治療更應注意保護簡述抗心絞痛藥物發(fā)展的歷史沿革

◆文 李爽 楊丹丹 胡博 于淼

近年來，冠心病心絞痛發(fā)病率增速明顯。據(jù)權威資料顯示，北京市心絞痛發(fā)病率居全國首位，20世紀70年代病死率為2.17/10000，80年代為 6.2/10000，目前仍呈上升趨勢，已接近歐美國家水平。心絞痛患者的活動受限是普通人群的2～3倍，嚴重影響了生活工作，給患者家庭帶來很多不良影響。目前藥物治療是該病主要治療途徑，了解相關藥物的發(fā)展，對正確選用藥物有一定的幫助作用。

長期使用硝酸酯類藥物不宜忽然減量或停藥

心絞痛的發(fā)病機制主要來自兩方面：動脈粥樣硬化病變使冠狀動脈的管腔狹窄或閉塞；冠狀動脈發(fā)生痙攣。這兩種發(fā)病機制可分別存在，也可同時存在，可在一定條件下引起心肌缺血、缺氧而發(fā)病。心絞痛的藥物治療也正是根據(jù)這兩種機制，通過藥物作用達到相對或絕對減輕心肌缺血之目的，一是擴張全身血管，降低外周血管阻力，減輕心臟前、后負荷，減慢心率和減弱心收縮力，使心肌耗氧量降低；二是擴張冠狀動脈，解除冠狀動脈痙攣，促進側支循環(huán)，增加冠脈血流量而增加心肌供血、供氧量。

公認的抗心絞痛藥物的基本作用模式為提高心肌氧的供需平衡，及增加冠脈流量或降低心肌機能或兩者兼有?？剐慕g痛治療藥物主要以經典治療藥物硝酸制劑、新型的β受體阻斷劑及鈣離子拮抗劑為代表。而隨著抗心絞痛藥物在臨床應用上發(fā)現(xiàn)的各類問題，新型抗心絞痛藥物也應運而生。

抗心絞痛藥物的發(fā)展始于19世紀50年代的亞硝酸異戊酯，硝酸甘油作為硝酸酯類抗心絞痛藥的代表，至今仍是防治心絞痛的最常用藥，也是治療穩(wěn)定型心絞痛的首選藥，它可以用于預防疾病發(fā)作，控制急性發(fā)作，發(fā)作頻繁的重癥心絞痛患者使用具有起效快、療效確實、經濟和方便等特點。但長期或大量使用硝酸甘油后驟然減量或停藥可引起血流動力學的“反跳”現(xiàn)象，誘發(fā)心肌缺血而致心絞痛、急性心肌梗死和猝死。發(fā)生的原因可能是血管平滑肌對硝酸甘油產生了耐受性，使其不能有效擴張血管和解除痙攣，而冠脈持續(xù)狹窄或痙攣又可加重心絞痛。臨床使用硝酸酯類藥物時，常面臨有自身耐受和交叉耐受，無法24小時持續(xù)給藥；不良反應發(fā)生率（頭痛）高，且人體無法耐受；僅能改善癥狀，無法改善預后等問題。

變異型心絞痛患者不宜常用β受體阻斷藥

β受體阻斷藥于20世紀60年代應用于心絞痛的治療。主要用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛，可使發(fā)作次數(shù)減少，程度減輕，提高運動耐量，改善生活質量。它能減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，降低心肌耗氧量，改善缺血區(qū)代謝，縮小心肌梗死范圍。對伴有心率快及高血壓者尤為適用。臨床常用 β受體阻斷藥有十余種，包括普萘洛爾、吲哚洛爾、氧烯洛爾等，其機理是可引起冠狀動脈痙攣。對不穩(wěn)定型心絞痛，在沒有禁忌癥時效果較好，因其發(fā)病機制為冠脈的器質性狹窄和痙攣，使用該類藥物可降低心肌耗氧量，改善冠脈血流量，增加缺血心肌供血。聯(lián)合用藥可提高療效。對冠狀動脈痙攣誘發(fā)的變異型心絞痛不宜應用，因為β受體被阻斷，α受體相對占優(yōu)勢，易導致冠狀動脈收縮。對心肌梗死也有效，能縮小梗死區(qū)，但因其會抑制心肌收縮力，故不宜常用。

20世紀70年代以來，鈣通道阻滯藥成為防治心絞痛的主要藥物。這種藥物可單獨使用，也可與硝酸酯類或β受體拮抗劑合用，其種類很多，常用于抗心絞痛的藥物有硝苯地平（心痛定)、維拉帕米(異博定)、地爾硫卓等。此類藥物相對安全，但因其作用廣泛，選擇性相對較低。

保護心臟也是抗心絞痛的努力方向

三種支柱藥物都是通過減慢心率、降低血壓或削弱心臟泵血功能，從而使心臟做功減少以緩解心絞痛癥狀，但都會對衰弱的心臟功能產生進一步的損害。于是，抗心絞痛藥物的研究探索逐漸向保護心臟方面展開。1983年Noma發(fā)現(xiàn)ATP敏感性鉀離子通道；1984年，新型擴血管藥——尼可地爾在日本上市，1994年尼克地爾進入歐美市場，其作用機制是在細胞膜和線粒體水平選擇性激活K+ATP通道，促使冠狀動脈和外周血管擴張，隨后還原前、后負荷，臨床用于緩解冠脈痙攣所致心絞痛。該藥不易產生耐受性，具有雙重性質。由于K+ATP通道在缺血性預處理的作用，尼可地爾也被認為具有心臟保護作用。

抗心絞痛藥物的研究與發(fā)展任重而道遠。筆者相信不久的將來會形成一個完整全面的抗心絞痛的藥物體系。