重度卵巢過(guò)度刺激綜合征患者妊娠結(jié)局

張園，崔毓桂，劉嘉茵

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，南京 210029）

卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）是一種發(fā)生于應(yīng)用促排卵藥物后的具有潛在生命威脅的嚴(yán)重并發(fā)癥。全世界OHSS發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，其中重度OHSS的發(fā)生率有報(bào)道在0.5%～5%［1］，其發(fā)病率的高低和體外受精（In vitro fertilization，IVF）促排卵方案、誘導(dǎo)排卵習(xí)慣以及IVF取消周期標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)。OHSS 病因尚未完全闡明，普遍認(rèn)為HCG 對(duì)于易感人群［如多囊卵巢綜合癥（PCOS）、年輕、瘦小、既往有OHSS 病史］的作用：誘導(dǎo)排卵所用的外源性HCG 和妊娠后產(chǎn)生的內(nèi)源性HCG可能會(huì)導(dǎo)致卵巢顆粒細(xì)胞和卵泡膜黃體細(xì)胞向母體循環(huán)中分泌不同的介質(zhì)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、促炎性細(xì)胞因子以及白細(xì)胞介素等。這些介質(zhì)增加毛細(xì)血管通透性［2］，進(jìn)而引起OHSS相關(guān)臨床表現(xiàn)，重度OHSS患者表現(xiàn)為腹水和胸腔積液、血液濃縮以及急性腎衰等，甚至有時(shí)發(fā)生血栓等威脅生命的并發(fā)癥。為避免OHSS相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，目前大部分OHSS 相關(guān)研究都著力于OHSS的預(yù)防及治療策略［3］，而臨床妊娠結(jié)局則被放在了次要的方面。目前已有的關(guān)于重度OHSS妊娠后安全性及妊娠結(jié)局的數(shù)據(jù)還十分有限 相關(guān)結(jié)果也有一定的爭(zhēng)議，尤其是一些混雜因素的存在影響了相關(guān)結(jié)果的可信度。本文通過(guò)綜述近年來(lái)重度OHSS妊娠結(jié)局的相關(guān)文獻(xiàn)，探討重度OHSS的妊娠結(jié)局。

一、多胎妊娠

多胎妊娠是引起孕產(chǎn)期發(fā)病率和病死率的主要原因，自然雙胎妊娠發(fā)生率為1／90，3胎妊娠發(fā)生率為1／8 100。隨著輔助生殖技術(shù)（ART）的廣泛應(yīng)用，多胎妊娠率明顯增加，美國(guó)ART 后雙胎妊娠比例超過(guò)40%［5］。重度OHSS患者中多胎妊娠率更高。Abramov 等［6］于1998 年 最 早 報(bào) 道 了 重 度OHSS人群中多胎妊娠率，在163例重度OHSS患者中，142例進(jìn)行胚胎移植，104例妊娠，臨床妊娠率73.2%，其中42.3%為單胎，33.6%為雙胎，17.3%為3胎，6.7%為4胎，多胎率達(dá)57.7%。多胎妊娠的發(fā)生主要和早年藥物促排卵、胚胎移植策略密切相關(guān)。近年來(lái)隨著IVF 周期中促排卵藥物的限制使用、凍胚移植以及適當(dāng)減少胚胎移植的數(shù)目，多胎率明顯下降［7］。但是重度OHSS 人群中多胎妊娠率仍高于正常。最近Haas等［8］報(bào)道125例OHSS患者，單胎78 例，雙胎47 例，多胎率占37.6%。OHSS的發(fā)病率及嚴(yán)重程度被認(rèn)為和β-HCG 密切相關(guān)，多胎妊娠時(shí)內(nèi)源性β-HCG 水平明顯增高，對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞和卵泡膜黃體細(xì)胞刺激作用更為明顯［9］，進(jìn)而導(dǎo)致了循環(huán)中血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（VEcadherin）、結(jié)合素（nectin）2以及封閉素（claudin）5等中間介質(zhì)濃度明顯升高，增加OHSS 發(fā)生率，致其臨床表現(xiàn)更為明顯。

二、流產(chǎn)

普遍認(rèn)為重度OHSS患者妊娠后流產(chǎn)率增加。Abramov等［6］報(bào) 道 重 度OHSS 妊 娠 后 流 產(chǎn) 率 達(dá)29.8%，104例患者中早期流產(chǎn)率為25%，晚期流產(chǎn)率4.8%。其他一些報(bào)道結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)，認(rèn)為重度OHSS妊娠流產(chǎn)率明顯高于非OHSS組，流產(chǎn)率約26.6%～40.0%［10-11］。重度OHSS 妊娠流產(chǎn)率增高的可能原因：首先認(rèn)為可能和OHSS患者體內(nèi)過(guò)高的雌激素水平相關(guān)。重度OHSS 患者體內(nèi)過(guò)高的雌激素水平從促排卵周期開(kāi)始，持續(xù)到圍種植期、胚胎發(fā)育早期，甚至持續(xù)到圍產(chǎn)期。近年來(lái)通過(guò)對(duì)分娩時(shí)血清雌激素水平的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，重度OHSS患者分娩時(shí)外周血雌激素水平明顯高于對(duì)照組［12］。過(guò)高的雌激素水平可能會(huì)影響早期胚胎發(fā)育和種植期子宮內(nèi)膜容受性導(dǎo)致流產(chǎn)率增高不僅如此，重度OHSS 患者體內(nèi)微血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高［14］，有報(bào)道顯示重度OHSS患者體內(nèi)D 二聚體、凝血酶原等血栓標(biāo)記物的檢出率達(dá)86.7%，明顯高于對(duì)照組19.5%，而認(rèn)為血栓形成是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的主要原因之一［15］。因此，重度OHSS患者微血栓形成率增高可能部分解釋了其高流產(chǎn)率。此外，OHSS患者易感因素本身也可能是其流產(chǎn)率增加的原因。OHSS的易感人群包括：PCOS 患者或具備PCOS一些特征，年輕，瘦小，既往有OHSS病史，過(guò)敏傾向等。其中公認(rèn)PCOS是重度OHSS 發(fā)生的易感因素［16］，PCOS 患者慢性不排卵，可能會(huì)引起卵泡期泌乳素和雄激素的分泌異常，導(dǎo)致排卵障礙繼發(fā)黃體功能不足，進(jìn)而引發(fā)流產(chǎn)。但是Courbiere等［17］對(duì)3 504例IVF患者進(jìn)行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，因重度OHSS入院治療且妊娠共40例，約占1.14%，總?cè)焉锫?7.5%。其中7 例發(fā)生流產(chǎn)，流產(chǎn)率為17.5%，而IVF非OHSS組流產(chǎn)率為16%，兩組相比無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為重度OHSS并不增加流產(chǎn)率。

三、妊娠期高血壓疾病

妊娠期高血壓疾病是妊娠期特有的疾病，表現(xiàn)為妊娠中晚期出現(xiàn)的高血壓、蛋白尿等，該病嚴(yán)重影響母嬰健康，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期嬰兒死亡的主要原因之一，人群中發(fā)病率約5%～12%［18］。其病因及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，涉及免疫、遺傳、代謝等多種因素［19］，目前仍未完全闡明。近年研究表明，各種因素引起的子宮胎盤(pán)血管床的發(fā)育和重鑄過(guò)程異常致子宮胎盤(pán)缺血、滋養(yǎng)細(xì)胞成熟障礙、胎盤(pán)局部免疫反應(yīng)減弱等均可能與先兆子癇發(fā)病有關(guān)。重度OHSS對(duì)妊娠期高血壓疾病發(fā)病率的影響尚無(wú)定論。Abramov等［6］對(duì)68例重度OHSS持續(xù)妊娠至分娩的患者進(jìn)行隨訪調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，OHSS組妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率為13.2%。Courbiere等［17］對(duì)40例因重度OHSS入院治療且妊娠患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，當(dāng)匹配年齡、產(chǎn)次、不孕因素之后，OHSS組妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率為21.2%，而IVF 非OHSS組流產(chǎn)率為9.2%，OHSS 組妊娠期高血壓疾病發(fā)生率顯著升高。為了避免多胎對(duì)研究結(jié)果的影響，選擇單胎進(jìn)行進(jìn)一步分析后結(jié)果也支持重度OHSS組妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率升高。OHSS和妊娠期高血壓疾病發(fā)病率增高之間的關(guān)聯(lián)尚不明確，推測(cè)OHSS后血液濃縮、缺血缺氧、電解質(zhì)紊亂以及微血栓形成等綜合所致全身血管功能障礙可能影響早期胎盤(pán)發(fā)育，影響滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤(pán)形成和功能不足［17］。另一方面，接受IVF治療的不孕患者本身年齡大、初產(chǎn)、血管狀態(tài)異常以及未知的潛在血栓形成傾向都可能是妊娠期高血壓疾病發(fā)生的可能原因。然而也有學(xué)者提出不同的意見(jiàn)，瑞典一項(xiàng)全國(guó)范圍內(nèi)大樣本研究，對(duì)1 228例因重度OHSS住院并妊娠患者以及16 446例IVF非OHSS妊娠患者進(jìn)行隨訪后發(fā)現(xiàn)，和對(duì)照組相比，重度OHSS患者妊娠后妊娠相關(guān)高血壓疾病的發(fā)病率降低［20］。OHSS患者VEGF生物活性增加，而循環(huán)中可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1（sFlt1）濃度降低。而妊娠期高血壓疾病中血管內(nèi)皮功能異常被認(rèn)為和升高的sFlt1、降低的VEGF相關(guān)［21］，由此推測(cè)OHSS患者升高的VEGF 水平可能具有妊娠期高血壓疾病的發(fā)病保護(hù)作用。

四、早產(chǎn)和低出生體重

早產(chǎn)和低出生體重是相對(duì)明確的重度OHSS相關(guān) 妊 娠 風(fēng) 險(xiǎn)。早 在1998 年Abramov 等［6］對(duì)163例重度OHSS 的妊娠結(jié)局進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，OHSS妊娠后早產(chǎn)率達(dá)44.2%。2012年瑞典的大樣本研究結(jié)果也顯示，和IVF 非OHSS妊娠相比，OHSS患者妊娠早產(chǎn)率有增加趨勢(shì)［20］。2014 年，Haas等［8］對(duì)125例重度OHSS患者妊娠結(jié)局進(jìn)行隨訪，在嚴(yán)格匹配了年齡和不孕因素之后，并對(duì)單胎、雙胎分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，和IVF 非OHSS組相比，OHSS組單胎妊娠后分娩孕齡更小、出生體重更小，早產(chǎn)發(fā)生率約為29.4%，明顯高于對(duì)照組。Courbiere等［17］的研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)，其結(jié)果顯示OHSS組早產(chǎn)的發(fā)生率為36%，而IVF 非OHSS組早產(chǎn)率為10.7%，OHSS組早產(chǎn)率顯著升高。重度OHSS妊娠后早產(chǎn)發(fā)生率增加，原因尚未完全明確。推測(cè)重度OHSS相關(guān)的血管通透性增加引發(fā)的血液濃縮、缺氧以及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，這些發(fā)生在妊娠早期的改變可能導(dǎo)致早期胎盤(pán)形成異常，影響胎兒宮內(nèi)發(fā)育環(huán)境。此外，一系列和OHSS發(fā)病密切相關(guān)的炎癥因子如白細(xì)胞介素（IL）2、IL6、IL8以及VEGF 等［22-24］，也 認(rèn) 為 和 早 產(chǎn) 的 炎 癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)相關(guān)。當(dāng)然OHSS妊娠早期出現(xiàn)的改變是否會(huì)持續(xù)到妊娠中晚期并導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生，還需要進(jìn)一步研究以明確。此外，OHSS早產(chǎn)率增高也可能受到一些混雜因素的影響：如部分重度OHSS患者合并一些其他早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)因素，如基礎(chǔ)體重指數(shù)BMI過(guò)低 既往早產(chǎn)史 合并子宮畸形等。

五、總結(jié)

OHSS妊娠后安全性是一個(gè)相對(duì)較新的研究課題，對(duì)于和OHSS相伴隨的血流動(dòng)力學(xué)失穩(wěn)定、血液濃縮以及OHSS體內(nèi)高濃度的中間介質(zhì)是否會(huì)影響OHSS妊娠后的妊娠結(jié)局，目前已有的相關(guān)數(shù)據(jù)還十分有限，也存在一定的局限性。本綜述的結(jié)果顯示，重度OHSS后妊娠可能合并一些不良妊娠結(jié)局，如流產(chǎn)、早產(chǎn)和妊娠期高血壓疾病等。OHSS妊娠后不良妊娠結(jié)局增加的原因是因?yàn)镺HSS本身還是因?yàn)榻邮躀VF 治療的患者本身一些OHSS高危的不孕因素，如PCOS、低體重等引起的還需要深入的研究，對(duì)此進(jìn)行進(jìn)一步闡述和論證。盡管如此，我們認(rèn)為重度OHSS后妊娠應(yīng)該是產(chǎn)科的高危因素，妊娠期應(yīng)該得到盡早地關(guān)注和獲得及時(shí)地處理，以減少相關(guān)妊娠合并癥的發(fā)生率和病死率，提高OHSS妊娠后母嬰安全。

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