2型糖尿病治療藥物進展

吳炳火 尤茹 馬雪倩 熊文碧審閱

(1.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院2011級基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院2011級法醫(yī)學(xué)，四川 成都 610041)

2型糖尿病治療藥物進展

吳炳火1尤茹2馬雪倩1熊文碧3△審閱

(1.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院2011級基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院2011級法醫(yī)學(xué)，四川 成都 610041)

隨著人們對糖尿病的重視及對糖尿病更加深入的研究，各種新的治療糖尿病的藥物在不斷地涌現(xiàn)。本文將對近5年通過美國食品藥品監(jiān)督管理局新藥批準，用于治療2型糖尿病的藥物進行綜述。

2型糖尿病；藥物治療；新藥批準

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一種由于胰島素分泌不足(絕對不足/相對不足)或作用缺陷而導(dǎo)致的慢性疾病。在DM情況下，體內(nèi)葡萄糖不能被有效利用而導(dǎo)致高血糖(高糖血癥)，長期高血糖會嚴重損害患者的神經(jīng)系統(tǒng)、血管、腎臟、眼和心臟等，同時患者有較高發(fā)生感染的風(fēng)險[1]。在2型糖尿病(T2DM)中，患者體內(nèi)能夠產(chǎn)生胰島素，但因胰島素作用缺陷(也稱胰島素抵抗)或胰島素分泌相對不足，從而導(dǎo)致血糖升高[2]。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計，2014年全球共有DM患者3.87億，其中T2DM約占總數(shù)的85%～95%，此比例甚至可能更高[3]。

此前臨床用于治療T2DM的藥物主要有磺酰脲類藥物(SUs)、格列奈類藥物(Glinides，非磺酰脲類促胰島素分泌劑)、雙胍類藥物(Biguanides)、噻唑烷二酮類藥物(TZDs，格列酮類)、α葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)以及經(jīng)皮下注射的胰島素及胰島素類似物[4]。近幾年對DM的治療除了以上藥物治療以及飲食控制和適度鍛煉外，又出現(xiàn)了一些新型藥物。本文就近年來通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準的新型藥物做簡要概括。

1 胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑

GLP-1是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，具有30個氨基酸，由腸粘膜L細胞分泌[5]。GLP-1主要通過促進胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌而實現(xiàn)降血糖作用。GLP-1一方面作用于胰島B細胞，刺激B細胞增殖和分化，抑制B細胞凋亡，促進胰島素基因轉(zhuǎn)錄、增加胰島素合成和分泌；另一方面作用于胰島A細胞，抑制胰高血糖素分泌。GLP-1還可以延緩胃排空速度，抑制食欲，減少進食量。GLP-1具有高度血糖濃度依賴性，隨血糖濃度降低而效果減弱，避免了低血糖的出現(xiàn)。然而，內(nèi)源性GLP-1由于在體內(nèi)迅速被二肽基肽酶4(DPP-4)降解，半衰期很短(約1～2分鐘)，并不適合用于治療T2DM[6]。因此，具有DPP-4抗性的GLP-1受體激動劑就可起到類似GLP-1作用的效應(yīng)，從而被開發(fā)用于治療T2DM。自2005年由Amylin制藥公司及禮來公司共同研發(fā)的第一個GLP-1受體激動劑艾塞那肽(依克那肽，Exenatide)上市以來，此類藥物的研究和臨床應(yīng)用有了飛速的發(fā)展。目前在我國已經(jīng)上市2種GLP-1受體激動劑，艾塞那肽和利拉魯肽。

1.1 利拉魯肽(Liraglutide)

利拉魯肽是一種?；疓LP-1受體激動劑，于2010年通過FDA新藥批準[7]。利拉魯肽在天然GLP-1分子中替換一個氨基酸，且在第26位賴氨酸上增加一條由谷氨酸介導(dǎo)的16碳棕櫚脂肪酸側(cè)鏈，與GLP-1有97%同源性，在保留GLP-1功效的同時克服了易被體內(nèi)DPP-4降解的缺點，經(jīng)皮下注射給藥后9～12 h可達到血漿峰濃度，半衰期可長達13 h，因此可每日1次給藥[8]。

在一項為期52周的多中心、隨機、雙盲臨床試驗中[9]，將患者糖化血紅蛋白(HbAlc)變化作為藥效評估依據(jù)。與格列美脲(SUs)8.0 mg·d-1劑量相比，利拉魯肽1.2 mg·d-1或1.8 mg·d-1治療T2DM時，患者HbAlc降值更大(-0.84%、-1.14%對-0.51%)，且此值隨治療時間延長保持穩(wěn)定，治療達標(HbAlc≤6.5%)患者明顯較多(28%、38%對16%)；另外，與由口服藥改為利拉魯肽治療相比，初始使用利拉魯肽治療的患者，HbAlc降低較明顯(利拉魯肽1.8 mg·d-1治療時-1.6%對-0.71%)，提示早期使用利拉魯肽治療可達更佳效果。

利拉魯肽的不良反應(yīng)包括與口服降糖藥聯(lián)合使用時可能引起的低血糖現(xiàn)象(3%)以及胃腸道癥狀，表現(xiàn)為胃腸道功能紊亂(≥10%)，如惡心、嘔吐、腹瀉等，胃腸道反應(yīng)是與劑量相關(guān)的，且隨著治療時間延長而逐漸耐受。利拉魯肽還可能引起免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致抗利拉魯肽抗體產(chǎn)生。在第3期臨床試驗中[10]，在4%～13%的患者身上發(fā)現(xiàn)抗利拉魯肽抗體。但在試驗科目范圍內(nèi)這些抗體似乎并沒有改變利拉魯肽的功效。另外，利拉魯肽在兒科方面的使用還未見研究，因此不建議推薦給年齡低于18周歲的人群使用，其在哺乳期使用的安全性也還沒有確定。藥品生產(chǎn)商目前的推薦是不要在懷孕和哺乳期間使用利拉魯肽[11]。

1.2 阿必魯泰(Albiglutide)

阿必魯泰是具DPP-4抗性的GLP-1二聚體與人血清白蛋白的融合體，這種結(jié)構(gòu)特征可使它保持長時間GLP-1的活性，僅需每周皮下注射給藥1次。阿必魯泰于2014年4月通過FDA新藥批準[12]。

阿必魯泰的多項3期臨床試驗均已完成，在這些研究中，對阿必魯泰與安慰劑及其他T2DM藥物的作用進行了比較。其中一項為期52周的多中心、隨機、雙盲臨床試驗中[13]，阿必魯泰(30 mg·w-1)與安慰劑作為吡格列酮的輔助藥物，結(jié)果顯示阿必魯泰組患者HbAlc降值(-0.81%)明顯大于安慰劑組(-0.05%)；在第52周時阿必魯泰組患者空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)明顯低于試驗初始階段(降低23.1 mg·dL-1)，而使用安慰劑患者FPG略有增高(增高6.4 mg·dL-1)；兩組患者體重均無明顯變化。

阿必魯泰最常見的不良反應(yīng)是腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道不適(29%)，其他常見不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈和上呼吸道感染(10%)；使用阿必魯泰還可能引起尿路感染和鼻咽炎[14]。另外有人認為，使用阿必魯泰可能引起胰腺炎及甲狀腺癌，但尚未得到證實，有關(guān)阿必魯泰的不良反應(yīng)還在進一步臨床試驗中。

1.3 Dulaglutide

Dulaglutide是一種與人的IgG4 Fc段共價連接的具有DPP-4抗性的GLP-1類似物，藥物作用機制與利拉魯肽相似，于2014年9月通過FDA新藥批準，隨即在美國及歐洲上市(商品名：Trulicity)，尚未在中國上市。Dulaglutide在人體內(nèi)吸收緩慢但吸收率高，給藥后約48h(24h～72h)達到血漿峰濃度，用于治療T2DM時每周一次皮下注射[15]。

在Dulaglutide單藥給藥劑量為0.75 mg和1.5 mg(每周一次)的臨床試驗中[16]，它可使T2DM患者HbAlc降低0.7%、1.5%，F(xiàn)PG降低13 mg·dL-1、43 mg·dL-1。Dulaglutide的使用安全問題與其他GLP-1受體激動劑類似，即低血糖和胃腸道問題；目前認為，它應(yīng)該沿用其他GLP-1受體激動劑中所有建議。

2 二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑

DPP-4抑制劑是另一類與GLP-1密切相關(guān)的T2DM藥物。人類DPP-4由766個氨基酸組成，可降解人體內(nèi)源性GLP-1，其催化區(qū)內(nèi)含有催化三聯(lián)體(Ser630-Asp708-His740)，DPP-4活性形式為同型二聚體。DPP-4抑制劑能可逆的與DPP-4催化區(qū)Ser630殘基共價結(jié)合而抑制體內(nèi)DPP-4的活性，降低其對內(nèi)源性GLP-1的降解[17]。由于DPP-4抑制劑的作用機制僅增加生理濃度的GLP-1水平，不同于GLP-1受體激動劑的作用效果，因此，一般認為DPP-4抑制劑治療T2DM的安全性優(yōu)于GLP-1受體激動劑。

2.1 利拉利汀(Linagliptin)

利拉利汀結(jié)合運動與飲食調(diào)節(jié)，可改善T2DM患者的血糖狀況，于2011年通過FDA新藥批準，F(xiàn)DA推薦的使用劑量為5 mg，每天1次[18]。

一項為期24周的多中心、隨機、雙盲臨床試驗中[19]，HbAlc基線水平為8.0%的T2DM患者分別接受利拉利汀(5 mg·d-1)和安慰劑治療；24周后，利拉利汀組患者HbAlc水平較安慰劑組顯著降低(P<0.0001)。與安慰劑組相比，利拉利汀能顯著改善患者FPG和餐后2h血糖(2-PPG)。

利拉利汀的安全性與耐受性良好，患者主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)(>5%)包括上呼吸道感染、流鼻涕、咽喉痛、頭痛等。使用利拉利汀后低血糖發(fā)生率與安慰劑組相當，與其他DPP-4抑制劑類似。罕見、嚴重的不良反應(yīng)已有報道，主要包括蕁麻疹、局部皮膚脫落、支氣管痙攣、血管神經(jīng)性水腫及胰腺炎等。

2.2 苯甲酸阿格列汀(Alogliptin)

阿格列汀是最新被FDA批準的DPP-4抑制劑類藥物[20]，與其他DPP-4抑制劑相比，它對DPP-4有最強的選擇性，可用于成年T2DM患者的單藥治療或聯(lián)合治療，聯(lián)合應(yīng)用效果更佳。

一項為期2年的多中心、雙盲、主動對照臨床試驗結(jié)果顯示[21]，在與二甲雙胍(1500 mg·d-1)聯(lián)合治療時，阿格列汀12.5 mg·d-1組、25 mg·d-1組患者HbAlc降值(-0.68%，-0.72%)大于對照組(-0.59%)，各組患者體重變化無明顯差異。在阿格列汀聯(lián)合治療安全性的研究中發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)上呼吸道感染、頭痛、鼻咽炎等口服降糖藥所致常見不良反應(yīng)，阿格列汀組與對照組無明顯差異[22]。

3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑

SGLT2抑制劑能特異性抑制腎小球近端小管對葡萄糖的重吸收，使大量葡萄糖從尿液排出而降低血糖。臨床研究表明，SGLT2抑制劑具有較好的藥效、安全性和耐受性，能夠有效降低血糖，成為治療T2DM的新型藥物[23]。

3.1 卡格列凈(Canagliflozin)

卡格列凈于2013年通過FDA新藥批準，是第一個獲得FDA批準用于治療T2DM的SGLT2抑制劑類藥物。

一項為期26周的隨機、雙盲臨床試驗[24]對卡格列凈的藥效進行了研究，給患者分別服用安慰劑和卡格列凈(100 mg·d-1、300 mg·d-1)。試驗結(jié)束時，卡格列凈100 mg·d-1組、300 mg·d-1組患者HbAlc降值均明顯大于安慰劑組(-0.99%、-1.25%對-0.02%)，患者體重變化同樣較明顯(-2 kg、-3 kg對0 kg)。而另一項為期52周的臨床試驗則顯示，卡格列凈100 mg·d-1組、300 mg·d-1組患者HbAlc分別降低了0.87%和1.15%，其中300 mg·d-1組患者體重平均下降3 kg，而100 mg·d-1組患者體重?zé)o明顯變化。

T2DM患者使用卡格列凈發(fā)生的常見不良反應(yīng)有生殖系統(tǒng)真菌感染(3.76%)、尿路感染(1.19%)和低血糖(1.13%)，其他不良反應(yīng)包括尿頻和腹瀉[25]。

3.2 達格列凈(Dapagliflozin)

達格列凈于2014年通過FDA新藥批準，是FDA批準的第二個用于治療T2DM的SGLT2抑制劑類藥物?？诜_格列凈，2h后可達血漿峰濃度；口服10mg達格列凈的生物利用度為78%[26]。

一項為期48周的臨床試驗對達格列凈的藥效進行了研究[27]。在與吡格列酮(TZDs，30 mg·d-1)聯(lián)合治療情況下，給患者分別服用安慰劑和達格列凈(5 mg·d-1、10 mg·d-1)。試驗24周后，達格列凈5 mg·d-1組、10 mg·d-1組患者HbAlc降值均大于安慰劑組(-0.82%、-0.97%對-0.42%)，F(xiàn)PG變化差異同樣較大(-24.9 mg·dL-1、-29.6 mg·dL-1對-5.5 mg·dL-1)。試驗48周后，各組患者HbAlc與FPG變化情況與上述結(jié)果相符(HbAlc：-0.95%、-1.21%對-0.54%，F(xiàn)PG：-22.8 mg·dL-1、-33.1 mg·dL-1對-13.1 mg·dL-1)。

T2DM患者在使用達格列凈后常見的不良反應(yīng)為生殖系統(tǒng)真菌感染(3.9%～6.6%)和尿路感染(3.9%～6.9%)[28]，其他不良反應(yīng)還包括鼻咽炎、背痛、尿頻、惡心、流感及血脂異常等。

3.3 Empagliflozin

Empagliflozin是最新被FDA批準的SGLT2抑制劑類藥物，單用或與其他抗高血糖藥物聯(lián)合應(yīng)用empagliflozin，均能改善T2DM患者血糖和血壓控制情況、減輕體重等。

一項為期24周的臨床試驗對empagliflozin的藥效進行了研究[29]：給患者(HbAlc基線水平為7.9%)分別服用empagliflozin (10 mg·d-1、25 mg·d-1)和安慰劑，試驗結(jié)束時，實驗組患者HbAlc較安慰劑組明顯降低(-0.66%、-0.78%對+0.08%)，F(xiàn)PG變化差異同樣明顯(-19.44 mg·dL-1、-24.48 mg·dL-1對+11.7 mg·dL-1)；另外，對體重與收縮期血壓的監(jiān)測同樣顯示了empagliflozin對T2DM患者的有利作用。另一項為期24周的臨床試驗則研究了在與二甲雙胍聯(lián)合治療中empagliflozin的藥效[30]：各組患者(HbAlc基線水平為7.9%)分別在服用二甲雙胍(1500 mg·d-1)的同時服用empagliflozin(10 mg·d-1、25 mg·d-1)或安慰劑，試驗結(jié)束時得到的結(jié)果同樣顯示了empagliflozin對T2DM患者的治療作用(HbAlc降值：-0.7%、-0.77%對-0.13%，F(xiàn)PG變化：-19.98 mg·dL-1、-22.32 mg·dL-1對6.3 mg·dL-1)。

使用Empagliflozin(25 mg·d-1)單藥治療的常見不良反應(yīng)主要有鼻咽炎(5%)、尿路感染(4%)和血脂異常(4%)。

4 胰島素吸入制劑

胰島素是控制高血糖的重要和有效手段，但傳統(tǒng)胰島素藥物作為針劑，為其推廣帶來某些不便，因此，更為方便安全的胰島素給藥方式成為關(guān)注熱點。2014年，F(xiàn)DA批準吸入型胰島素Afrezza用于治療成人DM，使其成為2006年以來首款在美國上市的吸入式胰島素治療藥物。

Afrezza是一種速效粉末狀胰島素，在飯前或餐后20分鐘內(nèi)使用。在一項為期24周與口服抗DM藥物聯(lián)合治療的研究中[31]，給T2DM患者分別使用Afrezza與吸入型安慰劑。在第24周時，Afrezza組患者HbAlc降值較安慰劑組明顯更大(-0.82%對-0.42%)。

使用Afrezza的常見不良反應(yīng)有低血糖、咳嗽，以及咽喉痛或刺激，在使用Afrezza的哮喘和慢性阻塞性肺部患者中已有急性氣管痙攣的報告，慢性肺病患者禁用[32]。關(guān)于Afrezza用于兒科患者以及其他不良反應(yīng)的評價尚在進一步臨床試驗中。

5 結(jié)語

隨著社會整體生活水平的提高，T2DM患病率逐漸升高，而相應(yīng)的治療藥物也在快速發(fā)展，早期的T2DM藥物已經(jīng)不能滿足當代人們的需求。綜上所述，作用機制及藥效各不相同的藥物在不斷的被研發(fā)出來，充分認識各類藥物的特點可對T2DM的治療起到良好的指導(dǎo)作用。相信隨著研究的深入、對各種藥物不良反應(yīng)的認識， T2DM藥物治療會有更好的前景。

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Advance in drug therapies for type 2 diabetes mellitus

Wu Bing-Huo1, You Ru2, Ma Xue-Qian1, Xiong Wen-Bi3△

(1.Preclinical Medicine 2011 Undergraduate Students, West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan University,Sichuan Chengdu 610041;2. Forensic Medicine 2011 Undergraduate Students, West China School of Preclinical and Forensic Medicine,Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041;3. Department of Pharmacology, West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

吳炳火，男，四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院2011級本科生，Email：binghuo.wu@foxmail.com。

△通訊作者：熊文碧，女，副教授，主要從事藥理學(xué)教學(xué)和科研工作，Email：xiongwbcd@scu.edu.cn。

2015-6-2)