以硼替佐米為主的化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤效果觀察

郭冬梅，李純璞，杜書靜，劉玉玉，劉芹芹，李斑斑，滕清良(泰安市中心醫(yī)院，山東泰安271000)

以硼替佐米為主的化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤效果觀察

郭冬梅，李純璞，杜書靜，劉玉玉，劉芹芹，李斑斑，滕清良
(泰安市中心醫(yī)院，山東泰安271000)

摘要:目的探討以硼替佐米為主的化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果。方法對11例多發(fā)性骨髓瘤患者采用VMP/VMD(硼替佐米/馬法蘭/潑尼松或硼替佐米/馬法蘭/地塞米松)或PAD(硼替佐米/多柔比星/地塞米松)方案化療，其中2例行自體外周血造血干細(xì)胞移植，移植前采用硼替佐米與馬法蘭方案預(yù)處理。中位治療3個療程后采用EBMT/ABMT(歐洲骨髓移植組/自體骨髓移植)標(biāo)準(zhǔn)評定療效。結(jié)果本組隨訪7～26個月、中位13個月，1例死亡，10例存活(初治8例，復(fù)發(fā)難治2例)。治療總體反應(yīng)率90.0%(9/10)，其中完全或接近完全緩解率80.0%(8/10)，部分緩解率10.0%(1/10)，無變化10.0%(1/10)。經(jīng)預(yù)處理患者移植后造血功能順利重建，移植后中性粒細(xì)胞和血小板臨床植入的時間分別為9、10天和10、9天。本組出現(xiàn)感染29例(72.5%)、惡心嘔吐13例(33.3%)、周圍神經(jīng)病變11例(27.3%)。結(jié)論以硼替佐米為主的化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤起效較快，總體反應(yīng)率和完全緩解率較高。

關(guān)鍵詞:多發(fā)性骨髓瘤;硼替佐米;療效;不良反應(yīng)

多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其特征是骨髓中漿細(xì)胞克隆性增殖并積聚，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，同時伴有廣泛的溶骨性病變或骨質(zhì)疏松及貧血、感染、腎功能損害等臨床表現(xiàn)［1］。多發(fā)性骨髓瘤一直被認(rèn)為是一種不能治愈的疾病，迫切需要新的治療手段。近年來，國內(nèi)外有關(guān)蛋白酶體抑制劑治療多發(fā)性骨髓瘤的研究逐漸增多［2］。硼替佐米為一種蛋白酶體抑制劑，研究證實(shí)其可通過抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的黏附、增殖，促進(jìn)其凋亡，對初發(fā)及復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤均有較好的療效［3］。2008年12月～2011年6月，我們對11例多發(fā)性骨髓瘤患者采用以硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案治療，現(xiàn)分析治療效果。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇多發(fā)性骨髓瘤患者11例，男5例、女6例，年齡42～69歲、中位年齡53歲;免疫類型: IgG型6例，IgA型3例，κ-輕鏈型1例，λ-輕鏈型1例; ISS(國際分期系統(tǒng))分期:Ⅱ期2例，Ⅲ期9例。發(fā)病初期1例有高鈣血癥，2例有腎功能損害。均符合2001年WHO的多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中存活患者初治8例，復(fù)發(fā)難治2例。

1.2治療方法本組均接受以硼替佐米為主化療方案或移植前預(yù)處理方案治療，采用VMP/VMD或PAD方案化療。2例選擇活化的外周血移植(APBSCT)，移植前采用硼替佐米與馬法蘭方案預(yù)處理治療，1例誘導(dǎo)鞏固方案為VAD，另1例誘導(dǎo)鞏固方案為PAD。本組接受硼替佐米為主的聯(lián)合方案進(jìn)行化療或移植前預(yù)處理治療總計40例。VMP/VMD方案:硼替佐米1.0～1.3mg/m2，第1、4、8和11天快速靜脈注射;馬法蘭9mg/m2第1～4天口服，潑尼松60mg/m2第1～4天口服或地塞米松40mg第1～4天靜滴，3周為1個療程。PAD方案:硼替佐米1.0～1.3mg/m2第1、4、8和11天快速靜脈注射，多柔比星9mg/m2第1～4天靜滴，地塞米松40mg第1～4天靜滴，3周為1個療程。本組接受1～6個療程的治療(中位療程3個)。預(yù)處理:硼替佐米1.0mg/m2，6天前、3天前、第1天、第4天;馬法蘭200mg/m2，2天前。

1.3療效評價參考EBMT/ABMT(歐洲骨髓移植組/自體骨髓移植)標(biāo)準(zhǔn)［4］。完全緩解(CR):免疫固定電泳檢測血清和尿中M蛋白消失，骨髓檢查示漿細(xì)胞＜5%，溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加。接近完全緩解(nCR):免疫固定電泳檢測未做或?yàn)殛栃?，其他達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)。部分緩解(PR):血清免

疫固定電泳M蛋白減少至少50%;輕鏈型為尿輕鏈蛋白分泌減少90%以上。輕微治療反應(yīng)(MR):血清免疫固定電泳示M蛋白減少25%～49%。治療無變化(NC):治療既沒有輕微治療反應(yīng)又沒有進(jìn)展。達(dá)到PR及以上者為治療有效。治療前后定期進(jìn)行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、血常規(guī)、肝腎功能、免疫電泳、血清球蛋白及輕鏈和β2-MG檢查。按NCICTCAE標(biāo)準(zhǔn)［5］判斷不良反應(yīng)。

1.4結(jié)果

1.4.1療效觀察本組隨訪7～26個月，中位13個月。1例患者死亡，其余患者均存活。治療總體反應(yīng)率90.0%(9/10)，其中，CR/nCR 80.0%(8/ 10)，PR 10.0%(1/10)，NC 10.0%(1/10)。獲得CR/nCR的8例患者中，6例在接受2個療程治療后即獲得CR/nCR，2例在接受3個療程治療后即獲得CR/nCR。其中1例應(yīng)用4個療程VMP方案，沙利度胺維持11個月復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后繼續(xù)應(yīng)用2個療程VMD方案達(dá)到CR。1例復(fù)發(fā)難治患者，5個療程VAD方案化療后復(fù)發(fā)，采用PAD方案化療2個療程獲得CR。2例選擇APBSCT，硼替佐米與馬法蘭方案預(yù)處理，血小板和中性粒細(xì)胞植入的時間分別為9、10天和10、9天，ABSCT細(xì)胞移植后分別在第26天和第18天骨髓造血抑制恢復(fù)，血象正常，未見新增的毒副作用，耐受好，無不良反應(yīng)，目前緩解狀態(tài)。1.4.2不良反應(yīng)本組不良反應(yīng)多為1、2級，包括周圍神經(jīng)病變(27.3%)、血小板減少(18.1%)、惡心嘔吐(33.3%)及感染(72.5%)。11例患者中3例硼替佐米治療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變。其中1例為4療程VMP方案治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重疲乏，沙利度胺維持11個月復(fù)發(fā)，用2療程VMD方案治療后漸出現(xiàn)四肢末梢麻木，現(xiàn)CR狀態(tài)停藥觀察。1例采用硼替佐米與馬法蘭方案預(yù)處理，自體骨髓移植后恢復(fù)期間出現(xiàn)雙足底麻木。另有1例表現(xiàn)為肢端針刺樣疼痛。出現(xiàn)癥狀的患者給予減量或者停藥，并給予維生素B12治療后癥狀均有所緩解。2例出現(xiàn)2級血小板減少，無出血表現(xiàn)，未行輸注血小板治療而自行好轉(zhuǎn)。治療期間2例原有腎功能不全的患者隨著多發(fā)性骨髓瘤的緩解，其腎功能也逐漸好轉(zhuǎn)。2例治療過程出現(xiàn)血尿素氮上升(血肌酐正常)，未予特殊治療，自行恢復(fù)正常。40例給予以硼替佐米為主化療方案的治療過程中，29例(72.5%)出現(xiàn)不同程度感染，以肺部感染為主，給予頭孢菌素類、喹諾酮類或聯(lián)合氨基糖甙類抗生素治療后均好轉(zhuǎn)，無一例出現(xiàn)真菌及帶狀皰疹感染。部分患者出現(xiàn)輕度胃腸道癥狀(包括腹瀉、惡心、嘔吐、納差、便秘)，給予相應(yīng)對癥處理后癥狀迅速改善。

2　討論

多發(fā)性骨髓瘤對傳統(tǒng)放化療均較敏感，但CR率低，生存期短。硼替佐米為蛋白酶體抑制劑，可靶向抑制26S蛋白酶體的功能。其作用機(jī)制包括:上調(diào)凋亡前體蛋白(Noxa，IκB)，抑制NF-κB及其抗凋亡的靶基因，抑制抗凋亡蛋白(Bcl-XL，Bcl-2，STAT-3)，下調(diào)DNA修復(fù)通路的蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力和促凋亡未折疊蛋白反應(yīng)［5］。

臨床證實(shí)，以硼替佐米為主的方案應(yīng)用于初治多發(fā)性骨髓瘤患者的誘導(dǎo)治療緩解率高。國外的臨床試驗(yàn)及觀察發(fā)現(xiàn)，以硼替佐米為主聯(lián)合方案對復(fù)發(fā)難治及初治多發(fā)性骨髓瘤患者均有較高治療反應(yīng)率和CR/nCR率［6］。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報道接近，CR/nCR率達(dá)80.0%，治療總體反應(yīng)率達(dá)90.0%。Dimopoulos等［7］二期臨床研究結(jié)果顯示，163例多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療1年的總體存活率為81%，是復(fù)發(fā)/難治性骨髓瘤患者治療的良好選擇。Yuan等［8］報道應(yīng)用硼替佐米方案治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者的總反應(yīng)率75.8%。本研究2例復(fù)發(fā)難治患者，其中1例采用5療程VAD方案后4個月復(fù)發(fā)，應(yīng)用PAD方案3療程達(dá)CR;另1例為4療程VMP方案達(dá)CR，沙利度胺維持11個月復(fù)發(fā)，用2療程VMD方案達(dá)CR。本研究顯示，應(yīng)用硼替佐米為主的方案治療其他方案復(fù)發(fā)的患者或硼替佐米治療后晚期復(fù)發(fā)的患者仍有較高的緩解率。硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤除了具有較高的治療反應(yīng)率及CR/nCR率外，還有起效快的特點(diǎn)，大多數(shù)患者在第一或第二個療程結(jié)束后可出現(xiàn)治療反應(yīng)，部分患者可在第二或第三個療程結(jié)束后達(dá)到完全緩解。

在初治多發(fā)性骨髓瘤患者達(dá)到至少VGPR后接受自體移植，將獲得較長的生存期［9］。因此，包括NCCN在內(nèi)的多種治療指南中，ASCT已成為60～65歲以下初治多發(fā)性骨髓瘤的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。在將硼替佐米與馬法蘭作為多發(fā)性骨髓瘤自體移植預(yù)處理方案的隨機(jī)研究中［10］，給予馬法蘭100mg/m2及硼替佐米1.0、1.3或1.6mg/m2，血小板和中性粒細(xì)胞植入的中位時間為16天和13天，未見新增的毒副作用。本研究2例選擇APBSCT，預(yù)處理方案為硼替佐米與馬法蘭方案，血小板和中性粒細(xì)胞植入的時間分別為9、10天和10、9天，未見新增的毒副作用，耐受好，無不良反應(yīng)，目前緩解狀態(tài)。該2例資料說明硼替佐米應(yīng)用于APBSCT的預(yù)處理，安全有效，這一方法值得臨床進(jìn)一步研究探索。但

本研究例數(shù)少，且隨訪時間尚短，對長期生存的改善作用有待繼續(xù)觀察。

研究顯示，硼替佐米為主的化療方案在治療過程中具有良好的安全性和耐受性［11］。本組較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為11例患者中有3例硼替佐米治療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，通過減量或者停藥，并給予維生素B12治療后癥狀均有所緩解。目前有研究表明，針灸等理療方法對于多發(fā)性骨髓瘤患者藥物引起的神經(jīng)性疼痛有一定的緩解作用［12］。硼替佐米導(dǎo)致神經(jīng)損害的機(jī)制目前仍不十分清楚，可能與其抗血管生成、增強(qiáng)神經(jīng)末梢蛋白酶的抑制作用以及破壞神經(jīng)細(xì)胞軸突內(nèi)正常蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)［13，14］。目前，APEXⅢ臨床研究提示早期調(diào)整用藥劑量及周期，不影響療效，但能緩解周圍神經(jīng)病變［15］。引起血小板下降的可能機(jī)制是由于抑制了巨核細(xì)胞釋放血小板的功能，從而影響了血小板的產(chǎn)生，但不損傷骨髓造血干細(xì)胞。老年患者及腎功能不全患者對硼替佐米可很好耐受，本研究結(jié)果與Richardson等［15］研究報道一致。本組感染發(fā)生率為72.5%，主要是肺部感染。硼替佐米可增加感染發(fā)生的風(fēng)險，尤其在合并使用激素時，應(yīng)及時采取有效措施控制感染，并進(jìn)行培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，定期復(fù)查胸部CT了解感染控制情況。

總之，硼替佐米為主化療方案應(yīng)用于初治多發(fā)性骨髓瘤患者誘導(dǎo)治療緩解率高，化療后晚期復(fù)發(fā)再誘導(dǎo)仍有良好效果，作為APBSCT預(yù)處理方案，安全有效，其不良反應(yīng)多可耐受。疲乏及周圍神經(jīng)病變是減量或停藥的常見原因。但是，本研究病例較少，隨訪時間尚短，對于硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的長期療效及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，仍需在今后的臨床實(shí)踐中觀察。下一步我們將探討多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)硼替佐米治療無效的原因。

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收稿日期:( 2014-03-19)

通信作者:滕清良，E-mail: tatql@163.com

基金項目:山東省自然科學(xué)基金資助項目(ZR2012HL38; 2009ZRA 09006);山東省優(yōu)秀中青年科學(xué)家科研獎勵基金資助項目(BS2013S F030);山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目(2011HW077)。

文章編號:1002-266X(2015)36-0077-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

中圖分類號:R733.3

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.36.031