治療慢性阻塞性肺疾病的支氣管擴張劑的臨床應用進展

邊可陶，金 川

·前沿進展·

治療慢性阻塞性肺疾病的支氣管擴張劑的臨床應用進展

邊可陶，金 川

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床上常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，隨著疾病進展、癥狀加重，患者住院率及病死率逐漸增高，且加重患者身心痛苦及經濟負擔，因此不斷研發(fā)有效治療COPD的藥物具有重要的臨床意義。常用的支氣管擴張劑主要有β2受體激動劑、抗膽堿藥、磷酸二酯酶抑制劑等，近年來新研發(fā)的β2受體激動劑有福莫特羅、茚達特羅、維蘭特羅、歐達特羅，抗膽堿藥有噻托溴銨、阿地溴銨、格隆溴銨，選擇性磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑有羅氟司特等，其具有擴張支氣管作用強、抗炎效果好、不良反應少、使用方便、作用時間長、患者依從性高等優(yōu)點，為COPD患者帶來希望。本文結合近年來相關研究對治療COPD的支氣管擴張劑的臨床應用進展進行綜述。

肺疾病，慢性阻塞性；支氣管擴張藥；綜述

目前，臨床上治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的藥物主要有糖皮質激素、支氣管擴張劑、抗生素等，其中支氣管擴張劑占據非常重要的地位。除傳統(tǒng)的支氣管擴張劑之外，臨床又研發(fā)出多種療效確切、起效快、作用時間長的支氣管擴張劑，常用的支氣管擴張劑主要有β2受體激動劑、抗膽堿藥、磷酸二酯酶抑制劑等。以上3類藥物作用機制不盡相同，但均在緩解COPD臨床癥狀及控制疾病發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。本文就治療COPD的支氣管擴張劑的臨床應用進展進行綜述。

1 β2受體激動劑

β2受體激動劑可選擇性地作用于支氣管平滑肌的β2腎上腺素受體，激活腺苷酸環(huán)化酶、減少嗜堿粒細胞和肥大細胞脫顆粒及遞質釋放，從而舒張支氣管平滑肌、增加纖毛清除能力，降低毛細血管通透性而減少滲出，并具有抗炎作用。β2受體激動劑可分為短效β2受體激動劑(SABA)和長效β2受體激動劑(LABA)，臨床上可根據藥物作用、作用時間及病情選擇相應的藥物治療。

1.1 SABA SABA價格便宜、起效快，但作用時間短、不良反應多，主要為心悸、肌肉震顫、低鉀血癥等，因此不宜長期使用。常用的SABA有沙丁胺醇、特布他林、丙卡特羅等，具有口服、靜脈和吸入3種劑型，多數藥物于數分鐘內開始起效，15～30 min血漿濃度達峰值，作用持續(xù)時間為4～5 h，主要用于緩解COPD臨床癥狀，為按需使用藥物。

1.2 LABA

1.2.1 沙美特羅、福莫特羅 LABA包括沙美特羅、福莫特羅等，為定量吸入制劑，作用持續(xù)時間達12 h以上，且比SABA的作用維持時間長。沙美特羅、福莫特羅能改善氣道阻塞、擴張支氣管平滑肌、增加膽堿能神經張力及降低氣道炎性因子〔如白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、白介素10(IL-10)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等〕水平[1-2]，其常與吸入激素聯(lián)合使用，2次/d即可達到良好效果，且患者依從性高。福莫特羅較沙美特羅起效快，吸入后1～3 min開始起效，10 min內血漿濃度達峰值，終末清除t1/2平均為17 h。因此，福莫特羅可用于控制COPD急性發(fā)作期癥狀及COPD穩(wěn)定期的治療，可進一步提高患者的依從性，為COPD患者提供了一個新的治療選擇。

1.2.2 茚達特羅 茚達特羅是由瑞士諾華公司開發(fā)的一種新型超長效β2受體激動劑，于2011-07-01獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，并于2012年6月獲得我國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準用于COPD的治療。茚達特羅也是一種起效迅速(5 min內起效)、作用時間持久的吸入性支氣管舒張劑，作用時間長達24 h，其支氣管舒張作用是沙美特羅的2倍，且對受體的減敏作用低于沙美特羅及福莫特羅。多個研究數據顯示，每日吸入1次茚達特羅可明顯改善中重度COPD患者的臨床癥狀及肺功能，具有較高的安全性和良好的耐受性，且患者依從性更高[3-4]。

1.2.3 維蘭特羅 維蘭特羅是一種起效快、作用時間長的選擇性β2受體激動劑，2010年3月進入Ⅲ期臨床試驗[5]。研究表明，維蘭特羅的起效時間短于沙美特羅，且能明顯提高COPD患者的第一秒用力呼氣容積(FEV1)。2013-05-10，美國FDA批準了二代舒利迭(糠酸氟替卡松/維蘭特羅，葛蘭素史克公司生產)用于COPD急性加重期的治療及COPD患者氣道阻塞的長期維持治療，該藥每日吸入1次即可達到良好的臨床效果。

1.2.4 歐達特羅 歐達特羅是一種超長效β2受體激動劑，是由勃林格殷格翰公司研發(fā)，目前已進入Ⅲ期臨床試驗。歐達特羅與茚達特羅類似，對β2受體的選擇性強，吸入后對β2受體幾乎完全具有激動作用，但對受體的減敏作用低于沙美特羅及福莫特羅，該藥吸入后10 min血藥濃度達峰值，支氣管舒張作用持續(xù)時間達24 h。臨床研究顯示，COPD患者吸入歐達特羅后，24 h內FEV1、用力肺活量(FVC)明顯高于對照組，表明歐達特羅是治療COPD的有效藥物[5-6]。

2 抗膽堿藥

抗膽堿藥是治療COPD的常用藥物，其作用機制如下：肺臟的膽堿能受體分為M受體和N受體，M受體有5種亞型，其中M1、M2和M3受體存在于肺臟中，M3受體分布在呼吸道平滑肌中，與乙酰膽堿結合后可引起支氣管收縮，導致呼吸困難?？鼓憠A藥物作用于M1受體，可抑制乙酰膽堿的通過與釋放；作用于M3受體，可與乙酰膽堿競爭性地與M3受體結合，從而發(fā)揮支氣管舒張作用。常用的抗膽堿藥有異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨等。異丙托溴銨為短效抗膽堿藥(SAMA)，作用時間為4～8 h。氧托溴銨與異丙托溴銨的作用相似，但其對M3受體的選擇性強于異丙托溴銨，作用持續(xù)時間較異丙托溴銨長1/3，該藥吸入5 min后氣道阻力即出現(xiàn)明顯下降，30 min內作用增強，2 h后血藥濃度達峰值。由于傳統(tǒng)的抗膽堿藥對M3受體的作用選擇性差，不良反應大，不適合長期使用，僅用于緩解COPD的臨床癥狀。近年來，以噻托溴銨為代表的高選擇性抗膽堿藥不斷被研發(fā)出來，如格隆溴銨、阿地溴銨等。

2.1 噻托溴銨 噻托溴銨可高選擇性地作用于M1和M3受體，抑制乙酰膽堿的釋放，阻止乙酰膽堿與M3受體結合，促使一磷酸環(huán)鳥苷酸水平升高，進而發(fā)揮擴張支氣管的作用[7-8]。噻托溴銨作用時間長達1～2 d，為一種長效抗膽堿藥，其支氣管舒張作用強大而持久[9]，臨床療效確切。研究顯示，噻托溴銨200 μg/次，1次/d吸入，持續(xù)治療4年，可使肺功能下降率降低34%[10]，其臨床療效優(yōu)于選擇性差的藥物。

2.2 阿地溴銨 阿地溴銨由西班牙Almirall制藥公司研發(fā)，也是一種吸入型長效抗膽堿藥，其對M3受體的選擇性強。阿地溴銨吸入性干粉劑通過緩解肺部大氣道周圍肌肉而擴張支氣管，從而改善氣流通過效率。2012-07-23，美國FDA批準阿地溴銨吸入性粉劑用于COPD引起的支氣管痙攣的長期維持治療。阿地溴銨起效迅速，起效時間與異丙托溴銨相近，且作用時間長。阿地溴銨吸入性粉劑每日使用1～2次，給藥5 min后血藥濃度達峰值[11]，血漿t1/2為2.07～4.18 h。Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗表明，阿地溴銨能明顯減小氣道阻力、改善氣道反應性、增加FEV1、改善COPD癥狀，與β2受體激動劑、茶堿類及吸入激素聯(lián)合應用無相互作用[12-13]。阿地溴銨的支氣管擴張作用能有效控制COPD患者的臨床癥狀[14]，其最常見的不良反應為頭痛、鼻咽炎和咳嗽，且該藥不宜用于治療急性支氣管痙攣、青光眼、尿潴留及18歲以下患者。

2.3 格隆溴銨 格隆溴銨片劑及注射劑具有抑制胃液分泌及調節(jié)胃腸蠕動的作用，常被用于治療胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎等。日本Sosei生物技術研發(fā)公司研發(fā)的Seebri(格隆溴銨)為吸入性膠囊，是一種長效抗毒蕈堿制劑，對M3受體的拮抗作用具有高選擇性，亦具有起效快、作用時間長的特點。臨床研究顯示，每日吸入格隆溴銨50～100 μg，F(xiàn)EV1可提高至120 ml以上，該藥較噻托溴銨起效更迅速，且耐受性良好[5]。因此，長期吸入格隆溴銨能長效持久地松弛支氣管平滑肌、舒張支氣管、緩解COPD臨床癥狀。

3 磷酸二酯酶抑制劑

3.1 茶堿類藥物 茶堿類藥物屬于甲基嘌呤類藥物，具有較弱的非選擇性磷酸二酯酶(PDE)抑制作用，其通過促進內源性腎上腺素與去甲腎上腺素的釋放及對抗腺嘌呤等對呼吸道的收縮作用而增強膈肌收縮力，擴張支氣管，從而改善呼吸功能。茶堿類藥物還可以通過保護肥大細胞、抑制炎性遞質的釋放而起到抗炎作用[15-16]，兼具免疫調節(jié)、強心、利尿、擴張冠狀動脈和興奮中樞神經系統(tǒng)等作用，且其用于治療COPD及緩解哮喘癥狀已有70多年歷史。茶堿類藥物包括氨茶堿、膽茶堿、二羥丙茶堿、茶堿乙醇胺、多索茶堿、思普菲林等，該類藥物使用方便、價格低廉。其中茶堿乙醇胺為氨茶堿的直腸栓劑，睡前塞入肛門0.5 g，可預防夜間哮喘發(fā)作，很受臨床醫(yī)生及患者的青睞。

茶堿類藥物的抗炎作用可能通過抑制PDE和神經肽的釋放、抑制中性粒細胞產生氧自由基及抗原激發(fā)的晚相反應而實現(xiàn)。支氣管平滑肌也存在PDE，因此抑制PDE可舒張支氣管平滑肌。此外，茶堿類藥物能增強常規(guī)劑量吸入性β2受體激動劑或異丙托溴胺的作用，因此與長效β2受體激動劑沙美特羅和福莫特羅聯(lián)用時，茶堿類藥物可最大限度地提高患者FEV1的谷值，進而達到持久改善COPD患者臨床癥狀的作用。

但茶堿類藥物的治療時間窗窄、對PDE的抑制作用選擇性差、不良反應大，可引起胃腸道反應、情緒激動、失眠、心動過速等，因此臨床應用需謹慎。近年來，臨床上相繼研發(fā)出多種新型的茶堿類藥物，如多索茶堿、醋酸溴茶堿、芐胺茶堿等。其中多索茶堿已在臨床上廣泛應用，且其用藥30 min起效，作用時間持久，支氣管舒張作用較氨茶堿強，腺苷抑制作用僅為氨茶堿的1/10，因此對消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)及中樞神經系統(tǒng)的不良反應小，且患者依從性高于其他茶堿類藥物。

3.2 選擇性磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑 PDE是特異性水解細胞內第二信使cAMP及cGMP的一類酶的超家族，目前發(fā)現(xiàn)有11種同工酶，PDE-4是PDE家族的一種同工酶，主要分布于各種炎性細胞(包括肥大細胞、巨噬細胞、嗜酸粒細胞、淋巴細胞和上皮細胞等)內。PDE-4與多種炎性細胞的cAMP水解有關， PDE-4抑制劑通過抑制PDE-4使細胞內的cAMP水平增加，cAMP可介導氣道平滑肌松弛、抑制免疫炎性細胞炎性遞質的釋放、抑制白細胞的激活和游走，從而在COPD的治療中發(fā)揮良好的抗炎作用及擴張支氣管作用。

目前選擇性PDE-4抑制劑治療COPD的臨床研究已開展多年，且已成為治療COPD新藥研發(fā)的一個熱點，有多種選擇性PDE-4 抑制劑被開發(fā)出來并用于COPD 的治療，如羅氟司特(roflumilast)、西洛茶堿(cilomilast，Ariflo)、阿洛茶堿(arofylline)、AWD12-281、SCH351591 等。其中羅氟司特作為第二代選擇性PDE-4抑制劑脫穎而出，現(xiàn)已通過Ⅲ期臨床試驗。臨床研究表明，羅氟司特對COPD發(fā)病機制的多個環(huán)節(jié)均有作用，能夠對抗肺部炎性反應、呼吸道纖毛運動障礙、肺纖維化、肺氣腫、氣道重塑、氧化應激反應、肺血管重建及肺動脈高壓等[17]。羅氟司特與PDE-4的親和力強，且具有較強的抗炎、擴張支氣管、減輕氣道水腫、抑制氣道黏液分泌[18]及增強β2受體激動劑對支氣管的擴張作用等，羅氟司特為口服制劑，用法為500 μg/次，1次/d。有臨床研究表明，COPD患者服用羅氟司特1年，能明顯降低COPD急性加重發(fā)生率、改善肺功能、減輕患者臨床癥狀[19-20]。且其與其他支氣管擴張劑聯(lián)用具有協(xié)同作用，主要的不良反應有腹瀉、惡心、體質量減輕、失眠、焦慮等，且發(fā)生在治療后第1周，隨后消失且不影響繼續(xù)治療。其他選擇性PDE-4抑制劑，如咯利普蘭由于不良反應持久而使其推廣應用受到限制。

綜上所述，治療COPD的支氣管擴張劑的作用機制各有不同，為了緩解患者氣流受限癥狀，常需聯(lián)合多種不同作用機制的藥物進行治療，如吸入糖皮質激素(ICS)聯(lián)合LABA，LAMA聯(lián)合LABA和ICS，LABA聯(lián)合選擇性PDE-4抑制劑等[21]。臨床上有關聯(lián)合用藥治療COPD的研究也較多，如噻托溴銨及糖皮質激素聯(lián)合沙美特羅/福莫特羅治療COPD及茚達特羅聯(lián)合噻托溴銨治療COPD，均可明顯降低COPD患者炎性因子水平、減少急性加重發(fā)生率、改善患者肺功能和呼吸困難癥狀，從而提高患者的生活質量[3,22-23]。長期、單一應用β2受體激動劑可導致細胞膜β2受體調節(jié)能力下降，從而發(fā)生臨床耐藥，而聯(lián)合用藥能達到協(xié)同增強支氣管舒張的作用，同時減少不良反應及COPD急性加重發(fā)生率，值得臨床應用。

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(本文編輯：謝武英)

300270天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院呼吸科

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