卵泡發(fā)育和閉鎖過(guò)程中顆粒細(xì)胞自噬和凋亡關(guān)系的研究*

謝敏 姜法貴 郭燕君

(嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)教研室，浙江 嘉興 314001)

卵泡發(fā)育和閉鎖過(guò)程中顆粒細(xì)胞自噬和凋亡關(guān)系的研究*

謝敏1姜法貴1郭燕君2Δ

(嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)教研室，浙江 嘉興 314001)

自噬是細(xì)胞質(zhì)內(nèi)一些損壞的細(xì)胞器或未折疊蛋白被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹后，送入溶酶體中進(jìn)行降解的過(guò)程，也是細(xì)胞自身修復(fù)和維持生命的重要過(guò)程。凋亡則是指生理或病理?xiàng)l件下，細(xì)胞受內(nèi)在遺傳機(jī)制調(diào)控而自動(dòng)結(jié)束生命的過(guò)程。研究表明，凋亡與自噬現(xiàn)象共同存在于與卵泡發(fā)育和閉鎖過(guò)程密切相關(guān)的顆粒細(xì)胞中，但二者的相互聯(lián)系尚不十分清楚。文章總結(jié)了自噬與凋亡在卵泡發(fā)育和閉鎖中的不同作用，并從二者在顆粒細(xì)胞的交叉對(duì)話的角度概括了它們之間的關(guān)系。

凋亡；自噬；顆粒細(xì)胞；卵泡發(fā)育；閉鎖

顆粒細(xì)胞(Granulosa cell，GC)是卵巢中一類十分重要的細(xì)胞，它位于卵母細(xì)胞透明帶的外側(cè)，通常有多層，通過(guò)縫隙連接與卵母細(xì)胞相連，在卵母細(xì)胞體內(nèi)、外成熟過(guò)程中起著重要的作用[1]。二者關(guān)系密切：卵母細(xì)胞指導(dǎo)顆粒細(xì)胞的增殖、分化；顆粒細(xì)胞的功能狀態(tài)會(huì)影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量和隨后胚胎的發(fā)育潛能[2]。哺乳動(dòng)物卵巢中存在普遍的卵泡閉鎖現(xiàn)象。由于卵泡閉鎖時(shí)個(gè)體年齡及卵泡發(fā)育階段各不相同，形成閉鎖的具體過(guò)程也不盡一樣。但在閉鎖卵泡超微結(jié)構(gòu)的研究中發(fā)現(xiàn)卵泡細(xì)胞中存在核固縮、胞漿出現(xiàn)空泡、形成閉鎖小體等凋亡形態(tài)的改變，這些變化首先發(fā)生在顆粒細(xì)胞中。因此，現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為卵泡閉鎖實(shí)質(zhì)就是卵巢顆粒細(xì)胞凋亡的結(jié)果。最近，研究發(fā)現(xiàn)LC3蛋白在大鼠卵泡顆粒細(xì)胞中的表達(dá)最高，這表明，自噬作用主要發(fā)生在顆粒細(xì)胞，自噬使顆粒細(xì)胞死亡可能參與卵泡閉鎖[3]。

1 顆粒細(xì)胞自噬和凋亡在卵泡發(fā)育、閉鎖中的作用

目前認(rèn)為，細(xì)胞死亡包括3種類型: 壞死、凋亡和自噬性細(xì)胞死亡。程序性細(xì)胞死亡(Programmed cell death)是選擇性的清除生物體內(nèi)醫(yī)學(xué)無(wú)用的及危險(xiǎn)的細(xì)胞。依據(jù)形態(tài)學(xué)劃分為凋亡和自噬兩種形式。生理?xiàng)l件下，凋亡依賴Caspase參與，染色體濃聚、細(xì)胞皺縮、DNA降解和凋亡小體形成等特征，清除單個(gè)細(xì)胞最終被巨噬細(xì)胞發(fā)生通過(guò)內(nèi)吞作用后，再由溶酶體執(zhí)行講解功能。自噬以自噬體的出現(xiàn)為特征，是一種在進(jìn)化上保守的真核細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)泡的運(yùn)輸機(jī)制。自噬可以將亞細(xì)胞成分如胞質(zhì)、細(xì)胞器和蛋白通過(guò)自噬體與溶酶體中的水解酶進(jìn)行降解，消化后的產(chǎn)物可以進(jìn)入細(xì)胞循環(huán)[4,5]。

卵泡發(fā)育是一個(gè)連續(xù)的變化過(guò)程，一般可分為原始卵泡、初級(jí)卵泡、次級(jí)卵泡和成熟卵泡。原始卵泡在無(wú)外界刺激的情況下增殖和發(fā)育時(shí)，只有少數(shù)發(fā)育，其余保持靜止?fàn)顟B(tài)。啟動(dòng)卵泡生長(zhǎng)需要卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)，還需來(lái)自顆粒細(xì)胞、膜細(xì)胞和卵母細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)因子的作用[6]，卵母細(xì)胞-顆粒細(xì)胞-膜細(xì)胞通過(guò)相互作用，調(diào)節(jié)卵泡生長(zhǎng)[7]。卵母細(xì)胞產(chǎn)生的生長(zhǎng)分化因子(Growth differentiation factor-9，GDF-9)通過(guò)抑制顆粒細(xì)胞凋亡和抑制卵泡閉鎖，促進(jìn)卵泡的生存和增殖；同時(shí)GDF-9通過(guò)上調(diào)膜細(xì)胞雄性激素的含量促進(jìn)腔前卵泡(Preantral follicle)的生長(zhǎng)。在卵母細(xì)胞中敲除GDF-9，導(dǎo)致顆粒細(xì)胞的增殖下降，出現(xiàn)異常的卵母細(xì)胞生長(zhǎng)，并且卵泡不能發(fā)育到次級(jí)卵泡階段。另外，下調(diào)GDF-9的表達(dá)，可以促進(jìn)caspase-3的活化和顆粒細(xì)胞的凋亡。膜性因子EGF、TGF-a、KGF和BMP-7促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖，抑制其凋亡[8]。

人類早期生長(zhǎng)階段的初級(jí)卵泡和次級(jí)卵泡顆粒細(xì)胞的增殖顯著(在數(shù)量和尺寸上迅速增長(zhǎng))，顆粒細(xì)胞層數(shù)逐漸增多，顆粒細(xì)胞間出現(xiàn)一些小腔隙，并逐漸融合成卵泡腔。在FSH作用的基礎(chǔ)上，經(jīng)黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)的刺激，次級(jí)卵泡發(fā)育為成熟卵泡。卵巢內(nèi)的多數(shù)卵泡發(fā)育到一定的階段后停止發(fā)育并且退化，發(fā)生卵泡閉鎖現(xiàn)象。大多數(shù)哺乳動(dòng)物的卵巢內(nèi)卵泡數(shù)目會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)不斷減少，在哺乳動(dòng)物的卵巢中，只有一小部分的卵泡成熟后參與排卵。出生10天后的小母豬的雙側(cè)卵巢中，大約有500萬(wàn)個(gè)原始卵泡(牛、羊和小鼠的卵巢中分別有120萬(wàn)、110萬(wàn)和100萬(wàn)個(gè)原始卵泡)[6,9]。但生育期的母豬，最后參與排卵的卵母細(xì)胞不超過(guò)1 600個(gè)，少于全部初級(jí)卵母細(xì)胞的0.14%，其他均閉鎖、退化;新生兒兩側(cè)卵巢有70萬(wàn)～200萬(wàn)個(gè)原始卵泡，7～9歲時(shí)約30萬(wàn)個(gè)，青春期開(kāi)始時(shí)為4萬(wàn)個(gè)，40～50歲時(shí)僅有幾百個(gè)，大量卵泡均先后閉鎖[10]。卵泡閉鎖是卵母細(xì)胞質(zhì)量選擇的一個(gè)重要的、正常的生理過(guò)程，自噬和細(xì)胞凋亡可能參與調(diào)節(jié)卵巢卵泡的發(fā)育和閉鎖[3,8]。

自噬和凋亡存在著差異，有研究發(fā)現(xiàn)自噬與凋亡存在著分子聯(lián)系。在死亡受體和線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路中，Beclin-1是Caspase-3、-7、-8的剪切對(duì)象[12]。細(xì)胞凋亡和自噬被認(rèn)為是代表細(xì)胞死亡機(jī)制的連續(xù)部分：自噬為凋亡所必需，自噬先于凋亡，進(jìn)而促進(jìn)凋亡；或自噬抑制凋亡，如在腫瘤細(xì)胞中自噬使凋亡率下降[13]；再或者自噬與凋亡共同促進(jìn)細(xì)胞死亡，抑制其中之一都會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N細(xì)胞死亡途徑[14,15]。在任何情況下，積累自噬體都是調(diào)控細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵過(guò)程。Western blot分析表明，剛出生的雌性動(dòng)物會(huì)經(jīng)歷一個(gè)由自噬介導(dǎo)而使卵泡閉鎖加快的過(guò)程，凋亡卻在其后的卵泡閉鎖過(guò)程中占優(yōu)勢(shì)，因此卵巢卵泡的發(fā)育和閉鎖過(guò)程可能包括凋亡和自噬兩方面[8,16]。

青春期前大鼠卵母細(xì)胞體外分離，發(fā)現(xiàn)卵母細(xì)胞至少表達(dá)Caspase-3，Lamp1， LC3三者其中之一。卵母細(xì)胞Annexin-V陽(yáng)性或者M(jìn)DC陽(yáng)性。然而，大多數(shù)卵母細(xì)胞凋亡和自噬標(biāo)記物都顯示陽(yáng)性反應(yīng)。在不同的年齡段，卵母細(xì)胞凋亡和自噬標(biāo)記物同時(shí)呈陽(yáng)性反應(yīng)的相對(duì)比例不變。在所有的卵母細(xì)胞中都存在LC3-I轉(zhuǎn)化成LC3-II、Caspase-3、 Lamp1、LC3的mRNA都存在。結(jié)果顯示從新生到青春期前大鼠的卵母細(xì)胞呈三種不同的細(xì)胞死亡過(guò)程：凋亡，自噬和兩個(gè)細(xì)胞死亡的途徑參與的混合死亡方式[17]。Choi JY研究大鼠顆粒細(xì)胞自噬在卵泡發(fā)育和閉鎖中的作用發(fā)現(xiàn)，在卵泡形成過(guò)程中，自噬主要在顆粒細(xì)胞中誘導(dǎo)，而且與凋亡顯示了很好的相關(guān)性[18]。顆粒細(xì)胞亞型以自噬或細(xì)胞死亡的方式來(lái)影響oxLDL依賴LOX-1的活化和TLR4[19]。在人類顆粒細(xì)胞LOX-1和凋亡的調(diào)節(jié)依賴氧化應(yīng)激，當(dāng)衰老和肥胖時(shí)，其變得過(guò)多，因?yàn)閺浹a(bǔ)自噬減弱的能力和抗氧化的效能降低[20]。在人類卵巢Beclin 1，Bcl-2結(jié)合自噬相關(guān)蛋白免疫定位，可能與黃體的壽命有關(guān)系[21]。

2 顆粒細(xì)胞自噬和卵泡閉鎖

大鼠顆粒細(xì)胞通過(guò)自噬體的聚集誘導(dǎo)凋亡性細(xì)胞死亡研究發(fā)現(xiàn)，聚集的自噬體通過(guò)減少bcl-2表達(dá)和減少隨后的Caspase激活來(lái)誘導(dǎo)凋亡性細(xì)胞死亡[3]。卵泡閉鎖可能與細(xì)胞的凋亡有關(guān)，顆粒細(xì)胞是細(xì)胞凋亡的主要靶細(xì)胞，誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞自噬，與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡密切相關(guān)[18]。在卵泡閉鎖的早期階段，Beclin-1主要定位在顆粒細(xì)胞中，然而Caspase-3的表達(dá)是離散的：在魚(yú)類卵泡閉鎖的進(jìn)展期，即使Beclin-1的信號(hào)偏高，Caspase-3仍有明顯的表達(dá)：在卵泡閉鎖的晚期， Caspase-3在剩余閉鎖卵泡的細(xì)胞中表達(dá)水平較高[22]。

LC3蛋白在大鼠卵泡顆粒細(xì)胞中的表達(dá)最高，這表明自噬作用主要發(fā)生在顆粒細(xì)胞，自噬使顆粒細(xì)胞死亡可能參與卵泡閉鎖[3]。用血清饑餓法體外培養(yǎng)大鼠卵巢顆粒細(xì)胞，觀察其自噬體，發(fā)現(xiàn)用10 mmol·L-13-MA 處理過(guò)的顆粒細(xì)胞中自噬體數(shù)量減少，具體機(jī)制是3-MA通過(guò)抑制class III PI3K的活力來(lái)抑制自噬體的形成[23]：與此相反，當(dāng)用0.1 mmol·L-1Baf A 1處理顆粒細(xì)胞后，細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)眾多的自噬體，Baf A1可以通過(guò)減少自噬體與溶酶體的融合而引起自噬體的積累[24]。然而，雖然在大鼠顆粒細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中觀察到了自噬體的積累，但細(xì)胞的死亡率和凋亡率，并不高于用3-MA處理過(guò)的顆粒細(xì)胞的死亡率和凋亡率，表明在血清不足的條件下，自噬體在顆粒細(xì)胞中的積累并不足以誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞的凋亡。而在血清不足的情況下抑制HeLa細(xì)胞中的溶酶體[25]，積累大量的自噬體可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。這表明自噬體積累到一定的水平，可能會(huì)促進(jìn)顆粒細(xì)胞的凋亡[3]。超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)典型的自噬現(xiàn)象，如在細(xì)胞內(nèi)存在多個(gè)自噬空泡[18]，說(shuō)明在無(wú)血清條件下存在顆粒細(xì)胞自噬現(xiàn)象。非洲刺毛鼠有腔卵泡發(fā)生閉鎖的過(guò)程較緩慢，Szotys等[26]的研究表明，這與顆粒細(xì)胞的成熟狀態(tài)有關(guān)，未分化的比成熟的顆粒細(xì)胞更多地發(fā)生凋亡。

使用3-MA處理過(guò)的大鼠顆粒細(xì)胞，Bax和Bcl-2的表達(dá)水平并沒(méi)有變化，但是用Baf A1處理過(guò)的顆粒細(xì)胞的Bcl-2的表達(dá)水平下降，表明Bcl-2的表達(dá)水平下降明顯與自噬體的積累進(jìn)而誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞凋亡有關(guān)[3]。由Baf A1誘導(dǎo)的自噬體的積累，使活化的Caspase-9和Caspase-3蛋白表達(dá)水平都有顯著的增加，表明自噬體的積累增加顆粒細(xì)胞的凋亡，是通過(guò)降低Bcl-2的表達(dá)水平和隨后Caspases的活化，再通過(guò)活化Caspases進(jìn)一步降低Bcl-2的表達(dá)水平，最終使自噬體積累，誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞的凋亡[3]。

普通豬和小型豬在卵泡發(fā)育方面有很大的不同， 如具有不同的排卵和黃體化模式。自噬對(duì)這兩種豬中的顆粒細(xì)胞的調(diào)控也不同。用雷帕霉素處理普通豬和小型豬體外培養(yǎng)的卵泡，發(fā)現(xiàn)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3A(MAP1LC3A)和自噬蛋白5(ATG5)在顆粒細(xì)胞中有較強(qiáng)的表達(dá)，并且藥物處理后效果更顯著。此外，無(wú)論有無(wú)雷帕霉素處理，普通豬卵泡中的MAP1LC3A和ATG5表達(dá)水平都高于小型豬。用雷帕霉素處理小型豬的顆粒細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素提高LC3A-I和LC3A-II的水平：而相同的處理普通豬顆粒細(xì)胞，LC3A-I水平上升，LC3A-II水平下降，說(shuō)明自噬在調(diào)節(jié)豬卵泡細(xì)胞重塑系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[27]。在正常豬和小型豬中囊狀濾泡中MAP1LC3A的表達(dá)是不一樣的，這種觀點(diǎn)可以解釋小型豬獨(dú)特的卵泡發(fā)育特征。

用oxLDL處理體外培養(yǎng)的人類顆粒細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)6 h后大約有30%的細(xì)胞MAP LC3陽(yáng)性?？扇苄问絃C3-I、LC3-II分子的表達(dá)變化情況并不明顯；顆粒細(xì)胞的中間絲、微管等細(xì)胞骨架成分也參與形成自噬體[28]。處理12 h后，未發(fā)現(xiàn)LC3-I和LC3-II表達(dá)變化[28]。這些結(jié)果表明人類顆粒細(xì)胞經(jīng)過(guò)oxLDL的處理會(huì)發(fā)生自噬現(xiàn)象， 用電子顯微鏡也發(fā)現(xiàn)了大量自噬泡的存在。

羅嘉等研究卵泡漿內(nèi)單精子注射(ICSI)治療患者卵丘顆粒細(xì)胞自噬活性及凋亡水平對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量的影響發(fā)現(xiàn)：細(xì)胞凋亡及自噬能力參與卵母細(xì)胞的成熟及受精過(guò)程，并對(duì)卵母細(xì)胞成熟度過(guò)程起到調(diào)控作用[29]。細(xì)胞凋亡率越高，自噬水平越差的患者，其卵母細(xì)胞發(fā)育水平越差，受精能力越差[30]。隨著Dale 胚胎評(píng)分的增加，細(xì)胞凋亡及自噬可影響胚胎質(zhì)量；細(xì)胞凋亡越高，自噬能力也差的患者其胚胎質(zhì)量越差，受孕幾率越低。對(duì)于受孕成功的患者也可能出現(xiàn)流產(chǎn)、死胎等情況，從而影響患者妊娠結(jié)局。卵丘顆粒細(xì)胞自噬活性及凋亡水平可影響卵子的成熟度、質(zhì)量、受精、胚胎發(fā)育及妊娠結(jié)局。申春艷研究顯示：Smad3基因特異的SiRNA及真核表達(dá)質(zhì)粒可以有效地轉(zhuǎn)入大鼠卵巢顆粒細(xì)胞中，Smad3基因促進(jìn)大鼠卵巢顆粒細(xì)胞自噬，其機(jī)制可能與Bcl-2蛋白相關(guān)。

自噬在哺乳動(dòng)物在胚胎發(fā)育中發(fā)揮非常重要的作用，在體外成熟誘導(dǎo)自噬可以提高豬卵母細(xì)胞核和胞漿成熟，自噬的化學(xué)誘導(dǎo)劑rapamycin處理豬卵母細(xì)胞體外成熟中對(duì)核和胞漿的影響后發(fā)現(xiàn)增加LC3-II表達(dá)MII期卵母細(xì)胞的比例增高，顯著提高核成熟。其胞漿成熟標(biāo)記物p34cdc2激酶和單精受精率要高。在囊胚胚胎中，1 nM rapamycin處理組抗凋亡Bcl-xL轉(zhuǎn)錄增加，雖然凋亡前Bax轉(zhuǎn)錄水平減少。結(jié)果顯示IVM中誘導(dǎo)自噬有助于提高豬卵母細(xì)胞核和胞漿的成熟[31]。自噬是一個(gè)重要的細(xì)胞過(guò)程，自噬作為泛素系統(tǒng)和降解長(zhǎng)壽蛋白質(zhì)、細(xì)胞器維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的同伴途徑。雖然最初表現(xiàn)為酵母，但是，自噬已經(jīng)被認(rèn)為是影響哺乳動(dòng)物發(fā)育和疾病的一個(gè)重要機(jī)制。Becn1是大家公認(rèn)的腫瘤抑制基因，在人類40-75%的乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中顯示，Becn1基因雜合性喪失。因?yàn)锽ecn1自噬的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過(guò)條件敲出小鼠的方法來(lái)設(shè)法研究Becn1基因在雌性生殖中的作用，發(fā)現(xiàn)卵巢顆粒細(xì)胞缺乏Becn1基因的孕鼠，孕酮產(chǎn)生缺陷，隨后早產(chǎn)表型。Becn1基因敲除模型鼠的黃體細(xì)胞自噬缺陷以及類固醇生成所需積累脂滴的缺陷?？傊诓溉閯?dòng)物生殖過(guò)程中Becn1在卵泡中提供重要的功能[32]。

在小鼠卵母細(xì)胞玻璃化溫過(guò)程中自噬是否被誘導(dǎo)，MII期卵母細(xì)胞玻璃化儲(chǔ)存在液氮中至少2周，RT-PCR分析幾個(gè)自噬基因如Atg5，Atg7，Atg12，LC3a，LC3b，Beclin1在MII期卵母細(xì)胞中表達(dá)。Atg7和Atg12在mRNA水平有輕微減少，Atg7和Atg12基因表達(dá)沒(méi)有影響?；罴?xì)胞激光共聚焦分析顯示GFP-LC3轉(zhuǎn)基因小鼠來(lái)源的卵母細(xì)胞顯示玻璃化溫的卵母細(xì)胞比新生的卵母細(xì)胞相比，GFP-LC3點(diǎn)狀表達(dá)顯著增高。玻璃化溫的卵母細(xì)胞BECLIN1蛋白也增加。給予自噬抑制劑3-MA后，并不能顯著地影響卵母細(xì)胞生存率，試管受精率和溫化及試管受精后胚胎的發(fā)育率。玻璃化溫的卵母細(xì)胞中自噬的激活是一種自然的對(duì)冷應(yīng)激的一種適應(yīng)性反應(yīng)[33]。

3 調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞自噬和凋亡的相關(guān)因子和信號(hào)通路

與顆粒細(xì)胞自噬相關(guān)的信號(hào)通路研究較多的是PI3K/PKA/mTOR通路。在體，注射促性激素后，大鼠顆粒細(xì)胞中LC3-II表達(dá)抑制，p-AKT和p-S6K表達(dá)增加。通過(guò)代謝清除促性激素后，LC3-II表大增加，p-AKT和p-S6K表達(dá)減少。此外，體外給予大鼠顆粒細(xì)胞FSH也能抑制LC3-II表達(dá)，隨后伴隨著p-AKT和p-S6K表達(dá)增加。AKT抑制劑VIII抑制AKT磷酸化后，抑制FSH介導(dǎo)的S6K磷酸化，LC3-II表達(dá)增加。將FSH和AKT抑制劑一起添加與單獨(dú)添加FSH相比，增加了凋亡的水平和顆粒細(xì)胞的死亡。總之在卵泡發(fā)育中，AKT介導(dǎo)的mTOR激活抑制顆粒細(xì)胞自噬，參與凋亡性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)[35]。瘦素樣低密度脂蛋白受體-1介導(dǎo)人類顆粒細(xì)胞自噬，可作為程序性細(xì)胞死亡的一個(gè)旁路[36]。模型鼠香煙煙霧暴露通過(guò)卵巢細(xì)胞死亡旁路路徑導(dǎo)致卵泡損失研究發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧暴露不能誘導(dǎo)凋亡，但是能激活A(yù)tg信號(hào)通路，最終導(dǎo)致卵巢卵母損失。我們進(jìn)一步推測(cè)Atg可能是毒物誘導(dǎo)卵巢卵泡損失的一個(gè)新機(jī)制[37]。

4 展望

自噬和凋亡發(fā)生在任何發(fā)育階段的卵泡中，在卵泡發(fā)育的各個(gè)階段，自噬可能在卵巢卵泡發(fā)育過(guò)程中直接決定卵泡的命運(yùn)(閉鎖或是排卵)，但是目前有關(guān)自噬在卵巢發(fā)育過(guò)程中作用的研究報(bào)道非常少，眾多的具體機(jī)制并沒(méi)有完全被闡明，值得深入研究。自噬因與凋亡之間的復(fù)雜交互作用而撲朔迷離。全面理解自噬與凋亡的交互作用及分子機(jī)制是目前研究面臨的主要挑戰(zhàn)。究竟二者之間如何對(duì)話共同決定細(xì)胞的命運(yùn)？甚至二者與其它細(xì)胞死亡方式如程序性壞死如何實(shí)現(xiàn)共同作用？相信通過(guò)在細(xì)胞、動(dòng)物模型及人類疾病樣本上的動(dòng)態(tài)研究，探索已知的影響卵泡發(fā)育和閉鎖的途徑與自噬間的關(guān)系，不僅將加深對(duì)卵泡發(fā)育機(jī)制的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也將為卵巢早衰、卵巢癌等的深入研究奠定基礎(chǔ)，研究結(jié)果將為女性不孕不育的原因探索提供理論依據(jù)。

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Relationship between granulosa cells autophagy and apoptosis in the process of follicular development and atresia*

Xie Min1，Jiang Fa-gui，Guo Yan-jun2△

(Department of Anatomy, School of Medicine, Jiaxing University, Zhejiang Jiaxing 314001)

嘉興市科技局課題(編號(hào)：2013AY21046)；浙江省大學(xué)生科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)資助項(xiàng)目(2015R417003)；嘉興學(xué)院2014年一般SRT資助項(xiàng)目

謝敏，女，嘉興學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)五年制學(xué)生，Email：1729906421@163.com。

Δ通訊作者：郭燕君，女，講師，主要從事生殖生物學(xué)研究，Email：yanjun_guo@163.com。

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