血清藥理學(xué)在中藥復(fù)方配伍研究領(lǐng)域中的應(yīng)用現(xiàn)狀

黃麗華，孫國章，李鳳麗

（1.天津雅昂醫(yī)藥國際化發(fā)展促進(jìn)有限公司，天津300410； 2.天津天士力現(xiàn)代中藥資源有限公司，天津300410；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津300193）

血清藥理學(xué)在中藥復(fù)方配伍研究領(lǐng)域中的應(yīng)用現(xiàn)狀

Application situation of serum pharmacology in the research fiecd of Chinese herbs compound compatibility

黃麗華1，孫國章2，李鳳麗3

（1.天津雅昂醫(yī)藥國際化發(fā)展促進(jìn)有限公司，天津300410； 2.天津天士力現(xiàn)代中藥資源有限公司，天津300410；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津300193）

中藥藥理學(xué)；血清藥理學(xué)；研究方法

血清藥理學(xué)是日本學(xué)者田代真一在1984年第一屆和漢醫(yī)學(xué)會(huì)上首次提出［1］，指在動(dòng)物經(jīng)口服給藥一段時(shí)間后采血，分離血清，用此含藥血清進(jìn)行體外藥理實(shí)驗(yàn)的一種實(shí)驗(yàn)方法，它為科學(xué)地闡明中藥復(fù)方的作用及其機(jī)制提供了新的研究理論［2］。1997年以王喜軍為代表的科學(xué)研究者將中藥血清藥理學(xué)的概念與理論方法引入中國醫(yī)藥研究領(lǐng)域，中藥血清藥理學(xué)方面的研究隨之開展起來。血清藥理學(xué)較中藥直接作用于體外實(shí)驗(yàn)的傳統(tǒng)方法更符合中藥在體內(nèi)代謝的實(shí)際情況，為中藥藥理研究提供了新的思路和途徑，故在中藥尤其是中藥復(fù)方的藥理學(xué)研究方面顯示出重要作用［3］。中藥血清藥理學(xué)在神經(jīng)、心血管、呼吸、免疫、消化、生殖、泌尿、骨骼系統(tǒng)以及在抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗病毒等方面都有很好的應(yīng)用，為中藥復(fù)方藥理作用的研究提供了良好的方法［4］。本文就近年來關(guān)于中藥血清藥理學(xué)在中藥復(fù)方配伍研究領(lǐng)域中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 血清藥理學(xué)在中藥復(fù)方研究中的應(yīng)用

1.1 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用的研究

巴寅穎等［5］采用RP-HPLC法測定大鼠血清中遠(yuǎn)志咄酮Ⅲ的濃度來考察遠(yuǎn)志和開心散中遠(yuǎn)志咄酮Ⅲ在記憶障礙模型大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特性，發(fā)現(xiàn)復(fù)方配伍可延長有效血藥濃度時(shí)間、提高生物利用度、加速吸收等，調(diào)節(jié)其藥動(dòng)學(xué)特性能更好地發(fā)揮藥效。姜英鳳等［6］通過觀察抑郁情緒大鼠模型給藥血清對(duì)離體海馬神經(jīng)元γ氨基丁酸B2受體（GABABR2）蛋白表達(dá)的影響實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)抑郁情緒模型大鼠血清可誘導(dǎo)大鼠海馬神經(jīng)元GABABR2蛋白表達(dá)上調(diào)，舒郁膠囊、能是通過降低海馬神經(jīng)元GABABR2蛋白表達(dá)發(fā)揮抗抑郁作用。

1.2 對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用研究

甘雨等［7］研究射干提取物含藥血清對(duì)豚鼠離體氣管平滑肌收縮功能的影響發(fā)現(xiàn)射干提取物含藥血清對(duì)組胺（His）引起的氣管平滑肌收縮反應(yīng)有一定拮抗作用，其中劑量（0.46 g/kg）3 min、5 min、10 min解痙率分別為44.29%、45.27%和48.30%；高劑量（0.92 g/kg）3 min、5 min解痙率分別為31.17%和31.83%，與空白對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01），藥物與標(biāo)本接觸5 min效果最好。得出射干提取物含藥血清對(duì)His引起的氣管平滑肌收縮反應(yīng)具有一定的拮抗作用的結(jié)論。

1.3 對(duì)消化生殖系統(tǒng)的作用研究

趙志明等［8］觀察不同劑量的中藥何首烏飲對(duì)大鼠卵巢顆粒細(xì)胞端粒酶活性的影響，探討其在調(diào)節(jié)卵泡微環(huán)境過程中所起的作用。制備大鼠排卵前卵巢模型，收集顆粒細(xì)胞（GC）分別與雌性SD幼鼠空白血清及含不同劑量何首烏飲的含藥血清在體外共同培養(yǎng)。用TRAP-ELISA方法分析GC的端粒酶活性，運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)分析GC凋亡、壞死情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)各劑量組何首烏飲含藥血清可明顯上調(diào)GC端粒酶活性，與對(duì)照組比較，中、高劑量何首烏飲含藥血清能夠顯著提高GC端粒酶活性（P＜0.05）。隨著中藥血清藥物劑量的增加，顆粒細(xì)胞凋亡率逐漸下降，與對(duì)照組比較，中、高劑量組何首烏飲含藥血清均能夠顯著降低離體GC的凋亡率（P＜0.01），各含藥血清組細(xì)胞壞死率雖較對(duì)照組高，但與各組比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此認(rèn)為何首烏飲可上調(diào)離體培養(yǎng)的大鼠卵巢GC端粒酶活性、抑制凋亡，對(duì)卵泡局部微環(huán)境的調(diào)節(jié)可能是其調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的重要靶點(diǎn)之一。

1.4 對(duì)泌尿系統(tǒng)的作用研究

王喜軍等［9］通過研究六味地黃丸血中移行成分對(duì)氫化可的松致大鼠腎虛動(dòng)物模型的保護(hù)作用，闡明六味地黃丸補(bǔ)腎的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。初步確定所分離得到的六味地黃丸的血中移行成分是六味地黃丸補(bǔ)腎的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，其中以莫諾苷、獐牙菜苦素和馬錢子苷的作用最為明顯，是補(bǔ)腎的核心成分。

1.5 對(duì)骨骼系統(tǒng)作用的研究

王喜軍等［10］首先采用中藥血清藥化學(xué)方法從六味地黃丸含藥血清中分離鑒定出8個(gè)移行成分，然后用血清藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)其中莫諾苷、獐牙菜苦素和馬錢子苷混合物的含藥血清對(duì)氫化可的松致大鼠腎虛動(dòng)物模型的保護(hù)作用最明顯，是補(bǔ)腎的核心藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，而且三者混合物的含藥血清對(duì)大鼠成骨細(xì)胞的促增殖作用也很明顯，初步確認(rèn)其為治療骨質(zhì)疏松的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)［11］。

1.6 對(duì)心腦血管系統(tǒng)的作用研究

陳一江等［12］應(yīng)用溫心湯藥物血清干預(yù)離體蛙心模型，觀察溫心湯藥物血清對(duì)離體蛙心收縮活動(dòng)的影響。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藥物濃度與心率呈極顯著量效關(guān)系，藥物濃度與平均肌張力呈極顯著量效關(guān)系。

楊廣等［13］采用SD大鼠灌胃通冠膠囊水煎劑，每日1次，連續(xù)9 d，制備含藥血清；培養(yǎng)并傳代兔的血管平滑肌細(xì)胞（VSMC），采用噻唑藍(lán)MTT比色法觀察通冠膠囊含藥血清對(duì)VSMC增殖的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通冠膠囊可以明顯抑制VSMC增殖。

1.7 對(duì)免疫功能影響作用的研究

石強(qiáng)［14］通過比較粘魚須、威靈仙、棉團(tuán)鐵線蓮對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫的影響發(fā)現(xiàn)粘魚須可以作為祛風(fēng)濕藥威靈仙使用。其方法為選擇影響玫瑰花環(huán)形成、T細(xì)胞亞群數(shù)量、遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)等3個(gè)細(xì)胞免疫的指標(biāo)和影響抗體形成細(xì)胞數(shù)量、血清溶血素?cái)?shù)量等2個(gè)體液免疫的指標(biāo)進(jìn)行比較。結(jié)果黏魚須、威靈仙、棉團(tuán)鐵線蓮均能抑制T細(xì)胞功能，降低機(jī)體細(xì)胞免疫反應(yīng)能力。

1.8 對(duì)其他方面的影響

中藥血清藥理學(xué)還常應(yīng)用于抗腫瘤［15］、抗病毒［16］、抗炎等［17-18］其他很多方面。總之，中藥血清藥理學(xué)方法作為一種新的藥理學(xué)方法，為中藥藥理研究提供了嶄新的思路，為復(fù)方的深入研究提供了一條行之有效、不可替代的途徑，推動(dòng)了中藥藥理學(xué)的發(fā)展，提高了體外實(shí)驗(yàn)的可信性和可靠性，并使以前無法進(jìn)行的研究成為可能。

2 血清藥理學(xué)在中醫(yī)藥領(lǐng)域中的研究思路及方法

2.1 實(shí)驗(yàn)研究準(zhǔn)備工作

飲食可能影響中藥復(fù)方體內(nèi)動(dòng)力學(xué)和臨床療效，如食物對(duì)口服小柴胡湯者體內(nèi)甘草酸、甘草次酸和黃芩素等吸收影響明顯。因此應(yīng)根據(jù)中藥復(fù)方的功效特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)要求，決定給藥前禁食與否，并擬訂給藥后采血時(shí)間。目前，給藥前實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多禁食6 h～12 h，不禁水。

2.2 給藥途徑的選擇

一般在制備含藥血清時(shí)，供體動(dòng)物的給藥途徑應(yīng)該與臨床給藥途徑一致，以避免由于給藥途徑的不同帶來結(jié)果的差異。目前中藥復(fù)方多用口服（灌胃）給藥來制備含藥血清，由于中藥新劑型不斷產(chǎn)生，在實(shí)驗(yàn)中可根據(jù)實(shí)際情況，嘗試使用黏膜、呼吸道等給藥途徑制備含藥血清。

2.3 受試動(dòng)物的選擇

小鼠、大鼠、豚鼠等為常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，不同種屬、性別、年齡的動(dòng)物血清成分不同，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果也會(huì)有一定差異。王威等［19］觀察中藥續(xù)斷含藥血清對(duì)不同性別大鼠成骨細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)雌性大鼠的血清中作用表達(dá)強(qiáng)于雄性大鼠。為此，陸慧晶［20］認(rèn)為，選擇動(dòng)物時(shí)應(yīng)盡量選與人類生物特性近似的物種，制備血清的動(dòng)物應(yīng)與獲取離體器官、組織細(xì)胞的動(dòng)物相一致，從而縮小或避免動(dòng)物血清之間以及動(dòng)物血清和人類血清之間在理化、生物等特性上的差異，提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。在動(dòng)物的類型上，多用正常的動(dòng)物，但中藥復(fù)方在正常生理臟器與病理臟器之間其藥物本身及機(jī)體所產(chǎn)生的變化可能不完全相同，而臨床服用藥物的對(duì)象多為病理狀態(tài)的患者，因此病理狀態(tài)下藥物血清的作用尚需進(jìn)一步探討。

2.4 給藥劑量、給藥次數(shù)、給藥時(shí)間等方案的設(shè)定

在進(jìn)行中藥血清藥理實(shí)驗(yàn)之前必須確定合適的給藥方案。血清藥理學(xué)很重要的一個(gè)關(guān)鍵問題是給藥劑量、給藥次數(shù)、給藥時(shí)間的確定。目前常用的方法有：1次給藥或間隔2 h～4 h給藥，或1次/d～3次/d，連續(xù)3 d～l0 d。同一給藥方案連續(xù)數(shù)日給藥較1次給藥有明顯差異，主要與藥物誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性生物活性物質(zhì)有關(guān)，主張多次給藥。國內(nèi)很多學(xué)者提出每天給藥3次，連續(xù)5 d～7 d的給藥法。實(shí)驗(yàn)中給藥劑量均以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重、種屬而定。

劉倩等［21］進(jìn)行化濁行血湯含藥血清血管內(nèi)皮保護(hù)作用及其體內(nèi)給藥時(shí)效差異的研究中，通過化濁行血湯不同給藥方案、藥物不同給藥劑量、藥后不同取血時(shí)間所得的藥物血清為受試對(duì)象，培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)行缺氧復(fù)氧實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果表明以2次/d灌胃，連續(xù)3 d，并在末次灌胃90 min后取血所得藥物血清藥理效應(yīng)最佳?？梢?，合理的給藥方案對(duì)獲得科學(xué)合理、真實(shí)可靠的實(shí)驗(yàn)結(jié)論是十分必要的。采用中藥血清藥理學(xué)方法開展研究，有必要先確定受試制劑的給藥劑量、給藥次數(shù)、給藥時(shí)間等方案，這樣所取含藥血清才能較好地反映藥物所具有作用［22］。

2.5 采血時(shí)間的確定

理想的采血時(shí)間應(yīng)落在給藥的峰濃度時(shí)間段內(nèi)。但由于中藥成分復(fù)雜，不同成分給藥后達(dá)峰值時(shí)間不同，因此應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物消化特點(diǎn)和中藥吸收轉(zhuǎn)化特點(diǎn)確定取血時(shí)間范圍。如大鼠一般1 h～2 h可達(dá)到血藥濃度峰值，此時(shí)的血清即為最佳含藥血清，一般采血時(shí)間為末次給藥的30 min～3 h間。現(xiàn)今最可靠的方法是先通過對(duì)少量動(dòng)物進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，將不同時(shí)間的含藥血清進(jìn)行比較后再確定采血時(shí)間［23］。

2.6 含藥血清的處理和保存

含藥血清的處理常見有丙酮法、乙醇法、加溫法，含藥血清的保存研究發(fā)現(xiàn)含藥血清經(jīng)長期低溫保存（-20℃，2個(gè)月）后藥效顯著降低（P＜0.01），提示含藥血清在保存過程中其中藥有效成分會(huì)發(fā)生分解等變化，致使藥效成分含量顯著降低，即使低溫冷凍保存仍影響其藥效。故進(jìn)行血清藥理學(xué)試驗(yàn)時(shí)宜使用新鮮滅活或保存時(shí)間較短的含藥血清。

2.7 實(shí)驗(yàn)研究中常遇到的問題及解決方法

受試動(dòng)物給藥時(shí)需按動(dòng)物的體重給予需實(shí)驗(yàn)的藥物，一般從低劑量分組逐漸增量。注意如加有輔料，要折算成純藥物劑量。

動(dòng)物血清中含有大量的蛋白質(zhì)、生物堿、抗體、補(bǔ)體等生物活性物質(zhì)，它們會(huì)對(duì)體外培養(yǎng)的細(xì)胞產(chǎn)生影響，所以實(shí)驗(yàn)前應(yīng)先進(jìn)行血清滅活從而減少干擾因素對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響。

不同種屬、不同年齡的動(dòng)物對(duì)藥物吸收有一定差異，從而影響到血清中含藥成分及其含量。因給藥劑量、采血時(shí)間不同，血清中含藥成分及其含量也不盡相同，故必須充分把握好給藥劑量及采血時(shí)間。

3 血清藥理學(xué)在中藥復(fù)方配伍研究領(lǐng)域中存在的問題

中藥血清藥理學(xué)是在以往體外實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上加以改進(jìn)而形成的，即以含藥血清代替中藥粗提物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，具有條件可控性強(qiáng)、揭示藥物作用機(jī)制較為深入、重復(fù)性好、使用材料少、更接近藥物在體內(nèi)環(huán)境中產(chǎn)生藥效的真實(shí)過程等優(yōu)點(diǎn)［24］。但從引進(jìn)我國到現(xiàn)在只有短短的十多年時(shí)間，因而存在不少有待進(jìn)一步改進(jìn)之處，如在體外培養(yǎng)體系中不可能添加純濃度的血清，而且不是所有的中藥都通過血液起作用，個(gè)別是通過部位用藥起到治療作用，這是血清藥理學(xué)難以解決的；其次，藥物血清的制備中，由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬的不同或種屬相同年齡性別的不同，都能引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)藥物敏感程度的差異以及對(duì)復(fù)方藥物中不同組分的吸收、轉(zhuǎn)化、作用靶點(diǎn)的相異，因此實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬和年齡性別的選擇有待規(guī)范［25-27］；再次，血清學(xué)自身組分的復(fù)雜性至今尚未完全清楚，血清本身復(fù)雜的成分會(huì)影響體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，而中藥復(fù)方組分也是一個(gè)未知體系，兩個(gè)未知體系的疊加使原本復(fù)雜的體系更加復(fù)雜，這無形中限制了中藥血清藥理學(xué)在中藥復(fù)方中的應(yīng)用范圍；最后，中醫(yī)診斷疾病的方法和特點(diǎn)是辨證論治，在實(shí)驗(yàn)學(xué)中卻往往忽視中醫(yī)內(nèi)涵，如何將辨病論治與辨證論治結(jié)合是血清藥理學(xué)現(xiàn)今急需要解決的問題，并且中藥復(fù)方并非單一成分發(fā)揮藥理學(xué)作用，其實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定性、重現(xiàn)性和標(biāo)準(zhǔn)化也是血清藥理學(xué)面臨的問題。

4 血清藥理學(xué)在中藥復(fù)方配伍研究領(lǐng)域中應(yīng)用前景展望

血清藥理學(xué)起步較晚，盡管它的應(yīng)用、方法存在不少問題，但作為一門新興方法學(xué)，它在復(fù)方藥理學(xué)研究中具有不可代替的作用，目前已經(jīng)有大量的中醫(yī)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)建立在血清藥理學(xué)的基礎(chǔ)上［28］。國外多采用高效液相色譜法分析復(fù)方有效成分，但此種方式不符合復(fù)方在人體內(nèi)的作用過程。中藥復(fù)方的研究仍在技術(shù)和方法學(xué)上存在瓶頸，需要進(jìn)一步探索，以便更好地研究中藥及復(fù)方的作用機(jī)制。隨著中藥血清藥理學(xué)存在問題的逐步解決，方法更進(jìn)一步地成熟和完善，它將更廣泛地應(yīng)用于中藥復(fù)方研究領(lǐng)域［23］。

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（編輯：翟春濤）

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