膳食纖維抗癌作用及其分子機(jī)理的研究進(jìn)展

羅非君，聶瑩

（中南林業(yè)科技大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，稻谷及副產(chǎn)物深加工國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室，湖南長(zhǎng)沙410004）

膳食纖維抗癌作用及其分子機(jī)理的研究進(jìn)展

羅非君，聶瑩

（中南林業(yè)科技大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，稻谷及副產(chǎn)物深加工國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室，湖南長(zhǎng)沙410004）

綜述了膳食纖維流行病學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面的抗癌證據(jù)，以及膳食纖維的量與不同類型癌癥發(fā)生率的關(guān)系，分析了膳食纖維通過排毒、消炎、腸道菌群和脂代謝的調(diào)控參與抗癌的機(jī)理；在分子細(xì)胞水平，總結(jié)了膳食纖維對(duì)癌細(xì)胞周期阻滯和促使癌細(xì)胞凋亡的分子機(jī)理，以及其對(duì)癌變信號(hào)通路的調(diào)控。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，膳食纖維具有抗肥胖、抗心腦血管疾病、消炎和抗糖尿病等生理功能，已成為維系人類身體健康、不能被其它物質(zhì)所替代的一種營(yíng)養(yǎng)素，被譽(yù)為人體的“第七營(yíng)養(yǎng)素”。本文將為深入研究膳食纖維的抗癌分子機(jī)理和進(jìn)一步開發(fā)膳食纖維功能性食品提供參考。

膳食纖維；生理功能；抗癌機(jī)理

膳食纖維一直因其潛在對(duì)健康的有益影響受到全世界的廣泛關(guān)注，流行病學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的研究都表明更高的膳食纖維攝入將有效減少癌癥［1］、肥胖［2］、Ⅱ型糖尿?。?］，以及心腦血管疾病［4］的發(fā)生率。美國(guó)食品藥品監(jiān)督局（FDA）認(rèn)可了膳食纖維有益于健康的兩種功效：其一，低脂、高纖維（來源于果蔬和谷物），有助于減少幾種癌癥的發(fā)生率［5］，包括結(jié)腸癌、小腸癌、口腔癌、前列腺癌和乳腺癌；其二，低的飽和脂肪酸、低膽固醇和高果蔬及高膳食纖維的飲食，將降低患冠心?。–HD）的風(fēng)險(xiǎn)［6］，其中高膳食纖維指一天約攝入25～35 g。

1　膳食纖維概述

膳食纖維（dietary fiber，DF）最早在20世紀(jì)50年代被提出，Trowell等人將膳食纖維定義為：不被人體消化吸收的多糖類碳水化合物與木質(zhì)素［7］。隨著對(duì)膳食纖維的研究深入，其定義也不斷被完善。最終世衛(wèi)組織（WHO）和聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織（FAO）將膳食纖維定義為：在小腸內(nèi)不能消化吸收，聚合度不小于10的碳水化合物聚合物［8］。根據(jù)它們能否在熱水或者溫水中溶解，又分為可溶性膳食纖維（soluble dietary fiber，SDF）和不可溶性膳食纖維（insoluble dietary fiber，IDF）。膳食纖維是維系人類身體健康、不能被其它物質(zhì)所代替的一種營(yíng)養(yǎng)素，人們將其稱為繼碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、維生素、水、礦物質(zhì)六大營(yíng)養(yǎng)素之外的人體“第七營(yíng)養(yǎng)素”。

2　膳食纖維的抗癌作用

近年來，膳食纖維被多方面證明對(duì)多種癌癥的不同發(fā)展階段都有作用，以下闡述膳食纖維對(duì)不同癌癥的影響，以及不同膳食纖維的食用量與癌癥抑制的關(guān)系。

2.1膳食纖維對(duì)消化道癌癥的影響

國(guó)際各地區(qū)流行病學(xué)的統(tǒng)計(jì)對(duì)比結(jié)果說明，胃腸道癌癥最大影響因素是環(huán)境而非自身的基因。大量的研究都表明，膳食纖維的攝入和胃腸道癌癥的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。Tan BL［9］等采用氧化偶氮甲烷誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸癌模型，發(fā)現(xiàn)大米副產(chǎn)物能阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，且呈劑量依賴性關(guān)系。對(duì)澳洲2002—2005年間2 000多例各類食道癌癥病例數(shù)據(jù)的分析顯示：更多的膳食纖維攝入與較低的食道癌癥發(fā)生率相關(guān)［10］。Jansen R J等［11］對(duì)1 367人進(jìn)行連續(xù)5年的觀察發(fā)現(xiàn)，來源于各種蔬菜水果和谷物中的膳食纖維能有效降低胰腺癌發(fā)生率，膳食纖維的攝入量明顯與胰腺癌的發(fā)生率成反比。Zhang Z等［12］分析發(fā)表的相關(guān)論文結(jié)果，發(fā)現(xiàn)高胃癌風(fēng)險(xiǎn)因子人群只有低胃癌風(fēng)險(xiǎn)因子人群膳食纖維攝入量的0.58，膳食纖維攝入量與胃癌風(fēng)險(xiǎn)成反相關(guān)。意大利一項(xiàng)研究271例口腔癌、327例咽喉癌和304例食管癌（實(shí)驗(yàn)組），與其他1 950例非癌的住院患者（對(duì)照組）不同的飲食和生活習(xí)慣，計(jì)算實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組膳食纖維攝入量的最高十分之一對(duì)比最低十分之一優(yōu)勢(shì)率，不同膳食纖維攝入的結(jié)果都在0.38～0.62之間，說明膳食纖維攝入對(duì)這3種消化道癌癥都有保護(hù)作用［13］。另外，我國(guó)研究者發(fā)現(xiàn)改性柑橘果膠對(duì)肝癌H22細(xì)胞有較強(qiáng)抑制作用，高劑量下抑制率可達(dá)47.8%［14］。通過觀察海帶多糖對(duì)由甲氧基偶氮引發(fā)的小鼠肝癌的影響，發(fā)現(xiàn)海帶多糖保護(hù)的組織中的N-7甲基鳥嘌呤和O-6甲基鳥嘌呤數(shù)量明顯低于對(duì)照組，說明海帶多糖能抑制肝臟腫瘤形成過程中DNA的合成［15］。以上結(jié)果表明，膳食纖維對(duì)各種消化道癌癥都有抑制效果。

2.2膳食纖維對(duì)生殖系統(tǒng)癌癥的影響

乳腺癌發(fā)生情況的統(tǒng)計(jì)表明：膳食纖維的攝入量與乳腺癌的發(fā)生率成反比，水果、蔬菜、谷物的可溶性膳食纖維都對(duì)乳腺癌的預(yù)防具有積極作用，可以顯著降低ER（-）型乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)［16］。Su X［17］等人跟蹤調(diào)查了29 480位女性，1991—2001年她們中有682位診斷出患良性增生瘤，而發(fā)現(xiàn)膳食纖維攝入量最高的五分之一女性患增生良性瘤幾率減小了25%。臨床研究發(fā)現(xiàn)，真菌多糖具有激活和促進(jìn)乳腺癌患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞的作用，口服真菌多糖15 d后，23名乳腺癌患者的血液巨噬細(xì)胞數(shù)明顯增加，乳腺癌患者自我免疫功能增強(qiáng)［18］。Cohen L A等［19］通過尾靜脈注射甲基亞硝脲誘導(dǎo)小鼠乳腺癌后，觀察車前草可溶性纖維對(duì)小鼠的保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：隨著車前草可溶性纖維量的增加，小鼠腫瘤數(shù)和腫瘤種類明顯降低。改性柑橘果膠對(duì)宮頸癌U14細(xì)胞的抑制率在高劑量及中等劑量下分別達(dá)到36.5%和38.5%［14］。Coleman等［20］研究了碳水化合物攝入，與血糖指數(shù)、血糖負(fù)荷及子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率的關(guān)系，在被調(diào)查的36 115位女性中有386位診斷出子宮內(nèi)膜癌，按照風(fēng)險(xiǎn)分析模型，3種指數(shù)最低的四分位人群對(duì)最高的四分位人群，子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)率分別為0.66、0.71和0.63，而膳食纖維攝入能降低3種指數(shù)。法國(guó)科研人員［21］調(diào)查了3 313名男性細(xì)分的膳食纖維攝入量（谷物、蔬菜、水果和豆類），他們中有139位被診斷為前列腺癌。Cox風(fēng)險(xiǎn)建模發(fā)現(xiàn)，前列腺癌的發(fā)生率與總膳食纖維攝入量、不溶纖維攝入量都成反比，但前列腺癌的發(fā)生與可溶性纖維攝入量沒有相關(guān)性。膳食纖維對(duì)前列腺癌的影響存在爭(zhēng)論，如有報(bào)道稱全麥攝入量與前列腺癌的發(fā)生率無(wú)顯著關(guān)系［22］。膳食纖維對(duì)乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌的影響結(jié)論較為一致，對(duì)前列腺癌的影響還需要進(jìn)一步研究。

2.3膳食纖維對(duì)肺癌及其他癌癥的影響

為了研究燕麥葡聚糖對(duì)肺部腫瘤的作用，讓小鼠飲用葡聚糖溶液10 d，靜脈注射接種黑色素瘤細(xì)胞，14 d后處死，取肺部作觀察，發(fā)現(xiàn)葡聚糖組肺癌發(fā)生率較低，同時(shí)巨噬細(xì)胞增長(zhǎng)較多。燕麥葡聚糖能有效阻止肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，這可能是激活了巨噬細(xì)胞及殺傷細(xì)胞（NK cell）的抗腫瘤作用［23］。從靈芝中提取的菇類多糖能提高NK細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒性，從而阻礙Lewis肺腺癌細(xì)胞的增長(zhǎng)；在對(duì)肺癌小鼠放療中結(jié)合β-葡聚糖有助于控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，而且對(duì)小鼠的正常組織有保護(hù)作用，還能減少放療引起的毛發(fā)脫落［24］。另外，已有膳食纖維對(duì)白血病、骨膠質(zhì)瘤都有效的報(bào)道［25］。

3　膳食纖維抗癌機(jī)理

3.1膳食纖維促進(jìn)排毒、調(diào)節(jié)膽固醇和激素、消炎、抗肥胖及調(diào)節(jié)腸道菌群

不可溶纖維能增大腸道內(nèi)容物體積，減小致癌物濃度；可溶纖維加快胃腸道排空，防止便秘的發(fā)生，減少致癌物在胃腸道的吸收時(shí)間；還有一些可溶膳食纖維能結(jié)合致癌物分子，并且減少消化道中細(xì)菌排出的毒素，這些因素共同作用能減少腸道對(duì)致癌物的吸收［26］。膳食纖維可以結(jié)合膽汁酸和膽固醇，減少人體對(duì)二者的吸收而增大排泄量。美國(guó)有研究顯示，血液中膽固醇水平低于200 mg/dL的男性罹患前列腺癌的幾率低59%，膽固醇和膽汁酸與癌癥的關(guān)系以及何種水平的膽固醇含量有利于降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)一直存在爭(zhēng)議，但適當(dāng)降低血液膽固醇濃度有利于降低血液粘稠，利于排毒，還能保護(hù)肝臟健康，有利于降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)。膳食纖維可以與甾體激素結(jié)合，增多雌酮和雌二醇以及睪酮隨糞便的排泄，從而對(duì)性激素水平產(chǎn)生影響。較早的研究已證實(shí)，過高的雌激素是乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的促進(jìn)劑［27］；新的研究表明，較低的泌尿2-羥基雌酚酮與16α-羥基雌酚酮之比與乳腺癌發(fā)病密切關(guān)聯(lián)，而膳食纖維能一定程度維持二者的平衡，所以能防止乳腺癌發(fā)病［28］。與此類似的還有子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、前列腺癌等生殖系統(tǒng)癌癥，都被發(fā)現(xiàn)與性激素水平相關(guān)［29］。

大量的研究已經(jīng)證實(shí)，肥胖與許多癌癥的發(fā)生有密切聯(lián)系［30-32］。飲食中增多膳食纖維比例能減少碳水化合物和脂肪的攝入，這樣能幫助人體控制體重，從而能間接地預(yù)防癌癥的發(fā)生。癌細(xì)胞的增長(zhǎng)過程伴隨著大量快速的有絲分裂過程，大量研究已經(jīng)證實(shí)高胰島素是促進(jìn)有絲分裂的因子［33］，所以高胰島素水平能促進(jìn)癌癥的發(fā)展。膳食纖維的攝入能降低碳水化合物的攝入，從而降低胰島素水平，所以可以間接抑制癌癥的發(fā)展。但也有某些研究表明，某些胰島素類似物具有抑制癌癥發(fā)生的功能［34］。膳食纖維對(duì)癌癥的這一作用方式還有待進(jìn)一步研究。

不溶膳食纖維在腸道內(nèi)易被菌群發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），SCFA很早就被發(fā)現(xiàn)具有促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞增生和腺體發(fā)育的作用，幼年動(dòng)物適當(dāng)增加膳食纖維攝入有利于刺激腸道發(fā)育［35］，還有研究證明，較高濃度的SCFA尤其是丁酸鹽能使結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)生凋亡［36］。Toden S等［37］認(rèn)為，提高丁酸濃度能在受損的腸上皮表面增殖細(xì)胞，通過增加細(xì)胞凋亡監(jiān)測(cè)，從而降低腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。膳食纖維雖不能被人體利用，但腸道細(xì)菌可以發(fā)酵，所以膳食纖維能幫助調(diào)節(jié)腸道菌群，有利于腸道健康，減少腸道癌癥發(fā)病的幾率。

膳食纖維也能影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而產(chǎn)生抗癌作用。研究發(fā)現(xiàn)，葡聚糖微顆?？梢约せ顦渫患?xì)胞dectin-1受體，增加糖化血紅蛋白腫瘤壞死因子受體（GITRL）的表達(dá)，同時(shí)還證明T細(xì)胞通過GITRL通路增殖，大量增殖的T細(xì)胞具有延緩腫瘤進(jìn)展的作用［38］。另外一項(xiàng)體外研究也發(fā)現(xiàn)，β-葡聚糖能作用于Dectin-1、CR3和TLR-2/6等幾個(gè)免疫受體，然后引起免疫細(xì)胞作用，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核白細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹突細(xì)胞。同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也同樣證明β-葡聚糖對(duì)免疫系統(tǒng)有激活作用，對(duì)癌細(xì)胞有殺傷作用［39］。許多胃腸道癌癥都由慢性炎癥轉(zhuǎn)化而來，而一些膳食纖維具有消炎作用，如β-葡聚糖可以降低細(xì)胞炎癥因子，是一種免疫提高促進(jìn)劑，能降低癌癥的發(fā)病率［40］。

3.2膳食纖維對(duì)癌細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的影響

評(píng)估煮熟豆類不消化部分發(fā)酵產(chǎn)物和短鏈脂肪酸對(duì)小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞（HT-29）的影響，發(fā)現(xiàn)二者都能通過調(diào)控RB1、CDC2、CDC25A、NF-κB和E2F基因表達(dá)，使癌細(xì)胞周期阻滯［36］。另有研究表明，膳食纖維對(duì)癌細(xì)胞周期的影響都要通過降低CDK4、CDK6、Cyclin D1和其他細(xì)胞周期依賴的激酶（CDK）表達(dá)，從而發(fā)揮其對(duì)癌細(xì)胞周期的阻滯作用［41］。

研究發(fā)現(xiàn)，車前草可溶性膳食纖維（PO）具有抗腫瘤作用，通過在Caco-2、HCT116等幾種不同的結(jié)腸癌細(xì)胞中加入模擬腸道發(fā)酵的PO后，發(fā)現(xiàn)發(fā)酵PO能誘導(dǎo)依賴Caspase的癌細(xì)胞凋亡，其分子機(jī)理與上調(diào)BAK表達(dá)和下調(diào)Bcl-xL表達(dá)相關(guān)，還可能與上調(diào)死亡受體5（DR5）表達(dá)相關(guān)［42］。在DMH誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸癌模型中，灌喂果膠大鼠結(jié)腸腫瘤體積明顯小于對(duì)照組，促調(diào)亡蛋白質(zhì)Caspase-1和Caspase3的表達(dá)量增加，抗凋亡蛋白質(zhì)Bcl-2基因表達(dá)下調(diào)［43］。細(xì)菌產(chǎn)生的β-葡聚糖也能隨劑量引起結(jié)腸癌細(xì)胞SNU-C4的凋亡。100滋g/mL β-葡聚糖處理，Bcl-2基因表達(dá)下調(diào)了0.6，Bax和Caspase-3表達(dá)分別提高了3.1和2.3倍［44］。在白血病癌細(xì)胞HUT-78中，阿糖基木聚糖處理能提高蛋白酶Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9的表達(dá)且降低Bcl-2的表達(dá)。改性的阿糖基木聚糖也能引起抗CD95抗體的改變，促使壞死因子α（TNF-α）和干擾素IFN-γ分泌，通過調(diào)控Caspase和Bcl-2的表達(dá)，引起癌細(xì)胞凋亡［25］。綜上所述，膳食纖維引起的癌細(xì)胞凋亡主要是通過影響Caspase基因家族、死亡受體，以及Bcl基因家族。

3.3膳食纖維抑制癌變信號(hào)通路的活化

促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）通路與細(xì)胞癌變密切相關(guān)。在小鼠肝癌實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，發(fā)現(xiàn)米糠中改性的阿糖基木聚糖（MGN-3）能抑制NF-κB的活化，下調(diào)MAPK（JNK）的活性，使細(xì)胞中TLR4和CD14 mRNA表達(dá)受到抑制［45］。從巴西蘑菇中提取的β-葡聚糖對(duì)卵巢癌細(xì)胞的凋亡效應(yīng)可以被MAPK信號(hào)通路的抑制劑SB203580完全阻斷［46］，提示對(duì)MAPK通路的調(diào)控是膳食纖維抗癌的一條重要信號(hào)通路。

Wnt信號(hào)通路的異?；罨c結(jié)直腸癌變密切相關(guān)。Tan B L等［9］采用免疫組織化學(xué)分析β-連環(huán)蛋白質(zhì)和環(huán)氧化酶的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)有大米副產(chǎn)物（高含量膳食纖維）注射的大鼠β-連環(huán)蛋白質(zhì)和環(huán)氧化酶的表達(dá)明顯降低，說明膳食纖維能抑制Wnt信號(hào)通路的異?；罨哂锌拱┑墓π?。

PKC信號(hào)通路（磷脂肌醇信號(hào)途徑）涉及的信號(hào)分子主要包括：PI3K、PDK1、AKT、PKB、PKC、p70S6K和MARCKs等。一項(xiàng)最新的研究發(fā)現(xiàn)，鹽藻黃質(zhì)這種可溶性膳食纖維能通過劑量依賴關(guān)系，降低宮頸癌HeLa細(xì)胞P13K的磷酸化活性，從而降低AKT的磷酸化。表明可溶性膳食纖維可能通過抑制PKC信號(hào)通路，發(fā)揮其抗癌功效［47］。

4　展望

膳食纖維已經(jīng)被多方面證明具有抗多種癌癥的功效，但對(duì)某些癌癥的作用效果和方式還不明確，而且對(duì)癌癥的不同發(fā)生階段的具體作用也不清楚。由于可溶性膳食纖維和不可溶性膳食纖維對(duì)癌癥有不同的作用方式，究竟如何在膳食中合理配比也還沒有一致結(jié)論。膳食纖維抗癌的分子機(jī)理報(bào)道并不多，國(guó)內(nèi)這一領(lǐng)域更是鮮有研究涉足。這些問題都期待在未來的深入研究中得到答案，以期更好地利用膳食纖維，解決防治癌癥這一世界性醫(yī)學(xué)難題。

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A Review on Anticancer Function of Dietary Fiber and the Molecular Mechanism

LUOFeijun，NIEYing
（National Engineering Laboratory for Deep Processing of Rice and Byproducts，College of Food Science and Engineering，Central South University of Forestry and Technology，Changsha 41004，China）

Dietary fiber，known as"the seventh nutrient"of the body，is a particular nutrient to maintain health，which cannot be replaced by other substances.Recent studies have found that dietary fiber contributes to anti-obesity，anti-inflammation，anti-diabetes and anti-cardiovascular diseases.This paper summarizes anticancer evidences of the dietary fiber in epidemiological and animal experiments，and analyzes the relationship between anticancer effects and the amounts of dietary fiber.Dietary fiber can inhibit carcinogenesis through detoxification，anti-inflammation and the regulations of intestinal microflora and lipid and steroids metabolism.From molecular and cellular levels，we summarize that dietary fiber can arrest the cell cycle，promote apoptosis of cancer cells and regulate the signal transduction pathways of carcinogenesis.This paper provides

for further investigation into anti-cancer molecular mechanisms of dietary fiber and development of dietary fiber-based functional foods.

dietary fiber，function，Anticancer mechanism

R 284.1

A

1673—1689（2015）12—1233—06

2015-02-06

湖南省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目（13A124）；湖南省研究生科研創(chuàng)新項(xiàng)目（122-0035，0099#-CX201313357，CX2013B358，CX2013B14）。

羅非君（1968-），男，湖南邵陽(yáng)人，理學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要從事食品分子營(yíng)養(yǎng)研究。E-mail：luofeijun@hotmail.com