TNF-α誘導(dǎo)的血腦屏障的改變?cè)诩毙孕募」Ｋ篮笠钟糁械淖饔眉皺C(jī)制探討

張文潔 徐 雅

(北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京，100029)

TNF-α誘導(dǎo)的血腦屏障的改變?cè)诩毙孕募」Ｋ篮笠钟糁械淖饔眉皺C(jī)制探討

張文潔 徐 雅

(北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京，100029)

心肌梗死后抑郁障礙的發(fā)生使人們認(rèn)識(shí)到心腦在病理上存在一定聯(lián)系?；加屑毙孕募」Ｋ阑颊呔哂腥兜娘L(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為抑郁。反之，抑郁癥狀可以增加心血管病的風(fēng)險(xiǎn)。這兩種情況的并存與患者預(yù)后不良有密切關(guān)系。盡管導(dǎo)致這一交互作用的潛在機(jī)制尚不明確，但是有人認(rèn)為炎性反應(yīng)可能在其中發(fā)揮巨大作用。急性心肌梗死誘發(fā)的外周組織細(xì)胞因子的釋放可以引發(fā)腦內(nèi)皮滲漏和血腦屏障完整性的破壞，因此可以誘發(fā)神經(jīng)炎性反應(yīng)的發(fā)生。本文試圖從心肌梗死后抑郁發(fā)生機(jī)制中揭示心腦之間的關(guān)系，并為臨床心肌梗死后抑郁的治療提供生物學(xué)依據(jù)。

心肌梗死;抑郁;神經(jīng)炎性反應(yīng);血腦屏障

心主神志是中醫(yī)藏象學(xué)說的基本理論之一。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為人體是一個(gè)有機(jī)整體，心理活動(dòng)是整個(gè)機(jī)體功能活動(dòng)的綜合產(chǎn)物，腦神為用，心神為體，由于心的精氣上注于腦，出神明而使腦發(fā)生精神活動(dòng)，并產(chǎn)生思維意識(shí)及其支配人的相應(yīng)行為，心神與腦神具有密切相關(guān)的生理機(jī)制。據(jù)國(guó)家心血管病中心報(bào)道，目前我國(guó)心血管病患者人數(shù)約為2.3億，且中國(guó)心血管病死亡率高于日本和歐美發(fā)達(dá)國(guó)家。近些年來急性心肌梗死(Acute Myocadial Infarction，AMI)患者合并抑郁癥狀的研究報(bào)道迅速增多，人們對(duì)抑郁與AMI之間的相互關(guān)系越來越感興趣[1]。AMI后患者患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)性很高。另一方面，抑郁癥狀也增加了患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這兩種情況的共存導(dǎo)致患者預(yù)后不良。

大量證據(jù)表明，AMI與抑郁有關(guān)，但是二者之間的相關(guān)性及相互作用機(jī)制尚不明確[2]。國(guó)內(nèi)陳瑩[3]等研究發(fā)現(xiàn)，抑郁障礙通過核因子-κB表達(dá)增強(qiáng)進(jìn)而啟動(dòng)炎性反應(yīng)?？挂钟糁委熆梢酝ㄟ^降低炎性反應(yīng)影響冠心病的發(fā)生發(fā)展。證明了冠心病和抑郁障礙的相互影響。GULLIKSSON[4]等主持的SUPRIM研究發(fā)現(xiàn)，心理因素是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。焦慮和抑郁成為AMI后的危險(xiǎn)因素[5]。

目前提出幾種機(jī)制用來解釋抑郁與AMI之間的關(guān)系，包括社會(huì)支持的缺乏、心率變異性的下降、血小板功能的紊亂、下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA)功能的改變、交感神經(jīng)活性的增加和近年來提出的炎性反應(yīng)[6]。炎性反應(yīng)已經(jīng)被證實(shí)為兩者的共同特點(diǎn)。因此，本綜述中我們通過實(shí)驗(yàn)室和臨床收集的數(shù)據(jù)來闡明抑郁和心肌梗死中炎性反應(yīng)所起的作用，以及炎性反應(yīng)對(duì)于AMI預(yù)后的作用。通過以上研究，從心肌梗死后抑郁發(fā)生機(jī)制中揭示心腦之間的關(guān)系，并為臨床心肌梗死后抑郁的治療提供生物學(xué)依據(jù)。

1 綜述的焦點(diǎn)

免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間相互作用可能是聯(lián)系抑郁與AMI共同發(fā)生的紐帶。全身性炎性反應(yīng)作為AMI的結(jié)果被認(rèn)為是導(dǎo)致內(nèi)皮包括血腦屏障(BBB，Blood Brain Barrier)在內(nèi)變化的原因[7]。內(nèi)皮功能的變化和損傷可以誘發(fā)內(nèi)皮滲漏和BBB完整性的破壞。反過來，受損的BBB為神經(jīng)毒性物質(zhì)創(chuàng)造了機(jī)會(huì)，這些物質(zhì)包括細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞，它們或被動(dòng)或主動(dòng)的進(jìn)入腦內(nèi)破壞正常的腦功能。例如，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的吲哚胺-吡咯2，3-雙加氧酶的活化被認(rèn)為可以減少血清素的利用率，增加神經(jīng)毒性喹啉酸的形成，因此導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[8]。另外，在某些特定腦區(qū)，如下丘腦室旁核，細(xì)胞因子活性的增加能夠激活交感興奮反應(yīng)，活化腦內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS，Renin-Angiotensin-Aldosterone System)[9]。

心肌梗死后TNF-α在炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起決定性作用。另外有報(bào)道稱阻斷TNF-α可以逆轉(zhuǎn)患者的抑郁癥狀[10]，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上得到同樣的結(jié)論[11]。因此我們選擇了有關(guān)TNF-α的文獻(xiàn)綜述。本研究的目的是討論以前炎性反應(yīng)細(xì)胞因子TNF-α為代表的炎性反應(yīng)在心肌梗死后抑郁發(fā)病中的作用，并闡明其潛在機(jī)制。

2 炎性反應(yīng)或TNF-α在心肌梗死后抑郁中的發(fā)病機(jī)制

2.1 心肌梗死后免疫系統(tǒng)的激活 在生理?xiàng)l件下，BBB能夠保持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的微環(huán)境。而在病理?xiàng)l件下，如AMI，則會(huì)破壞BBB的完整性，繼而增加血管內(nèi)皮的通透性和白細(xì)胞的遷移[12]。由AMI導(dǎo)致的全身性炎性反應(yīng)被認(rèn)為是BBB功能改變的最重要的原因[13]。

抑郁[14]患者和心肌梗死后[15]患者都存在免疫系統(tǒng)活性增強(qiáng)的狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)心?；颊哐袉魏思?xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量增多，并且活性增加[16]。此外，AMI伴隨有血漿細(xì)胞因子水平的升高，其中包括TNF-α，至少持續(xù)至心梗后幾小時(shí)至幾周[17]。TNF-α可以導(dǎo)致周圍血管系統(tǒng)通透性增加[18]，但其機(jī)制尚不清楚，可能與其產(chǎn)生的NO的增加[19]、白細(xì)胞與內(nèi)皮黏附的增加[20]、內(nèi)皮多糖包被的破壞[21]有關(guān)。Van der Werf等設(shè)想TNF-α誘發(fā)的周圍血管通透性的增加也可以用來解釋心肌梗死后BBB通透性的變化。下面將集中討論TNF-α對(duì)于BBB的作用以及TNF-α導(dǎo)致BBB通透性變化的機(jī)制。

2.2 TNF-α對(duì)BBB的通透性的作用 幾項(xiàng)研究觀察了TNF-α對(duì)BBB的通透性的作用。TNF-α對(duì)BBB的作用在在體和離體細(xì)胞中進(jìn)行檢測(cè)。應(yīng)用原代培養(yǎng)牛腦內(nèi)皮細(xì)胞作為離體的BBB模型，Mark and Miller[22]證實(shí)了腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)不同分子物質(zhì)通透性的增加。加用TNF-α后BBB通透性的增加是可逆的，有時(shí)間依賴性的[23]。de Vries[24]使用大鼠腦培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α誘導(dǎo)的BBB的破壞是由內(nèi)皮細(xì)胞電阻下降導(dǎo)致的。

除這些離體實(shí)驗(yàn)之外，通過在體研究的方法檢測(cè)了TNF-α對(duì)BBB的作用。Mayhan[25]采用示蹤劑標(biāo)記的方法發(fā)現(xiàn)大鼠腦微循環(huán)中加入TNF-α后BBB的通透性顯著增加。Dickstein[26]發(fā)現(xiàn)大鼠腦室內(nèi)注射TNF-α可以導(dǎo)致放射性標(biāo)記的白蛋白向腦脊液滲出的增加。Rosenberg[27]的研究結(jié)果表明大鼠腦內(nèi)注射TNF-α可以增加BBB對(duì)蔗糖的通透性。Abraham[28]使用新生豬進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，頸動(dòng)脈內(nèi)注射TNF-α可以誘導(dǎo)BBB對(duì)大分子物質(zhì)通透性的增加。上述研究結(jié)果表明TNF-α可能參與了BBB破壞。

2.3 TNF-α破壞BBB的機(jī)制 盡管有證據(jù)表明TNF-α參與了BBB破壞，但目前關(guān)于TNF-α參與其過程中的細(xì)胞機(jī)制知之甚少。TNF-α被認(rèn)為通過改變BBB滲透性引起B(yǎng)BB功能和結(jié)構(gòu)的改變。已經(jīng)提出幾種引起B(yǎng)BB破壞的潛在機(jī)制。

2.3.1 環(huán)加氧酶通路 TNF-α破壞BBB的一種可能機(jī)制是TNF-α對(duì)COX的激活。COX的作用是將來源于膜磷脂的花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素和血栓素。它有兩種亞型COX-1和COX-2。COX-1是構(gòu)成酶，主要在生理狀態(tài)下發(fā)揮作用，存在于多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞當(dāng)中。COX-2是一種誘導(dǎo)酶，在炎性反應(yīng)中由活化的巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞大量產(chǎn)生。

幾項(xiàng)研究顯示，COX活性的增強(qiáng)伴隨有前列腺素合成的增加，與TNF-α介導(dǎo)的BBB的通透性的增加有關(guān)。采用牛腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行的一項(xiàng)離體實(shí)驗(yàn)證明[29]，采用NS-398或吲哚美辛抑制COX之后，可以有效阻斷由TNF-α誘導(dǎo)的BBB通透性的增加。蛋白印跡分析顯示，TNF-α對(duì)COX-1的表達(dá)沒有明顯作用，但能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞COX-2的表達(dá)。與COX-2的表達(dá)增加相一致的是TNF-α處理的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞大量分泌和釋放前列腺素E2和F2a。此外，采用前列腺素E2和F2a處理的腦微血管單層內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)通透性增加。Trickler[30]報(bào)道選擇性COX-2抑制劑NS-398可以減輕大鼠頭顱開窗模型中TNF-α對(duì)毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)通透性的作用。

2.3.2 NO的釋放 另一個(gè)TNF-α誘導(dǎo)BBB破壞的機(jī)制是自由基NO的產(chǎn)生和釋放[31]。NO是一種可溶性易擴(kuò)散分子，由NOS產(chǎn)生。NOS有3個(gè)亞型:內(nèi)皮型NOS(簡(jiǎn)稱eNOS)，神經(jīng)源性NOS(簡(jiǎn)稱nNOS)和誘生型或免疫型NOS(簡(jiǎn)稱iNOS)。結(jié)構(gòu)性鈣依賴酶eNOS和nNOS可以調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞功能，如神經(jīng)傳遞、血壓控制、炎性反應(yīng)或感染。TNF-α和其他細(xì)胞因子可以增加腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞[32]和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[33]iNOS的表達(dá)。TNF-α誘導(dǎo)的iNOS導(dǎo)致NO的持續(xù)增加。NO的大量產(chǎn)生不僅對(duì)產(chǎn)生它的細(xì)胞造成損傷，也會(huì)對(duì)相鄰的細(xì)胞造成損傷。NO可以增加BBB的通透性，允許一些物質(zhì)被動(dòng)的進(jìn)入腦內(nèi)[34]。TNF-α誘導(dǎo)的BBB完整性的減弱可以被NOS抑制劑L-NMMA對(duì)NO合成的抑制作用所阻斷[35]。此外，盡管BBB的功能失調(diào)和NO的中樞性作用可能在心肌梗死后抑郁發(fā)生中起關(guān)鍵作用，周圍組織NO功能障礙和內(nèi)皮功能障礙可能會(huì)增加發(fā)展成為抑郁的風(fēng)險(xiǎn)[36]。

2.3.3 細(xì)胞間黏附分子 第3種機(jī)制存在于白細(xì)胞遷移通過BBB過程中。在生理?xiàng)l件下，BBB是一個(gè)免疫屏障，白細(xì)胞向腦內(nèi)的滲入是被嚴(yán)格限制的。因此，腦通常被認(rèn)為是“免疫豁免器”。而在病理?xiàng)l件下，如中風(fēng)、人類免疫缺陷病毒感染、多發(fā)性硬化等就會(huì)發(fā)生BBB完整性的破壞，會(huì)出現(xiàn)眾多中性白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞通過改變的BBB遷移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)[37]。前炎性反應(yīng)細(xì)胞因子如TNF-α在白細(xì)胞通過BBB遷移的過程中發(fā)揮重要作用。幾位研究者確實(shí)發(fā)現(xiàn)經(jīng)TNF-α處理后活化的白細(xì)胞可以透過BBB。采用趨化實(shí)驗(yàn)顯示[38]，跨過人腦微血管內(nèi)皮的單核細(xì)胞數(shù)量超過遷移的白細(xì)胞的數(shù)量，但這一現(xiàn)象可以被抗TNF-α抗體部分阻斷。

白細(xì)胞的遷移透過BBB需要白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞相互影響。前炎性反應(yīng)細(xì)胞因子如TNF-α，炎性反應(yīng)趨化因子和BBB內(nèi)皮表面黏附分子在此過程中發(fā)揮重要作用。按照白細(xì)胞遷移的多級(jí)式過程，白細(xì)胞遷移透過BBB依賴一系列連續(xù)過程，涉及不同分子之間的相互作用，如循環(huán)中的白細(xì)胞和腦血管內(nèi)皮細(xì)胞[39]。

因此，黏附分子的存在，是白細(xì)胞經(jīng)內(nèi)皮遷移的前提條件。使用人腦和鼠腦單層微血管內(nèi)皮的研究顯示，細(xì)胞間黏附分子(Intercellular Adhesion Molecule,ICAM)在黏附和遷移中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。黏附和遷移是白細(xì)胞通過腦內(nèi)皮屏障的2個(gè)不同的過程[40]。在未經(jīng)處理的大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞[41]上，阻斷抗體LFA-1或ICAM-1抑制T細(xì)胞的線性遷移下降10%。另外，Wong[42]的研究顯示，ICAM-1的單克隆抗體可以完全地抑制淋巴細(xì)胞向人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，同樣也能抑制活化的單核細(xì)胞的遷移。

正常情況下，腦血管內(nèi)皮和白細(xì)胞上黏附分子的表達(dá)很低，而很多因素可以上調(diào)這些分子的表達(dá)。這些因素中前炎性反應(yīng)細(xì)胞因子如TNF-α可以顯著增加黏附分子表達(dá)的水平。使用細(xì)胞因子處理腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞可以誘導(dǎo)黏附分子的上調(diào)[43]。TNF-α或Il-1β對(duì)其刺激是最大的，而接觸干擾素-γ的變化是最小的。黏附分子表達(dá)的增加是有時(shí)間和濃度依賴性的。接觸細(xì)胞因子4 h后出現(xiàn)，持續(xù)至48～72 h。研究發(fā)現(xiàn)黏附分子表達(dá)的模式會(huì)影響白細(xì)胞的黏附和遷移。經(jīng)TNF-α處理后，T淋巴細(xì)胞黏附的顯著增加促進(jìn)細(xì)胞經(jīng)內(nèi)皮遷移增加30倍。Nakada[44]報(bào)道稱抗TNF-α單克隆抗體(CA2)可以減少TNF-α處理的內(nèi)皮細(xì)胞表面ICAM-1表達(dá)。

3 治療

心血管疾病與焦慮、抑郁等精神類疾病共存于一個(gè)個(gè)體的情況，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為“雙心疾病”。針對(duì)雙心疾病，西醫(yī)一般采用心血管病藥物和抗焦慮、抗抑郁藥聯(lián)合治療，但聯(lián)合用藥需考慮藥物之間的相互作用，且許多患者對(duì)精神科用藥存在認(rèn)識(shí)上的誤區(qū)，依從性差，因此往往不能獲得理想療效。目前中醫(yī)藥治療雙心疾病，將機(jī)體作為一個(gè)有機(jī)整體進(jìn)行調(diào)節(jié)，既調(diào)暢氣機(jī)、調(diào)和氣血，又調(diào)暢情志。目前一些研究[45-48]報(bào)道了以疏肝解郁為基礎(chǔ)的治療對(duì)雙心疾病患者顯示出了較好的臨床療效。

抑郁患者和心肌梗死患者細(xì)胞因子的水平都會(huì)增高，而使用抗抑郁藥物后可以降低炎性反應(yīng)遞質(zhì)的水平[49]因此推測(cè)炎性反應(yīng)與心梗后抑郁的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在這種情況下，炎性反應(yīng)可能是心梗后抑郁的潛在治療靶點(diǎn)。炎性反應(yīng)是西醫(yī)的病理名稱，而中醫(yī)與西醫(yī)是兩種不同的醫(yī)學(xué)體系，有不同的思維方式。西醫(yī)學(xué)的研究是從局部出現(xiàn)，針對(duì)人體的不同結(jié)構(gòu)，采取單方面拮抗性治療。而中醫(yī)學(xué)的研究則是從整體著眼，動(dòng)態(tài)的分析每一個(gè)證型，采取多方面的調(diào)節(jié)性治療。兩者各有優(yōu)勢(shì)，各有所長(zhǎng)。認(rèn)識(shí)炎性反應(yīng)對(duì)中醫(yī)辨證論治雖有一定幫助，但也給中醫(yī)辨治帶來一定困惑，即炎性反應(yīng)與中醫(yī)學(xué)的寒證、熱證、虛證、實(shí)證之間有什么樣的內(nèi)在關(guān)系，炎性反應(yīng)在中醫(yī)辨證論治中有何指導(dǎo)意義，從炎性反應(yīng)角度怎樣進(jìn)行中醫(yī)治療，這一直在困惑中醫(yī)，也是欲要解決的一個(gè)實(shí)質(zhì)問題。

4 結(jié)論和展望

AMI伴發(fā)的抑郁對(duì)預(yù)后不利是被廣泛認(rèn)可的，其蘊(yùn)含的機(jī)制尚未闡明。目前可用的抗抑郁藥物可以改善患者的抑郁癥狀，但是與心血管病的預(yù)后無關(guān)。隨著人口老齡化的發(fā)展，患心肌梗死的人群會(huì)有大的增長(zhǎng)，會(huì)有更多患者出現(xiàn)抑郁癥狀，因此抗抑郁的基礎(chǔ)理論研究應(yīng)從社會(huì)和患者的利益角度去進(jìn)行。21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)模式已從臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)向預(yù)防醫(yī)學(xué)，單純的醫(yī)療形式已落后于現(xiàn)代人類的需求。AMI后并發(fā)抑郁對(duì)患者總體健康而言，甚至比疾病本身的影響更大。我們應(yīng)盡早做好對(duì)AMI患者早期的抑郁情況的調(diào)查，盡早采取針對(duì)性的治療措施，提高患者生活質(zhì)量，減少抑郁增加的急性心梗后心血管事件發(fā)生率及死亡率。

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(2014-05-07收稿 責(zé)任編輯：王明)

Exploration on Effect and Mechanism of TNF-α Induced Alterations of the Blood-brain Barrier in Depression after Myocardial Infarction

Zhang Wenjie,Xu Ya

(BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

The incidence of depression after myocardial infarction brings people to realize that there is a cardio-cerebral pathological connection.Patients experiencing an acute myocardial infarction (AMI) have a three times higher chance to develop depression.Vice versa,depressive symptoms increase the risk of cardiovascular incidents.The co-existence of both conditions is associated with substantially worse prognosis.Although the underlying mechanism of the interaction is largely unknown,inflammation is thought to be of pivotal importance.AMI-induced peripheral cytokines release may cause cerebral endothelial leakage and the integrity of the blood-brain barrier damage and hence induces a neuroinflammatory reaction.The neuroinflammation may persist even longer after the initial peripheral inflammation has been subsided.This paper attempts to reveal the relationship between the heart and brain from the mechanism of depression after myocardial infarction and provide a biological basis for the treatment of depression after myocardial infarction for clinical application.

Myocardial infarction; Depression; Neuroinflammation; Blood-brain barrier

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(編號(hào):81072713)——“心肌梗死后腦神損害特征分析的心主神志的生物學(xué)基礎(chǔ)探討”

張文潔，女，碩士研究生，主要從事心腦神志相關(guān)理論的實(shí)驗(yàn)研究，E-mail:joezuoyou@163.com

徐雅，博士，副教授，主要研究方向:中醫(yī)藏象理論-心腦臟腑相關(guān)理論與實(shí)驗(yàn)研究，E-mail:xuya@bucm.edu.cn

R223.1+1;R2-03

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.01.038