推進中藥飲片生產企業(yè)新版GMP認證應結合企業(yè)特點

◆文 趙冬梅 高敏

北京市房山區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局

中藥飲片生產不同于化學藥和中成藥的生產，有其獨特性。新版GMP如何開展，成為業(yè)界普遍關注的話題?！端幤飞a質量管理規(guī)范（1998年修訂）》（以下簡稱為舊版GMP）1999年8月1日開始實施。總則共14個章節(jié)，88條。包含8個附錄，其中，《中藥飲片附錄》2003年1月補充發(fā)布，共計36條?！端幤飞a質量管理規(guī)范（2010年修訂）》（以下簡稱為新版GMP）2011年3月1日起開始實施，總則共14章，313條。包含8個附錄，《中藥飲片附錄》于2014年7月1日開始實施，共56條。新版GMP強調質量體系、風險管理、持續(xù)改進的理念。較之舊版GMP，內容更詳盡、要求更具體。無論是總則還是附錄，對于中藥飲片生產企業(yè)來說都面臨著很多的挑戰(zhàn)。

新版GMP更加突出有效性，提高了標準

中藥飲片是中藥三大支柱產業(yè)中最薄弱的環(huán)節(jié)，雖然已經開展GMP認證多年，但在某些方面，仍然存在很多的弊端、詬病，如購進中藥飲片成品包裝后直接上市銷售；中藥飲片不執(zhí)行全項檢驗；中藥飲片不按照生產工藝生產；等等。這些問題一直困擾中藥飲片產業(yè)的健康發(fā)展，卻屢禁不止。

面對問題，新版GMP在舊版GMP的基礎上有了很大的突破，不回避、不妥協(xié)，提出了明確的態(tài)度，從藥品生產質量管理的層次對企業(yè)提出了嚴格要求,緊緊鎖定了準入源頭。對打消飲片企業(yè)僥幸心理，規(guī)范發(fā)展，助力基層監(jiān)管部門執(zhí)法，更加體現(xiàn)出了有效性。而對于企業(yè)來說這無疑成為新版GMP推進的第一道門檻。

新版GMP較舊版GMP更加關注風險管理的理念，對企業(yè)風險識別能力、風險控制措施增加了更嚴格的要求。中藥飲片生產企業(yè)藥品質量管理相對薄弱，實施“年度質量回顧”、“質量評估”這些質量風險控制措施，對于飲片企業(yè)來說是一項頗具難度的挑戰(zhàn)，是對其質量管理體系更全面、更嚴峻的考驗。

新版GMP更加體現(xiàn)適用性，延展了要求

新版GMP對于一些問題的處理充分考慮了企業(yè)的現(xiàn)狀、時代的要求，更符合實際。比如在人員方面，針對企業(yè)負責人，新版GMP進一步強調了他們的作用以及功能，而對于資質進行了弱化。生產負責人、質量負責人這兩個關鍵崗位，新版GMP在舊版GMP的基礎上并沒有唯學歷是從，強調了經驗的重要性，增加了中專以上學歷具備一定的經驗仍然可以勝任的說法。新版GMP肯定中藥飲片的特殊性和專業(yè)性，增加了相關人員的專業(yè)素質要求，更符合中藥飲片行業(yè)的人員現(xiàn)狀以及企業(yè)的真正需求。

新版GMP更加突出了原則與靈活的統(tǒng)一，對于全項檢驗問題考慮到了中藥飲片的特殊性，考慮到了中藥材、中間產品、待包裝產品的關聯(lián)性，站在成本、風險管理的角度，讓企業(yè)以產品質量為中心，結合產品特點，用自己的方法實施GMP。對企業(yè)質量管理體系的完整性、系統(tǒng)性是一種考驗。

《中藥飲片附錄》還對驗證提出了新的要求，確認與驗證單獨設置一個章節(jié)，對驗證文件、工藝驗證、設備驗證、清潔驗證以及再驗證都提出了具體的要求和明確的標準。較舊版GMP “生產過程中關鍵工序應進行設備驗證和工藝驗證”的要求提升了一個層級，對于保障企業(yè)持續(xù)穩(wěn)定的生產出合格產品非常有利。但是中藥飲片生產企業(yè)生產的品種較多，少則三四百種多則七八百種，落實新版GMP的驗證要求，尤其是工藝驗證，將是一種巨大挑戰(zhàn)。

新版GMP更加具有指導性， 規(guī)范了細節(jié)

新版GMP飲片附錄較之舊版GMP飲片附錄增加了條款和內容，細化要求是新版GMP的一個顯著特色之一。例如：附錄第二十八條“中藥飲片生產用水至少應為飲用水，企業(yè)定期監(jiān)測生產用水的質量，飲用水每年至少一次送相關檢測部門進行檢測”，明確了飲用水定期監(jiān)測的最低頻率。第三十四條 “ 直接接觸中藥飲片的包裝材料應至少符合食品包裝材料標準”，明確包材最低的質量標準。第二十五條“ 倉庫內應當配備適當?shù)脑O施，并采取有效措施，對溫、濕度進行監(jiān)控，保證中藥材和中藥飲片按照規(guī)定條件貯存”，明確了對庫房溫濕度進行監(jiān)控。第四十三條明確了質量管理文件的內容，第四十四條明確了批生產記錄的內容等等。新版GMP詳實的要求對于企業(yè)來說非常具有指導性，但同時增加了企業(yè)落實新版GMP的難度與推行進度。

房山區(qū)中藥飲片生產企業(yè)的現(xiàn)狀及推進新版GMP薄弱點

房山區(qū)共有14家藥品生產企業(yè)，其中需要GMP認證的藥品生產企業(yè)10家（除去藥用輔料以及無品種企業(yè)）。目前已經取得新版GMP證書的企業(yè)7家，通過率為70%。房山區(qū)共有中藥飲片生產企業(yè)（含包括中藥飲片生產范圍）7家，占總企業(yè)的50%，目前已有4家企業(yè)獲得了新版GMP證書，通過率為57%。1家企業(yè)提交了新版GMP認證現(xiàn)場檢查的申請，2家企業(yè)計劃年底前提交新版GMP認證申請。

從企業(yè)管理高層方面看，房山區(qū)中藥飲片生產企業(yè)主要負責人，普遍存在文化水平不高，GMP管理知識不足，思維因循守舊，產品質量意識淡薄等問題，很難快速適應新時期中藥飲片生產質量管理高標準嚴要求的發(fā)展趨勢；從藥品管理、檢驗人員（QA、QC）方面看，中藥飲片生產企業(yè)一般地處郊區(qū)，交通不便，工作環(huán)境、生活環(huán)境差，企業(yè)規(guī)模相對較小，企業(yè)文化、工薪待遇不夠理想，造成人才請來難、留住難，人員流動性大；從生產管理、操作人員方面看，中藥飲片生產有其特殊性，關鍵的操作（例如炮制工序）需要老藥工完成，而老藥工往往文化水平低，所有的操作僅憑經驗完成，規(guī)程管理形同虛設。普通操作（切制、凈制等工序）需要技能不高，企業(yè)一般就近聘請周邊的農民專職或兼職完成，規(guī)程、制度的執(zhí)行落實很難保障。

在硬件基礎方面，轄區(qū)某些中藥飲片生產企業(yè)廠房設施設備存在一定程度的老化及落后問題，嚴重影響產品的生產和質量。還有一些企業(yè)生產能力與市場銷售不適應，存在生產設備生產能力過低、庫房空間不足、檢驗設備不夠、生產范圍需要擴大等問題。為了企業(yè)的長遠發(fā)展和滿足新版GMP要求，飲片企業(yè)需要對廠房設施設備進行升級改造。

此外，中藥飲片生產不同于化學藥、中成藥制劑生產，其最突出特點就是藥品企業(yè)一般只生產幾個品種、幾十個品種，而飲片企業(yè)一般要生產三四百至七八百個品種，生產品種非常多，實施新版GMP升級改造企業(yè)面臨很大的壓力。一是工作量極大，主要體現(xiàn)在檢驗工作、驗證工作、年度質量回顧、規(guī)程標準的制定修改等方面。二是原廠房設施設備面臨升級改造壓力，投入成本大。三是人員素質水平低，聘任、培訓人員時間成本、資金成本缺口大。四是中藥飲片“走票”“掛靠”行為影響市場秩序，不利飲片行業(yè)的良性發(fā)展。五是某些中藥飲片品種質量標準較高，市面上很難購入符合標準的原料，企業(yè)存在技術困難。六是新版GMP軟硬件投入巨大與短期收益的不平衡。

中藥飲片生產企業(yè)很難快速化解壓力，猶豫觀望、僥幸心理使得企業(yè)自主推動新版GMP認證動力不足。要解決飲片企業(yè)新版GMP推進問題，不僅僅是飲片企業(yè)自身要樹立長遠規(guī)劃，保證資金、時間投入，還需要政府的協(xié)調幫促及飲片市場的進一步凈化規(guī)范。

管理方面，質量管理部門作為藥品生產企業(yè)的關鍵部門肩負著企業(yè)質量管理體系構建、運行的重要責任，肩負著保證產品質量的重要使命。然而在一些中藥飲片生產企業(yè)，質量管理部門職能和地位被弱化了，很難充分發(fā)揮作用。企業(yè)負責人質量意識不強，長期停留在重認證、輕管理，重硬件、輕軟件，重效益、輕人才的老觀念上，努力追求經濟利益而不重視產品的質量管理，導致質量管理部門地位比較低。另一方面，家族式的生產經營模式在中藥飲片企業(yè)中比較普遍，房山區(qū)7家中藥飲片生產企業(yè)有5家為家族產業(yè)。企業(yè)很多核心部門掌權人為家族成員，質量管理部門專業(yè)較強，一般都是外聘人員，質量管理部門很難在各部門貫徹落實其職能。長此以往，形成了質量管理部門偏離于生產實際之外，造成中藥飲片生產企業(yè)文件制定與實際執(zhí)行脫鉤，質量控制與質量保證僅僅是服務于企業(yè)負責人的局面。

中藥飲片生產企業(yè)底子薄、管理差、問題多，它的成長速度要比制劑企業(yè)慢很多。當中藥飲片企業(yè)還在糾結于是否執(zhí)行全項檢驗的時候，新版GMP已經對它們提出了更高的要求，強調質量體系、風險管理、持續(xù)改進的理念。無論是企業(yè)軟硬件水平提升，還是質量管理貫徹落實，都不是一蹴而就的簡單事情，中藥飲片生產企業(yè)即便是大踏步追趕，仍需要經歷一個調整期、適應期。

企業(yè)特點是推進新版GMP的關鍵

房山區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局把提升企業(yè)“全檢能力”作為第一切入點，幫助企業(yè)梳理薄弱點，通過多種方式，督促企業(yè)循序漸進地實現(xiàn)軟硬件的提升。2011年至今，轄區(qū)企業(yè)全檢能力進一步提高，檢驗設備進一步增加，檢驗實驗室條件以及場地進一步改善，涉及的標準品基本配齊，檢驗人員學歷水平、操作技能、人員數(shù)量都有進一步的提升。目前轄區(qū)企業(yè)除質譜檢測（質譜價格昂貴，應用面小）、DNA檢測（檢驗方法復雜）、黃曲霉內毒素檢測（有毒性）外無委托檢驗項目，7家飲片企業(yè)全部具備全檢能力；把提升企業(yè)“生產能力”作為第二切入點，針對企業(yè)生產設施設備，生產操作進行了全面排查，重點對廠房空間不足、生產能力與生產量不匹配，生產設備老化不可用、人員操作技能不熟練等問題進行了及時糾正，督促企業(yè)加強硬件的升級改造。截至目前，轄區(qū)7家飲片企業(yè)除1家在老廠房基礎上進行改造外，其余6家全部為新建或部分新建廠房。同時生產設備進行了優(yōu)化。轄區(qū)新版GMP改造的總投資額達到一億一千二百萬元。

為進一步強化飲片企業(yè)落實新版GMP的緊迫感和責任感，保證落實進度，房山區(qū)食藥監(jiān)管局采取了高強度、高密度的督促措施：一是建立企業(yè)檔案，內容包括中藥飲片生產企業(yè)全檢品種目錄統(tǒng)計表、生產設備統(tǒng)計表、檢驗設備統(tǒng)計表、標準品統(tǒng)計表、QA和QC人員花名冊、合格供應商統(tǒng)計表。同時要求企業(yè)定期更新檔案信息。做到底數(shù)清，情況明。二是加強約談敦促，約談企業(yè)負責人，及時宣貫法律法規(guī)，講解當前形勢，打消企業(yè)顧慮和觀望的情緒，積極調動企業(yè)落實新版GMP的熱情。定期召開新版GMP溝通會，由企業(yè)匯報新版GMP推進進度，對存在的問題進行集中討論。三是強化報告報表，要求企業(yè)在2015年年初提交企業(yè)培訓總計劃，每季度提交北京市藥品生產企業(yè)GMP（2010年修訂）實施計劃及進度表，隨時掌握企業(yè)的推進進度。四是加強時時溝通，建立企業(yè)在線QQ交流平臺，向企業(yè)提供政策咨詢等力所能及的服務，同時利用監(jiān)管中接觸面較廣的有利條件，向企業(yè)進行了信息輸送和溝通。搜集整理企業(yè)GMP推進的難點并反饋給相關部門，爭取支持。

為了推進轄區(qū)企業(yè)新版GMP認證，房山區(qū)食藥監(jiān)管局從2011年開始先后開展了“手拉手、走一走、點對點”幫促活動、缺陷排查行動、“三個一”幫促活動，采取了新版GMP模擬認證等舉措，有力促進了轄區(qū)企業(yè)整體水平的提升。此外，每年都會針對轄區(qū)中藥飲片企業(yè)開展缺陷排查行動，結合日常監(jiān)督檢查、GMP跟蹤檢查、GMP認證模擬檢查、各類專項檢查，對企業(yè)進行無死角排查，幫助企業(yè)查找問題，督促企業(yè)整改進步。

對于中藥飲片生產企業(yè)普遍存在的人員素質不高問題，房山區(qū)食藥監(jiān)管局一是開展針對性培訓，從管理人員到實操人員，根據(jù)人員需要開展法律法規(guī)培訓、新版GMP培訓、專業(yè)技能培訓，突出指導性。二是注重理論與實踐結合，理論培訓為主，實操培訓為補充，對專門業(yè)務，例如分析檢驗等，大力開展實地教學。邀請區(qū)藥檢所專家講解藥典以及中藥飲片檢驗方法，邀請市認證中心老師培訓新版GMP,邀請標桿企業(yè)質量負責人講解新版GMP落實等，企業(yè)反饋效果顯著。

開展實驗室檢驗能力比對，幫助企業(yè)查找檢驗能力方面的弱點，促進企業(yè)改進。采取蒙樣檢驗的方式，將已有檢驗報告的檢驗品種分發(fā)給生產企業(yè)，對比企業(yè)檢驗結果與原檢驗報告的一致性。由房山區(qū)食藥監(jiān)管局提供檢驗項目相對齊全、對檢驗能力要求相對較高的中藥飲片樣品黃芪，分由各中藥飲片生產企業(yè)檢驗，對檢驗結果進行平行比對。通過活動的開展，企業(yè)對質量檢驗的意識明顯增強，企業(yè)質量檢驗的能力明顯提高。

建立藥品生產企業(yè)交流平臺，實現(xiàn)轄區(qū)企業(yè)對口支援、共同發(fā)展。組織飲片企業(yè)相互交流學習，通過經驗介紹座談會，問題討論推進會，現(xiàn)場觀摩等方式，促進轄區(qū)飲片企業(yè)取長補短，共同進步。組織飲片企業(yè)到制劑企業(yè)參觀學習，開闊思路，查找不足，提升水平，效果顯著。