐的時(shí)機(jī)和食品的媒介，把氨基葡萄糖和硫酸軟骨素搭配制成食品和飲品，便能達(dá)到強(qiáng)健骨骼和預(yù)防骨關(guān)節(jié)病的目的。氨基葡萄糖硫酸軟骨素以食品和飲品的形式出現(xiàn)在餐桌上和日常生活中被人每日食用，不僅能滿足人們的日常營養(yǎng)需求，更重要的是對(duì)于預(yù)防骨關(guān)節(jié)病發(fā)揮著舉足輕重的作用，可達(dá)到“藥食兼用，藥食同療”的目的。

3.3食品型氨糖硫酸軟骨素制品的開發(fā)設(shè)想

氨基葡萄糖和硫酸軟骨素都為白色粉末且易溶于水，因此可以考慮將氨基葡萄糖和硫酸軟骨素結(jié)合相應(yīng)的載體制成液態(tài)或半固態(tài)流食，甚至固態(tài)食品。綜合考慮現(xiàn)有的氨糖硫酸軟骨素制品的用量以及氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的每日必需攝入量，現(xiàn)擬定食品型氨糖硫酸軟骨素制品中氨基葡萄糖的攝入量約為900～1 500 mg/d，硫酸軟骨素的攝入量約為500～1 200 mg/d。液態(tài)食品載體可以選擇各種果汁添加適量的氨基葡萄糖和硫酸軟骨素制成果汁飲料，也可以板栗、核桃、杏仁、花生、大豆等植物乳汁或牛、羊、馬等動(dòng)物乳汁添加適量氨基葡萄糖和硫酸軟骨素制成植物和動(dòng)物乳蛋白飲料，還可參照現(xiàn)有的一些運(yùn)動(dòng)型功能性飲料，開發(fā)含有氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的新型運(yùn)動(dòng)型飲料，在人們健身和運(yùn)動(dòng)后補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)所需能量的同時(shí)補(bǔ)充骨關(guān)節(jié)活素和預(yù)防因劇烈運(yùn)動(dòng)造成的關(guān)節(jié)損傷。液態(tài)食品載體還包括各種酒類，我國中醫(yī)常以酒作為藥引，可利用白酒、黃酒、葡萄酒、啤酒、補(bǔ)藥酒等為載體，結(jié)合相須、相使類藥物配伍，適量添加氨基葡萄糖和硫酸軟骨素制成新一代的酒類產(chǎn)品，適量飲用以達(dá)到舒筋活血和維護(hù)骨關(guān)節(jié)疾病的目的。半固態(tài)食品載體可以考慮粥類和凝固型酸乳，固態(tài)食品載體可以考慮在各種谷物為原料制成的糕點(diǎn)、面包、饅頭、豆腐等傳統(tǒng)主食類食品中添加適量的氨基葡萄糖和硫酸軟骨素，結(jié)合補(bǔ)鈣功效制成新型的具有預(yù)防骨關(guān)節(jié)作用的保健食品。

4　結(jié) 語

骨關(guān)節(jié)病作為一種頑固性疾病正折磨著無數(shù)的患者，預(yù)防和治療骨關(guān)節(jié)病刻不容緩。氨基葡萄糖和硫酸軟骨素作為一種來源廣泛的膳食補(bǔ)充劑，對(duì)于中老年人群和一些特殊人群的骨關(guān)節(jié)病具有預(yù)防和治療作用。開發(fā)研究食品型氨糖硫酸軟骨素制品取代目前現(xiàn)有的氨基葡萄糖和硫酸軟骨素類藥物對(duì)于強(qiáng)健骨骼和預(yù)防骨關(guān)節(jié)疾病具有重大意義，也給骨關(guān)節(jié)病患者帶去福音，讓他們?cè)谝蝗杖椭袑?shí)現(xiàn)治療病患的效果。食品型氨糖硫酸軟骨素產(chǎn)品的開發(fā)將對(duì)保健品行業(yè)、藥品行業(yè)和食品行業(yè)等多個(gè)行業(yè)的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。

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Advances in Research on the Promotion Effect of Glucosamine and Chondroitin Sulfate on Bone Health

LI Chongyang1， LI Yan2， MOU Dehua1，*
（1. College of Bioscience and Bioengineering， Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang050018， China；2. R&D Center for Fermentation Engineering of Hebei Province， Shijiazhuang050018， China）

Both glucosamine and chondroitin sulfate have the function of preventing and treating joint diseases. This paper gives a brief introduction to joint diseases and their pathological characteristics， with the emphasis on summarizing the efficacy， mechanism and pharmacokinetic of glucosamine and chondroitin sulfate for promoting bone health. In addition，future prospects for the development of food-grade glucosamine-chondroitin sulfate which can strengthen bones and prevent joint diseases as a replacement for traditional medication are explored.

glucosamine； chondroitin sulfate； osteoarthritis

TS201.4

A

1002-6630（2015）23-0382-04

10.7506/spkx1002-6630-201523068

2015-02-04

李崇陽（1991—），男，碩士研究生，研究方向?yàn)檗r(nóng)產(chǎn)品加工。E-mail：437526419@qq.com

牟德華（1960—），男，教授，學(xué)士，研究方向?yàn)檗r(nóng)產(chǎn)品加工。E-mail：dh_mou@163.com