β受體阻滯劑在癌癥中應用的研究進展

房晶雪，程 剛

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·綜述·

β受體阻滯劑在癌癥中應用的研究進展

房晶雪，程 剛*

β受體阻滯劑是治療高血壓的一線藥物。近年研究表明，β受體阻滯劑的使用對癌癥患者的生存有益，但存在一定的爭議性。本文回顧了近3年來β受體阻滯劑在癌癥中應用的臨床前研究和臨床研究進展，為更好地研究β受體阻滯劑在癌癥中的作用提供幫助。

β受體阻滯劑；癌癥

0 引言

β受體阻滯劑是治療高血壓的一線藥物，同時臨床也用于治療冠心病、心力衰竭和心律失常等疾病，曾被譽為“200年來繼發(fā)現(xiàn)洋地黃后的最偉大發(fā)現(xiàn)”[1]。臨床常用的β受體阻滯劑有普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾及拉貝洛爾等[2]。

有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的長期激活狀態(tài)會增加腫瘤負擔，同時也是癌癥復發(fā)的高危因素[3]。兒茶酚胺類是應激反應主要的信號傳遞者，其中去甲腎上腺素(NAd)能促進腫瘤細胞的遷移，并且這種作用是由β腎上腺素能受體所介導的[4]，能被β受體阻滯劑拮抗，因此，人們開始研究β受體阻滯劑能否用于癌癥的治療。在過去的幾年中，已有分子水平、細胞水平和動物研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑在癌癥治療中發(fā)揮著重要作用。近年也陸續(xù)有一些臨床回顧性研究[5-8]結果，證實β受體阻滯劑對幾種不同類型的癌癥患者的生存有益處。然而，β受體阻滯劑用于癌癥的治療仍然存在許多爭議，一些研究并未發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑對癌癥患者存在益處。本文回顧了近期β受體阻滯劑在癌癥中應用的研究進展，以期為該藥應用于癌癥中的研究提供幫助。

1 臨床前研究

Wrobel等[9]分別在分子、細胞和腫瘤水平觀察了心臟選擇性和非心臟選擇性β受體阻滯劑對黑色素瘤的影響。結果表明，非心臟選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾能夠抑制黑色素瘤細胞系的增殖并誘導其凋亡，而心臟選擇性β受體阻滯劑美托洛爾對其幾乎無影響。移植人類黑色素瘤細胞的免疫缺陷小鼠的試驗結果也顯示，普萘洛爾可以減慢腫瘤的進展。同時，分子水平的試驗表明，普萘洛爾能夠控制引起腫瘤血管生成、細胞死亡及增殖的基因的表達。此研究提示非心臟選擇性β受體阻滯劑可能會對癌癥的治療有益。

成神經(jīng)細胞瘤(NB)是一種兒童交感神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，通常被認為與兒茶酚胺類升高有關，現(xiàn)階段治療效果較差。Pasquier等[10]首先進行了細胞水平的試驗，選取了兩種α/β受體阻滯劑(卡維地洛和拉貝洛爾)、一種非選擇性β受體阻滯劑(普萘洛爾)、三種選擇性β1受體阻滯劑(奈必洛爾、阿替洛爾和美托洛爾)及一種選擇性β2受體阻滯劑(布托沙明)，聯(lián)合長春新堿作用于BE(2)-C和SHEP成神經(jīng)細胞瘤細胞系。研究結果顯示，在體外，不管何種類型的β受體阻滯劑，在神經(jīng)母細胞瘤細胞中都能夠發(fā)揮強大的抗惡性細胞轉移的功效及抗血管生成作用。兩種體外作用機制為直接抗腫瘤作用和抗血管生成作用。小鼠體內試驗也出現(xiàn)了類似的結果，延長了荷瘤小鼠的生存期中值。同樣，Wolter等[11]一系列的體內體外試驗，也得出普萘洛爾有對抗成神經(jīng)細胞瘤活性的結論。這為未來β受體阻滯劑用于抗成神經(jīng)細胞瘤的聯(lián)合用藥提供了依據(jù)。

通常前列腺癌患者的緊張和焦慮水平都會升高。Hassan等[12]發(fā)現(xiàn)，使用β受體阻滯劑的患者前列腺癌發(fā)病率較低。因此，他們使用Hi-Myc鼠模型證實了應激會加速前列腺癌的發(fā)展，同時，這種應激效應可以被β2受體阻滯劑ICI118,551所阻斷，從而使前列腺癌患者獲益。

在Stiles等[13]的一項關于血管肉瘤的研究中，研究者分別進行了體內和體外試驗。體外試驗結果表明，β受體阻滯劑普萘洛爾能夠按劑量依賴的方式抑制惡性血管瘤細胞的增殖、誘導其凋亡并擾亂腫瘤細胞的轉移。而體內試驗結果也顯示，普萘洛爾可以抑制血管肉瘤的生長。

這些研究結果都顯示，β受體阻滯劑在未來對抗腫瘤方面會成為一種很有價值的治療工具，并且可能會給多種癌癥患者帶來益處。

2 臨床研究

2.1 乳腺癌 Cardwell等[14]進行了一項11 863例乳腺癌患者的嵌套病例對照研究，采用1998-2007年來自于英國國家癌癥數(shù)據(jù)，中心的數(shù)據(jù)研究診斷后β受體阻滯劑的使用與乳腺癌特異性死亡之間的關系。隨訪時間中值為6.0年，其中1 443例患者為癌癥特異性死亡，2 274例患者為各種原因導致的死亡。結果提示，幾乎沒有證據(jù)表明β受體阻滯劑與乳腺癌特異性死亡率有關[比值比(OR)=0.97，95%置信區(qū)間(CI)0.83,1.13]，即β受體阻滯劑的使用并沒有改善癌癥的進展。

Botteri等[15]選擇1997-2008年因三陰性乳腺癌(TNBC)行手術治療的800名絕經(jīng)后女性患者來評價β受體阻滯劑對TNBC患者是否存在治療作用。通過風險比較和Cox回歸生存率模型，評價服用β受體阻滯劑對乳腺癌(BC)復發(fā)和死亡的影響。在癌癥診斷方面，74例(9.3%)使用了β受體阻滯劑，其余患者未使用，隨訪時間中值分別為72個月和68個月。β受體阻滯劑使用者的年齡中值為62歲，非使用者為59歲(P=0.02)。β受體阻滯劑使用者5年相關事件累積發(fā)生率為13.6%，非使用者為27.9%(P=0.02)。多元分析中，校正年齡、腫瘤分期、治療方式等因素后，顯示β受體阻滯劑的有利影響存在統(tǒng)計學意義(HR 0.52;95%CI0.28，0.97)，轉移和BC死亡的調整HRs分別為0.32(95%CI0.12，0.90)和0.42(95%CI0.18，0.97)。結果提示，本研究中絕經(jīng)后的三陰性乳腺癌患者中，服用β受體阻滯劑使乳腺癌相關復發(fā)、轉移和死亡的風險顯著降低。

2.2 前列腺癌 Grytli等[16]分析了3 561例具有高風險或轉移的前列腺癌患者β受體阻滯劑的使用與前列腺癌死亡率的聯(lián)系，平均隨訪時間為39個月，結果顯示，β受體阻滯劑可以降低前列腺癌死亡率(校正風險比：0.79；95%CI0.68，0.91;P=0.001)，而且并未發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑與全因死亡率相關聯(lián)(校正風險比：0.92；95%CI0.83，1.02)。提示β受體阻滯劑能降低診斷時存在高風險或轉移的前列腺癌患者的死亡率。

然而，Cardwell等[17]的一項嵌套病例對照分析結果顯示，使用β受體阻滯劑不會降低癌癥特異性死亡率(P=0.40；OR=0.94；95%CI0.81,1.09)。

2.3 卵巢癌 Heitz等[18]選取了兩項前瞻性臨床試驗的381例卵巢癌患者，其中38例(9.97%)接受有β受體阻滯劑的聯(lián)合用藥。β受體阻滯劑使用與否與無進展生存期(分別為7.79個月和7.62個月，P=0.95)和總生存期(分別為21.2個月和17.3個月，P=0.18)差異無統(tǒng)計學意義。多元分析中，校正年齡、無鉑間歇期、研究療法和ECOG狀態(tài)，β受體阻滯劑治療對癌癥的無進展生存率(HR=0.92；95%CI0.65，1.31；P=0.65)和總生存率(HR=0.74；95%CI0.49，1.11；P=0.15)都無顯著影響。得出結論，不能確定復發(fā)的鉑敏感卵巢癌患者使用β受體阻滯劑產(chǎn)生的影響是否存在益處。

2.4 惡性黑色素瘤 為了研究診斷后β受體阻滯劑的使用與惡性黑色素瘤特異性死亡風險之間的關系，McCourt等[19]利用嵌套病例對照的方法，選取了英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)庫1998-2010年2 289例被診斷為惡性黑色素瘤的患者的數(shù)據(jù)，平均隨訪時間為7.5年，使用條件邏輯回歸獲得比值比(ORs)和95%置信區(qū)間(CIs)。結果顯示，診斷后使用β受體阻滯劑與癌癥特異性死亡無關(OR=0.99；95%CI0.68，1.42)，校正分期等因素后并無顯著改變(OR=0.87；95%CI0.56，1.34)。因此，研究者得出結論，在此項英國的基于人群的研究中，惡性黑色素瘤診斷后使用β受體阻滯劑并不能降低黑色素瘤死亡的風險。

Livingstone等[20]在2013年發(fā)表于European Journal of Cancer 雜志的一項荷蘭的隊列研究中，選取1998年1月至2010年12月的709例患者，研究β受體阻滯劑的使用與黑色素瘤患者全因死亡率的關系。調整時間依賴和時間固定的Cox比例風險模型來估計全因死亡率的風險比。203例在黑色素瘤診斷后使用了β受體阻滯劑。而結果顯示，β受體阻滯劑的使用與死亡風險無關(HR 0.82；95%CI0.55，1.24)，使用的時間和劑量對生存率也沒有顯著影響(分別為80.9%和 83.7%)。使用β受體阻滯劑的黑色素瘤患者的5年相關存活率低于不使用的患者(分別為80.9% 和 83.7%)，但是β受體阻滯劑對照組高于一般人群(101.4%)。由以上結果得出結論，β受體阻滯劑的使用對黑色素瘤患者的總生存率并沒有顯著影響。

2.5 肺癌 Wang等[21]采用美國德克薩斯癌癥中心數(shù)據(jù)庫1998-2010年的資料，使用Cox比例風險模型，回顧性分析了722例接受根治性放療的非小細胞肺癌患者β受體阻滯劑的使用與無局部進展生存時間(LRPFS)、無遠處轉移生存時間(DMFS)、無病變生存時間(DFS)和總生存時間(OS)的相關性。使用β受體阻滯劑者155例，平均隨訪44個月。研究者得出結論：β受體阻滯劑顯著改善DMFS、DFS和OS，而LRPFS未得到改善。表明β受體阻滯劑主要通過抑制腫瘤轉移而改善肺癌患者的預后。Cata等[22]研究結果表明，選擇性和非選擇性β受體阻滯劑都會減少患者的無復發(fā)生存期。

2.6 結直腸癌 Hicks等[23]進行了第一項基于大樣本人群的結直腸癌患者診斷后使用β受體阻滯劑對結直腸癌特異性死亡影響的流行病學研究。研究者選取了英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)庫1998-2007年診斷為結直腸癌的患者，在4 794例患者的隊列中進行嵌套病例對照研究。根據(jù)β受體阻滯劑的使用，利用條件邏輯回歸計算OR和95%CIs。幾乎沒有證據(jù)顯示診斷后β受體阻滯劑的使用與結直腸癌特異性死亡有關(OR=0.89；95%CI0.78，1.02)。用藥頻率、β受體阻滯劑類型或特定藥物(如普萘洛爾)的分析結果也相似。而使用β受體阻滯劑的患者的全因死亡率僅有輕微降低(調整OR=0.88；95%CI0.77，1.00；P= 0.04)，研究者認為，部分原因是由于阿替洛爾對心血管疾病死亡率有很顯著的影響(調整OR=0.62；95%CI0.40，0.97；P= 0.04)。

3 Meta分析

2014年3月，Choi等[24]發(fā)表了一篇關于β受體阻滯劑對癌癥存活期影響的Meta分析。文章檢索了PubMed、Embase、Cochrane 圖書館，時間為1993-2013年。共納入了18項研究，癌癥的類型有乳腺癌(5項研究),黑色素瘤(5項研究)，卵巢癌(2項研究)，前列腺癌(3項研究)，非小細胞肺癌(1項研究)，混合型(2項研究)。結局指標為總生存率(OS)和無病生存率(DFS)。使用隨機效應模型，結果顯示，β受體阻滯劑能夠提高OS (HR 0.79;95%CI0.67，0.93;P=0.004)和DFS(HR 0.69;95%CI0.53，0.91;P=0.009)。癌癥早期和治療初期進行手術的患者效應量更大(分別為HR 0.60 vs.0.78,0.60 vs.0.80)。此Meta分析提供了一項證明使用β受體阻滯劑可以延長癌癥患者生存期的證據(jù)，尤其是對癌癥早期和治療初期進行手術的患者更有效。但其也有一定的局限性，由于缺乏臨床隨機對照試驗，其中納入了一些回顧性隊列研究。

4 小結

本文從臨床前試驗、臨床試驗及相關的Meta分析3個方面回顧了近3年來有關β受體阻滯劑在癌癥中應用的研究進展，雖然一些研究的結論為陽性結果，為β受體阻滯劑參與癌癥患者臨床應用從而更好地治療癌癥提供了依據(jù)，也有部分研究結果表明，β受體阻滯劑的使用與否并沒有對癌癥患者的獲益產(chǎn)生影響，因此，仍存在一定的爭議。綜上所述，β受體阻滯劑能否應用于癌癥的治療以及能應用于何種癌癥的治療仍需要更多前瞻性試驗及臨床隨機對照試驗來提供依據(jù)。

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Reseaech progress on the application of beta blockers in cancer

FANG Jing-xue,CHENG Gang*

(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China)

Beta blockers were the first-line drugs for the treatment of hypertension.In recent years,studies had shown that beta blockers was benefit for the survival of cancer patients,but there is a controversial.This article reviewed the uses of beta blockers in cancer in preclinical studies and clinical researches over the last three years,in order to study the role of beta blockers in cancer.

Beta blockers;Cancer

2015-04-24

沈陽藥科大學，沈陽 110016

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201511029